Role and mechanism of developmental endothelial locus-1 in collagen-induced arthritis
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摘要:目的
探讨内皮细胞发育调节基因-1(Del-1)对胶原诱导性关节炎(CIA)的作用及机制。
方法构建CIA小鼠模型，分为CIA组、Del-1组(Del-1干预CIA), 并另设正常对照组。Del-1组给予每只小鼠尾静脉注射Del-1, 2 μg/次，共2次。采用关节炎指数(AI)评估关节炎病情进展; 采用苏木精-伊红染色(HE染色)观察小鼠关节病变; 采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测小鼠血清白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达。
结果初次免疫后第34、36、38、40天, Del-1组AI评分依次为(3.80±1.17)、(3.80±1.17)、(4.20±1.17)、(4.20±1.17)分，低于CIA组的(6.80±1.94)、(8.80±3.19)、(9.60±3.61)、(9.40±3.61)分，差异有统计学意义(P < 0.05)。初次免疫后第42天，HE染色显示Del-1组小鼠较CIA组关节局部炎症浸润和滑膜增生明显减轻，软骨破坏明显减少。初次免疫后第42天, ELISA结果显示CIA组小鼠血清IL-6、MMP-9表达较正常对照组升高，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01), 而Del-1组小鼠血清IL-6、MMP-9表达较CIA组下降，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论Del-1能改善CIA模型小鼠关节症状，减轻炎症和骨破坏，抑制关键细胞因子IL-6和MMP-9的表达，可能在RA治疗中发挥一定的作用。
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关键词:
- 内皮细胞发育调节基因-1 /
- 胶原诱导性关节炎 /
- 类风湿关节炎 /
- 白细胞介素-6 /
- 基质金属蛋白酶
Abstract:ObjectiveTo investigate the role and mechanism of developmental endothelial locus-1 (Del-1) in collagen-induced arthritis (CIA).
MethodsCIA mouse model was constructed, and the mice were divided into control group, CIA group, and Del-1 group (Del-1 for intervention of CIA). In the Del-1 group, each mouse was injected with Del-1 for 2 μg each time through caudal vein for 2 times in total. Arthritis index (AI) was used to assess the progression of arthritis; hematoxylin-eosin (HE) staining was used to observe the arthritic lesions in mice; enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the expression of serum interleukin-6 (IL-6) and matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) in mice.
ResultsOn the 34th, 36th, 38th and 40th days after the primary immunization, the AI scores in the Del-1 group were (3.80±1.17), (3.80±1.17), (4.20±1.17) and (4.20±1.17) respectively, which were significantly lower than (6.80±1.94), (8.80±3.19), (9.60±3.61) and (9.40±3.61) in the CIA group (P < 0.05). On the 42nd day after the primary immunization, when compared to the CIA group, the HE staining showed that the local inflammatory infiltration and synovial hyperplasia of the joints in the Del-1 group were obviously alleviated, and the cartilage destruction was obviously reduced. On the 42nd day after the initial immunization, ELISA result showed that the expression levels of serum IL-6 and MMP-9 in the CIA group were significantly higher than that in the normal control group (P < 0.05), while those in the Del-1 group were significantly lower than the CIA group (P < 0.05).
ConclusionDel-1 can improve the joint symptoms of CIA mouse model, reduce inflammation and bone destruction, inhibit the expression of key cytokines such as IL-6 and MMP-9, and these actions may play certain roles in the treatment of RA.
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精神分裂症属于精神障碍类疾病，认知功能损害是其主要症状之一，患者发病后还会出现情绪障碍、行为障碍、思维紊乱等，严重影响身心健康和生活质量[1-3]。目前，精神分裂症的临床治疗方式有电休克治疗、心理治疗、药物治疗等，但对认知功能的改善效果甚微，患者大多预后不佳[4]。重复经颅磁刺激(rTMS)可无创调节大脑神经活动，是一种重要的辅助治疗手段，已被广泛应用于抑郁症、精神分裂症、强迫症等多种精神疾病的治疗[5]。本研究观察rTMS联合氨磺必利治疗精神分裂症的临床效果及其对患者认知功能的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年9月—2021年1月扬州五台山医院收治的100例精神分裂症患者作为研究对象，随机分为研究组和对照组，每组50例。对照组男28例，女22例，年龄19~56岁，平均(37.51±6.22)岁; 研究组男27例，女23例，年龄20~56岁，平均(38.04±6.03)岁。纳入标准: ①符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中精神分裂症诊断标准者; ②血常规、颅脑CT、肝肾功能、心电图等检查结果正常者。排除标准: ①对本研究所用药物有过敏史者; ②既往有癫痫发作史者; ③哺乳期和妊娠期妇女; ④既往有严重肝、肾、心脏、脑部疾病等躯体疾病者; ⑤安装过人工瓣膜、心脏起搏器者; ⑥身体中有金属植入物者。本研究经医院伦理委员会审核批准，且所有患者或其监护人在知情同意书上签字。
1.2 治疗方法
对照组: 患者采用氨磺必利片(齐鲁制药有限公司，国药准字H20113230)治疗，每日最大服用剂量不超过1 200 mg(按照患者自身情况合理用药)。
研究组: 患者采用氨磺必利联合rTMS治疗。氨磺必利片(齐鲁制药有限公司，国药准字H20113230)用法用量与对照组一致。rTMS治疗使用rTMS治疗仪(Magpro R30型)及“8”字形刺激线圈(MCF-B65), 刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质位置，刺激强度设置为80%运动阈值(MT), 18 min/次, 1次/d, 5次/周，共治疗4周。
1.3 观察指标
① 采用阳性与阴性症状评定量表(PANSS)评估2组患者治疗前后的临床症状，包括阴性症状、阳性症状和一般精神病理项目，每项使用1~7级评分，评分越高表示患者临床症状越突出。②比较2组患者的治疗效果，包括显效(PANSS评分减分率≥75%)、有效(PANSS评分减分率为25%~ < 75%)和无效(PANSS评分减分率 < 25%)。PANSS评分减分率=(治疗前PANSS总分-治疗后PANSS总分)/(治疗前PANSS总分-30), 治疗总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。③分别于入组时和治疗第12周时采用重复性成套神经心理状态测试(RBANS)评估2组患者认知功能[6], 评分越高表示患者认知功能越好。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料、计数资料分别以(x±s)、[n(%)]表示，比较分别行t检验、χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗前后临床症状评分比较
治疗前, 2组患者一般精神病理评分、阳性症状评分、阴性症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，研究组患者的一般精神病理评分、阳性症状评分、阴性症状评分均低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组患者治疗前后临床症状评分比较(x±s)分 组别 n 一般精神病理评分 阳性症状评分 阴性症状评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 50 36.21±3.31 33.17±2.15 15.61±1.17 14.31±1.33 23.61±3.15 20.31±3.17 研究组 50 36.13±2.33 30.13±1.23* 15.63±2.01 12.31±2.01* 23.31±3.17 17.91±4.15* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 治疗效果比较
研究组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组患者治疗效果比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 对照组 50 12(24.00) 22(44.00) 16(32.00) 34(68.00) 研究组 50 20(40.00) 28(56.00) 2(4.00) 48(96.00)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.3 治疗前后认知功能评分比较
治疗前, 2组患者RBANS总分和各维度评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后(治疗第12周时)，研究组患者RBANS总分和各维度评分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。见表 3。
表 3 2组患者治疗前后认知功能评分比较(x±s)分 RBANS维度 对照组(n=50) 研究组(n=50) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 即刻记忆 68.45±8.50 70.90±9.98 68.91±8.45 79.85±8.52** 视觉广度 82.38±9.28 82.67±10.56 82.54±9.35 85.94±6.55* 言语功能 84.27±9.37 85.79±10.50 84.73±9.34 91.79±9.40** 注意 79.78±11.34 80.89±12.99 79.68±11.99 84.47±11.58** 延时记忆 79.34±12.79 81.05±14.57 79.05±12.56 88.75±11.59** 总分 79.35±9.76 81.5±10.46 79.55±9.40 83.43±9.32* 与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。 3. 讨论
精神疾病大多病程迁延，且极易残留症状，临床复发率高。精神分裂症的阴性症状与内外侧前额叶皮质边缘系统等区域的多巴胺功能下降具有直接关系，治愈率极低，加之合并认知功能障碍，患者的社会功能会逐渐下降，导致疾病复发甚至病情加重[7-8]。近年来，精神分裂症患者的症状治疗已成为临床人员关注的重点，阴性症状与认知功能障碍均属于精神分裂症的特征性症状，其生物学病因基本相同，两者相互关联且各自独立，治疗时需采取多样化治疗手段[9-12]。
氨磺必利的药理机制非常独特，其主要选择性作用于多巴胺D2、D3受体，较少引发失眠、便秘等副作用，可使患者在一定程度上保持良好的治疗依从性，在缓解病情、缩短病程以及预防复发等方面具有积极作用[13]。然而，现有单独药物治疗方案对精神分裂症的治疗效果一般[14]。rTMS是在经颅磁刺激基础上发展而来的全新神经电生理技术，其主要原理是利用脉冲磁场穿过颅骨并在皮层发挥作用，形成感应电流，使皮层兴奋性得以改变，进而实现治疗目的。高频率的rTMS刺激能够提升受刺激区域的血流量与代谢水平，增强大脑皮层兴奋度，继而恢复中枢谷氨酸及五羟色胺系统的稳定状态，改善精神分裂症患者的阴性症状[15]。既往研究[16-18]表明，低剂量(≤300 mg)氨磺必利可选择性地拮抗脑皮质通路突触前、后膜上的多巴胺受体，升高多巴胺在突触间隙中的浓度。本研究结果显示，治疗前, 2组患者一般精神病理评分、阳性症状评分、阴性症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，研究组一般精神病理评分、阳性症状评分、阴性症状评分均低于对照组，且治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。由此提示, rTMS联合氨磺必利对精神分裂症的治疗效果好，且可有效减轻患者临床症状，这可能是因为该治疗方案可提高突触间隙的多巴胺浓度，而既往研究[19]显示额叶皮质多巴胺功能低下可能与阴性症状、认知功能障碍存在关联。本研究结果还显示，治疗前, 2组患者认知功能评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，研究组患者的认知功能评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。由此提示，相较于氨磺必利单独治疗，氨磺必利联合rTMS可更有效地减轻精神分裂症患者的认知功能障碍。目前，精神分裂症患者阴性症状与认知功能障碍的发病机制尚未阐明，未来还需扩大样本量、有效控制混杂因素并延长治疗时间进一步探讨rTMS在精神分裂症治疗中的作用。
综上所述，相较于单独使用氨磺必利，采用rTMS联合氨磺必利治疗精神分裂症患者可提升治疗效果，改善患者认知功能，减轻患者症状。
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图 3 各组小鼠血清IL-6及MMP-9水平比较
A: 各组小鼠血清IL-6水平(与CIA组比较, *P < 0.05); B: 各组小鼠血清MMP-9水平(与CIA组比较, *P < 0.05, **P < 0.01)。
表 1 各组小鼠AI评分比较(x±s)[M(P25, P75)]
分 时点 CIA组 Del-1组 第21天 0(0, 1.00) 0(0, 0) 第23天 1.00(0, 4.50) 0(0, 1.00) 第25天 2.00(0, 4.50) 0(0, 1.50) 第27天 2.00(0.50, 4.00) 0(0, 1.50) 第29天 2.00(1.00, 6.50) 4.00(1.50, 5.50) 第32天 5.60±3.07 3.40±1.96 第34天 6.80±1.94 3.80±1.17* 第36天 8.80±3.19 3.80±1.17* 第38天 9.60±3.61 4.20±1.17* 第40天 9.40±3.61 4.20±1.17* CIA: 胶原诱导性关节炎; Del-1: 内皮细胞发育调节基因-1。
与CIA组比较, *P < 0.05。
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