Clinical study of Huoxue Zishen Prescription in treating endometriosis of kidney deficiency and blood stasis syndrome
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摘要:目的
探讨活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症的效果。
方法选择肾虚血瘀型子宫内膜异位症患者96例为研究对象, 根据随机数字表法分为2组，对照组48例给予戈舍瑞林进行治疗，研究组48例在此基础上给予活血滋肾方进行治疗。比较2组临床效果、性激素水平、炎症因子水平、不良反应发生率、妊娠情况。
结果研究组总有效率为89.58%, 高于对照组的72.92%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 2组血清雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平均低于治疗前，且研究组以上指标水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 2组白细胞介素-8(IL-8)、可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)均低于治疗前，且研究组以上指标水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。研究组不良反应发生率为6.25%, 低于对照组的20.83%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后均随访6个月，研究组临床妊娠成功率为45.83%, 高于对照组的25.00%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症的疗效显著，能明显改善性激素和炎症因子水平，提高妊娠率，且不良反应少。
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of Huoxue Zishen Prescription in treating endometriosis of kidney deficiency and blood stasis syndrome.
MethodsA total of 96 patients with endometriosis of kidney deficiency and blood stasis syndrome were selected as study subjects, and were divided into two groups according to random number table method. A total of 48 patients in the control group were treated with goserelin, and 48 patients in the study group were treated with Huoxue Zishen Prescription on basis of the control group. The clinical effect, sex hormone level, inflammatory factor level, adverse reaction rate and pregnancy were compared.
ResultsThe total effective rate of the study group was 89.58%, which was higher than 72.92% of the control group (P < 0.05). The serum estradiol (E2), luteinizing hormone (LH) and serum follicle stimulating hormone (FSH) in the two groups after treatment were lower than those before treatment (P < 0.05), and the above indicators in the study group were lower than those in the control group (P < 0.05). After treatment, the levels of interleukin (IL-8), soluble intercellular adhesion molecule (sICAM-1), tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the two groups were lower than those before treatment, and were lower in the study group than those in the control group (P < 0.05). The incidence of adverse reactions in the study group was 6.25%, which was lower than 20.83% in the control group (P < 0.05). Both groups were followed up for 6 months after treatment, the clinical pregnancy success rate of the study group was higher than that of the control group (45.83% versus 25.00%, P < 0.05).
ConclusionHuoxue Zishen Prescription has a significant therapeutic effect in treating endometriosis of kidney deficiency and blood stasis syndrome. It can obviously improve the levels of sex hormone and inflammatory factors, increase pregnancy rate, and have fewer adverse reactions.
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子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜组织(腺体与间质)出现在子宫腔被覆黏膜以外的位置，是常见的妇科疾病，患者常伴有盆腔疼痛、月经不调等症状[1]。调查[2]显示，子宫内膜异位症发病率呈上升趋势，常合并不孕，对女性生理和心理健康产生不利影响。西医主要采取手术与药物治疗该疾病，但是存在复发率高和不良反应多等问题[3]。中医学认为，肾虚气弱，肾虚日久，则温煦不足，推动无力，气化失常，气血受损，致使胞宫、冲任瘀阻，出现肾虚血瘀证候，根据上述病因病机可知，子宫内膜异位症的发生、进展主要与肾精亏虚、瘀血阻滞相关，需重视肾虚血瘀型子宫内膜异位症的诊治，治则宜活血滋肾[4]。本研究采用活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年4月—2020年4月肾虚血瘀型子宫内膜异位症患者96例为研究对象，根据随机数字表法分为2组。对照组48例，年龄21~39岁，平均(28.26±3.59)岁，病程0.5~4.1年，平均(2.13±0.76)年，产次0~2次，平均(1.07±0.48)次; 研究组48例，年龄21~40岁，平均(28.31±3.62)岁，病程0.7~4.2年，平均(2.15±0.78)年，产次0~2次，平均(1.12±0.51)次。2组年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院伦理委员会批准。参照《子宫内膜异位症的诊治指南》[5]进行西医诊断，诊断标准: ①伴有盆腔疼痛、月经异常等临床表现者; ②妇科双合诊检查结果提示阴道后穹隆、子宫峡部等可触及痛性结节，或附件区能触及包块者; ③实验室检查结果提示癌胚抗原125水平异常者; ④有异位病灶者。腹腔镜诊断标准: ①仔细探查(特别是子宫直肠窝、腹膜)可见结节(呈紫蓝色)，子宫直肠窝封闭，腹腔内出血性积液者; ②盆腔内存在粘连者; ③骶骨韧带增粗，可见结节(呈灰白色)，腹膜缺损者; ④卵巢囊肿者。子宫内膜异位症的中医诊断[6-7]依据“肾虚血瘀型”的辨证分型标准进行诊断，主症: 月经前后腹、腰骶等部位出现明显疼痛症状，盆腔部位能触及痛性结节、包块，痛有定处; 次症: 月经期间腹痛加重，或出现灼热感，月经呈褐色或紫暗色，或出现瘀块，畏寒，腰膝酸软，夜尿频多，易疲倦; 舌脉象: 舌质暗红，可见瘀斑，脉弦涩。患者具备全部主症和2项以上次症并结合舌脉象即可确诊。纳入标准: ①符合西医诊断标准与中医诊断标准者; ②辨证分型属肾虚血瘀型者; ③纳入本研究前1个月内未接受同类药物治疗者; ④能正常交流者; ⑤年龄21~40岁者; ⑥行腹腔镜手术，均保留生育功能者; ⑦对本研究知情，已签署同意书者。排除标准: ①心、肝、肾等重要脏器病变者; ②生殖系统先天性缺陷、畸形者; ③患有其他内分泌疾病者; ④对本研究某种药物过敏者; ⑤患有子宫肌瘤、子宫腺肌症、盆腔恶性肿瘤等妇科疾病，或卵巢早衰者; ⑥双侧输卵管均堵塞，且无法再通者; ⑦精神疾病患者。
1.2 方法
对照组给予戈舍瑞林(生产厂家AstraZeneca UK Limited, 注册证号X19990231, 规格3.6 g/支)于腹前壁皮下注射, 3.6 g/次，间隔4周后再次注射，共给药6次。研究组戈舍瑞林用药方案同对照组，再加用活血滋肾方: 炙鳖甲9 g, 三棱10 g, 杜仲10 g, 淮山药15 g, 山茱萸10 g, 茯苓10 g, 紫石英15 g, 丹参10 g, 熟地黄10 g, 路路通15 g, 丹皮10 g, 淫羊藿10 g, 赤白芍10 g, 续断10 g, 石打穿20 g, 鹿角片10 g, 莪术10 g, 炒当归10 g。1剂/d, 分早晚2次温服，经期停药，共服用6个月。
1.3 观察指标
① 临床效果。用药结束后进行临床效果评价。痊愈: 临床不适症状、盆腔包块均消失; 显效: 临床不适症状明显缓解，盆腔超声检查结果提示包块明显缩小，体积较治疗前缩小1/3以上; 有效: 临床不适症状有所缓解，盆腔超声检查结果提示包块有所缩小或并未增大; 无效: 临床不适症状、盆腔包块均无变化，或有加重趋势。痊愈率+显效率+有效率=总有效率。②性激素水平。2组患者治疗前月经周期第3~5天8: 00— 9: 00及治疗后第1个月经周期第3~5天8: 00—9: 00空腹采集前臂静脉血5 mL, 采用化学免疫发光法测定3项指标，包括卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)和雌二醇(E2), 检测仪器为全自动电化学发光免疫分析仪(型号MODULAR ANALYTICS E170, 生产厂家瑞士罗氏公司)。③炎症因子水平。治疗前和治疗后(用药结束次日)采用酶联免疫吸附法检测炎症因子[白细胞介素-8(IL-8)、可溶性细胞间黏附分子(sICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平。④不良反应发生率。统计2组潮热、盗汗、阴道流血、转氨酶异常等发生情况。⑤妊娠情况。2组治疗后均随访6个月，统计2组妊娠情况。临床妊娠成功判定标准: 血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)或尿HCG检查结果提示为阳性; 彩超检查结果提示宫内妊娠，有胎心、胎芽。
1.4 统计学处理
所有数据采用SPSS 23.0软件进行分析，临床妊娠成功率等计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验。性激素水平等符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对样本t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床效果比较
研究组总有效率为89.58%, 高于对照组的72.92%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组临床效果比较[n(%)]组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效 对照组 48 5(10.42) 19(39.58) 11(22.92) 13(27.08) 35(72.92) 研究组 48 11(22.92) 20(41.67) 12(25.00) 5(10.42) 43(89.58)* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 性激素水平比较
治疗后, 2组血清E2、LH、FSH水平均低于治疗前，且研究组以上指标低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组性激素水平比较(x±s)组别 时点 雌二醇/(μmol/L) 黄体生成素/(U/L) 卵泡刺激素/(U/L) 对照组(n=48) 治疗前 160.29±31.53 7.16±1.72 8.34±1.76 治疗后 93.12±19.55* 6.22±1.58* 6.37±1.42* 研究组(n=48) 治疗前 158.22±30.48 7.23±1.68 8.38±1.79 治疗后 63.28±15.42*# 5.38±1.43*# 4.23±1.05*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 炎症因子水平比较
治疗后, 2组IL-8、sICAM-1、TNF-α水平均低于治疗前，且研究组以上指标低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组炎症因子水平比较(x±s)组别 时点 白细胞介素-8/(ng/mL) 可溶性细胞间黏附分子/(pg/mL) 肿瘤坏死因子-α/(ng/mL) 对照组(n=48) 治疗前 48.07±11.13 4 353.59±170.83 30.16±5.05 治疗后 32.63±9.42* 4 085.84±126.96* 18.63±3.29* 研究组(n=48) 治疗前 48.14±11.16 4 354.17±171.06 30.11±5.01 治疗后 26.42±7.59*# 3 623.48±96.42*# 14.84±2.95*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 不良反应发生率比较
研究组2例患者出现潮热、盗汗, 1例出现转氨酶异常，对照组4例出现潮热、盗汗, 3例出现阴道流血症状, 3例出现转氨酶异常。研究组不良反应发生率为6.25%, 低于对照组的20.83%, 差异有统计学意义(χ2=4.360, P=0.037)。
2.5 妊娠情况比较
2组治疗后均随访6个月，研究组临床妊娠成功22例，对照组临床妊娠成功12例，研究组临床妊娠成功率为45.83%, 高于对照组的25.00%, 差异有统计学意义(χ2=4.554, P=0.033)。
3. 讨论
中医学依据子宫内膜异位症的临床表现，将其归为“月经失调” “血瘀证”范畴，认为子宫内膜异位症病位在冲任、胞宫，肾虚血瘀型子宫内膜异位症的发生、进展主要与肾精亏虚、瘀血阻滞相关，肾精亏虚为本，瘀血阻滞为标，治疗应标本兼顾，施以活血滋肾之法[8-9]。活血滋肾方以活血、滋肾为基础，同时辅以行气、活络、清心、补肝等法，有温补之效，药效直达病所，尤为适用于肾虚血瘀型子宫内膜异位症。方中炙鳖甲具有滋阴潜阳、软坚散结的功效; 三棱、莪术均具有行气止痛、消胀破血的功效; 杜仲、山茱萸、淫羊藿、续断共用，具有补益肝肾的功效; 淮山药善生津补肾，兼具降火解毒的功效; 茯苓具有健脾宁心的功效; 紫石英能暖子宫; 丹参、石打穿、熟地黄、炒当归共用，具有补血活血、通络清心、止痛滋阴的功效; 丹皮清热镇痛; 路路通可通经活络; 赤白芍具有活血行气、消胀除积的功效; 鹿角片具有温补肾阳、行血消肿的功效。以上诸药配伍得当，药性温和，能温补肾阳，补而不滞，能祛邪扶正，不留邪、不伤正，治标兼治本，功效奇佳。现代药理学研究[10-12]证实，三棱含有挥发油类、黄酮类等有效成分，能减轻局部炎症反应，下调炎症细胞因子表达; 莪术具有抗菌、增强机体免疫力等功效，与三棱共用，能改善局部血液黏稠度; 当归对子宫呈双向调节作用。因此，活血滋肾方能改善盆腔微环境，调节免疫功能，对生殖内分泌系统产生强大的保护作用。
本研究结果显示，研究组总有效率和随访6个月时的临床妊娠成功率较对照组高，说明活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症疗效显著，能提高妊娠率。活血滋肾方以活血、滋肾为基础，“活血之法”能够治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症之标，“滋肾之法”治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症之本，标本兼治。治疗后，研究组血清E2、LH、FSH水平均低于对照组，说明活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位能有效调节性激素水平。活血滋肾方能直接作用于下丘脑-垂体-卵巢性腺轴，为患者营造最适宜的性激素环境，重建盆腔部位内环境稳态。治疗后，研究组IL-8、sICAM-1、TNF-α水平低于对照组，说明活血滋肾方能减轻炎症，下调IL-8、sICAM-1、TNF-α表达水平。研究[13-15]指出，免疫机制参与子宫内膜异位症发生、进展过程, IL-8、sICAM-1、TNF-α是常见炎性因子, IL-8具有自分泌功能，参与异位内膜种植; sICAM-1能直接作用于淋巴细胞功能有关抗原; TNF-α具有广泛生物活性，能直接参与免疫防御、病理损伤，与卵巢分泌、卵泡发育等密切相关。活血滋肾方能调节体液免疫、细胞免疫，其中莪术、三棱均具有抗炎、增强机体免疫的作用，能够通过下调IL-8、sICAM-1、TNF-α表达水平有效控制炎症反应，延缓病情进展。本研究结果显示，研究组不良反应发生率低于对照组，说明活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症安全性高。
西医关于子宫内膜异位症的发生机制、诊断等方面的研究成果较多，以外科手术干预与激素治疗为主，存在较高复发风险与安全问题。活血滋肾方治疗肾虚血瘀型子宫内膜异位症能增进疗效，调节性激素和炎症因子水平，提高妊娠率，且不良反应少。本研究由于研究对象收集(包括研究对象数量少、来源单一等)及时间限制，未行远期疗效观察，且忽略了子宫内膜异位症不同分期的治疗效果，难免造成本研究结论的局限性。
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表 1 2组临床效果比较[n(%)]
组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总有效 对照组 48 5(10.42) 19(39.58) 11(22.92) 13(27.08) 35(72.92) 研究组 48 11(22.92) 20(41.67) 12(25.00) 5(10.42) 43(89.58)* 与对照组比较, * P < 0.05。 
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表 2 2组性激素水平比较(x±s)
组别 时点 雌二醇/(μmol/L) 黄体生成素/(U/L) 卵泡刺激素/(U/L) 对照组(n=48) 治疗前 160.29±31.53 7.16±1.72 8.34±1.76 治疗后 93.12±19.55* 6.22±1.58* 6.37±1.42* 研究组(n=48) 治疗前 158.22±30.48 7.23±1.68 8.38±1.79 治疗后 63.28±15.42*# 5.38±1.43*# 4.23±1.05*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组炎症因子水平比较(x±s)
组别 时点 白细胞介素-8/(ng/mL) 可溶性细胞间黏附分子/(pg/mL) 肿瘤坏死因子-α/(ng/mL) 对照组(n=48) 治疗前 48.07±11.13 4 353.59±170.83 30.16±5.05 治疗后 32.63±9.42* 4 085.84±126.96* 18.63±3.29* 研究组(n=48) 治疗前 48.14±11.16 4 354.17±171.06 30.11±5.01 治疗后 26.42±7.59*# 3 623.48±96.42*# 14.84±2.95*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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