Efficacy of two drug regimens in treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B and their influencs on serum laminin, type Ⅳ collagen and type Ⅲ procollagen
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摘要:目的
探讨2种用药方案对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的治疗效果。
方法选取2016年9月—2021年6月收治的150例拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组75例。对照组给予阿德福韦酯联合恩替卡韦治疗，观察组给予替诺福韦酯单药治疗。比较2组乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴率; 观察2组治疗前后肝功能指标、肝纤维化指标变化以及不良反应发生情况。
结果观察组治疗12、24、48周后HBV-DNA转阴率分别为61.33%、78.67%、93.33%, 高于对照组的36.00%、57.33%、77.33%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗48周后, 2组血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平以及血清层黏连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组不良反应发生率为17.33%, 对照组不良反应发生率为21.33%, 2组差异无统计学意义(P>0.05)。
结论相较于阿德福韦酯联合恩替卡韦，替诺福韦酯单药治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的效果更优，可显著改善患者肝功能、肝纤维化指标，且安全性良好，临床价值较高。
Abstract:ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of two drug regimens on lamivudine-resistant chronic hepatitis B.
MethodsA total of 150 patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B admitted from September 2016 to June 2021 were selected as research objects and randomly divided into observation group and control group, with 75 cases in each group. The control group was treated with adefovir dipivoxil combined with entecavir, while the observation group was treated with tenofovir disoproxil fumarate monotherapy. The negative conversion rate of hepatitis B virus deoxyribonucleic acid (HBV-DNA) was compared between the two groups; the changes of liver function indexes and liver fibrosis indexes before and after treatment as well as the occurrence of adverse reactions were observed in the two groups.
ResultsAfter 12, 24 and 48 weeks of treatment, the HBV-DNA negative conversion rates of the observation group were 61.33%, 78.67% and 93.33%, respectively, which were significantly higher than 36.00%, 57.33% and 77.33% of the control group (P < 0.05). After 48 weeks of treatment, the levels of serum aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (TBIL) and alanine aminotransferase (ALT) as well as serum laminin (LN), type Ⅳ collagen (Ⅳ-C) and type Ⅲprocollagen (PCⅢ) levels in the two groups were significantly lower than those before treatment, and were significantly lower in the observation group than those of the control group(P < 0.05).The incidence of adverse reactions was 17.33% in the observation group and 21.33% in the control group, and there was no significant difference between the two groups (P>0.05).
ConclusionCompared with adefovir dipivoxil combined with entecavir, tenofovir disoproxil fumarate monotherapy is more effective in the treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B patients, which can significantly improve their liver function and liver fibrosis indexes, and has good safety and high clinical value.
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目前，冠心病诊断的“金标准”是冠状动脉造影(CAG)，临床中多依据CAG评估患者冠状动脉狭窄程度，并结合患者临床资料决定是否行介入治疗。但CAG难以对狭窄病变导致的心肌缺血情况进行评估，且受多种因素影响，导致其在评估冠状动脉狭窄程度上存在一定的局限性，特别是对于狭窄程度50%~70%的临界病变准确性较低[1]。临界病变治疗方案选择需结合斑块稳定性及是否导致心肌缺血来综合评估，明确斑块性质及血流动力学对治疗方案的选择尤为重要[2]。血管内超声(IVUS)及血流储备分数(FFR)是临界病变治疗方案选择的重要参考依据，其中IVUS是评估斑块稳定性的检查手段，而FFR是评估是否导致心肌缺血的检查手段[3-4]。本研究回顾性分析65例非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者临床资料，比较IUVS、FFR指导下的PCI对临界病变患者血浆脑钠肽(BNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及主要不良心血管事件(MACE)的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2018年1月—2020年1月本院收治的65例行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的NSTE-ACS临界病变(冠状动脉狭窄50%~70%, 单支血管病变，直径≥2.5 mm)患者的临床资料，其中男40例，女25例，年龄55~75岁，平均(65.67±8.04)岁。纳入标准: ①患者均符合《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[5]中的相关诊断标准，且经CAG确诊为临界病变; ②可行PCI治疗者; ③患者或其家属知情。排除标准: ①合并严重心、肝、肾等脏器功能障碍者; ②合并弥漫性病变、左主干病变、多支血管病变等复杂病变者; ③存在PCI禁忌或IUVS、FFR检查禁忌者; ④ ST段抬高型急性心肌梗死者; ⑤既往PCI史者; ⑥合并恶性肿瘤者; ⑦预计生存期 < 1年者。根据PCI指导方式分为IVUS组33例和FFR组32例。
1.2 方法
依据Judkins法穿刺桡动脉或股动脉行CAG检查，根据患者病变部位获取全方位、多角度的造影图像，准确判断患者冠状动脉病变长度、部位、狭窄程度及血管壁状况。
IVUS组: CAG检查结束后，顺导丝置入超声导管于狭窄血管远端，以手动或自动方式缓慢(1 mm/s)回撤超声导管，超声导管前端探头获取、储存、分析血管横截面图像，并测定最小管腔面积(MLA)，评估斑块性质。回撤过程中标记感兴趣重要血管解剖部位，以确定狭窄病变部位。根据MLA值及斑块性质确定PCI术中支架长度及直径。
FFR组: CAG检查结束及体外校正压力导丝完毕后，沿指引导管及导引针置入压力传感器于冠状动脉开口处，X线透视下确定压力传感器位置正确后校零，并送压力导丝进入冠状动脉病变部，将导丝上携带压力感受器置于距冠状动脉病变部远端2~3 cm处，前臂正中静脉持续泵注三磷酸腺苷(ATP), 直至冠状动脉微血管充血扩张至最大状态，动脉检测仪显示屏上即可显示FFR值，待FFR值稳定后取最小值作为最终结果。
1.3 观察指标
比较2组患者PCI情况及手术前后血浆BNP、hs-CRP水平。入院即刻和PCI术后7 d时抽取2组患者肘静脉血3 mL, 置于EDTA抗凝管, -70 ℃冷存待检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测待测样本中的BNP、hs-CRP水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。术后随访12个月，比较2组患者MACE发生情况。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0软件处理数据，计数资料以[n(%)]表示，组间差异采用Fisher确切概率分析检验; 正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间差异采用独立样本t检验，组内治疗前后差异采用配对样本t检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者基线资料比较
2组患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、高血压史、高脂血症史、糖尿病史、吸烟史、心肌梗死史、心率、左室射血分数(LVEF)等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者基线资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 IVUS组(n=33) FFR组(n=32) 男 21(63.64) 19(59.38) 女 12(36.36) 13(40.63) 年龄/岁 65.71±8.06 65.63±8.19 体质量指数/(kg/m2) 23.74±2.09 23.88±2.36 高血压 15(45.45) 14(43.75) 高脂血症 10(30.30) 11(34.38) 糖尿病 4(12.12) 3(9.38) 吸烟史 6(18.18) 7(21.88) 心肌梗死史 3(9.09) 2(6.25) 心率/(次/min) 87.76±8.95 89.31±9.42 左室射血分数/% 57.20±7.45 55.05±10.07 2.2 2组患者PCI情况比较
2组患者的病变部位、狭窄程度、病变血管直径、病变长度、支架植入率、支架植入数、PCI相关并发症等比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组患者PCI情况比较(x±s)[n(%)]指标 IVUS组(n=33) FFR组(n=32) 病变部位 左前降支 17(51.52) 20(62.50) 左回旋支 6(18.18) 4(12.50) 右冠状动脉 10(30.30) 8(25.00) 狭窄程度/% 62.61±5.05 60.26±7.51 病变血管直径/mm 3.58±0.74 3.31±0.55 病变长度/mm 20.23±6.83 21.51±7.01 支架植入 18(54.55) 12(37.50) 支架植入数/个 1.45±0.44 1.60±0.51 PCI相关并发症 3(9.09) 1(3.13) 2.3 2组患者手术前后血浆BNP、hs-CRP水平比较
2组患者入院即刻的血浆BNP、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组患者术后7 d的血浆BNP、hs-CRP水平均低于入院即刻，且IVUS组低于FFR组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者手术前后血浆BNP、hs-CRP水平比较(x±s)组别 时点 BNP/(ng/L) hs-CRP/(mg/L) IVUS组(n=33) 入院即刻 159.43±33.48 11.48±3.45 术后7 d 118.66±24.39*# 7.45±2.36*# FFR组(n=32) 入院即刻 161.38±35.35 11.69±3.34 术后7 d 133.52±28.89* 9.52±2.94* BNP: 脑钠肽; hs-CRP: 超敏C反应蛋白。
与入院即刻比较, *P < 0.05; 与FFR组比较, #P < 0.05。2.4 2组患者MACE发生情况比较
2组患者MACE发生情况及复发性心绞痛比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。
表 4 2组患者MACE发生情况比较[n(%)]组别 IVUS组(n=33) FFR组(n=32) 靶血管血运重建 5(15.15) 3(9.38) 非致死性心肌梗死 1(3.03) 1(3.13) 心源性死亡 0 1(3.13) 复发性心绞痛 2(6.06) 3(9.38) MACE 6(18.18) 5(15.63) 心源性死亡采用Fisher确切概率分析;
复发性心绞痛不属于MACE; MACE: 主要不良心血管事件。3. 讨论
研究[7]显示，冠状动脉狭窄程度在50%~70%的临界病变通常是不会导致心肌缺血，但少数临界病变会引发心肌缺血甚至急性冠状动脉综合征，这些病变斑块稳定性较差，易破裂形成血栓。因此，病变稳定性对患者预后影响程度大于病变狭窄程度。目前，针对临界病变治疗策略存在较大分歧，研究[8]认为临界病变存在心肌缺血、心绞痛等证据时，主张行PCI治疗，若缺少心肌缺血证据时，则需行冠状动脉影像学检查以指导选择治疗方案。
CAG是冠心病诊断的“金标准”，但不能准确判断临界病变。IVUS、FFR技术的运用在较大程度上弥补了CAG不足，使临床医师对临界病变的斑块性质及血流动力学判断更为准确[9]。FFR是评估冠状动脉狭窄是否导致心肌缺血的重要方法，已被多个指南纳入并推荐作为指导、评估PCI的方法之一，特别对临界病变的血运重建治疗方案选择具有重要指导价值。FFR局限性是当患者处于急性心肌梗死、左心室肥厚、严重微循环障碍、冠状动脉痉挛、侧支循环等病理生理状态下时，难以评估病变血管的血流动力学，且活性药物存在一定不良反应[10]。IVUS可清晰显示冠状动脉管腔并精确定位病变部位，弥补CAG在狭窄程度、病变范围评估等方面的不足。国外研究[11]表明, IVUS指导临界病变血运重建标志为MLA≤4.0 mm2, 敏感度、特异度分别为88%、90%。本研究沿用此标准, MLA≤4.0 mm2的患者则行PCI治疗，反之则行药物治疗。
本研究结果表明, IVUS组及FFR组在病变部位、狭窄程度、病变血管直径、病变长度、支架植入率、支架植入数、PCI相关并发症等方面差异无统计学意义(P>0.05), 提示2种技术均可准确反映临界病变冠状动脉情况，但IVUS组支架植入率相对更高。BNP是一种多肽类激素，心肌缺血、左心室容量和压力负荷增大时，血浆BNP水平会显著升高。BNP具有重要的病理生理学意义，可以促进排钠、排尿，具有较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用[12-13]。CRP是一种急性时相蛋白，其本身直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病过程，是心血管疾病最强有力的预示因子与危险因子。研究[14-15]证实hs-CRP与冠状动脉斑块稳定性密切相关。本研究中，2组患者入院时血浆BNP、hs-CRP均高于正常值，提示机体处于心肌缺血及高炎症状态，而2组术后7 d血浆BNP、hs-CRP均降低，且IVUS组降低程度更大，提示IVUS指导PCI治疗NSTE-ACS临界病变可改善患者心肌缺血、炎性反应。此外，术后随访12个月发现，2组患者MACE发生率无差异，表明IVUS指导PCI治疗NSTE-ACS临界病变患者的短期预后与FFR指导PCI治疗无异[16]。
综上所述, IVUS指导PCI治疗NSTE-ACS临界病变可改善患者血浆BNP、hs-CRP水平，且不会增高MACE发生风险。
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表 1 2组治疗后HBV-DNA转阴率比较[n(%)]
组别 n 治疗12周后 治疗24周后 治疗48周后 观察组 75 46(61.33)* 59(78.67)* 70(93.33)* 对照组 75 27(36.00) 43(57.33) 58(77.33) 与对照组比较, * P < 0.05。 
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表 2 2组治疗前后血清AST、TBIL、ALT水平比较(x±s)
组别 n AST/(U/L) TBIL/(μmol/L) ALT/(U/L) 治疗前 治疗48周后 治疗前 治疗48周后 治疗前 治疗48周后 观察组 75 106.54±9.63 35.42±4.06*# 49.28±6.61 16.35±2.94*# 93.46±8.12 32.69±4.71*# 对照组 75 105.71±9.86 38.17±4.53* 48.97±6.43 18.73±2.98* 93.08±8.25 35.22±4.96* AST: 天冬氨酸氨基转移酶; TBIL: 总胆红素; ALT: 丙氨酸氨基转移酶。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, # P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后血清LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平比较(x±s)
μg/L 组别 n 层黏连蛋白 Ⅳ型胶原 Ⅲ型前胶原 治疗前 治疗48周后 治疗前 治疗48周后 治疗前 治疗48周后 观察组 75 64.32±7.84 29.46±3.75*# 67.15±7.92 32.73±4.89*# 89.73±7.96 41.56±4.82*# 对照组 75 65.07±7.91 31.94±3.88* 67.83±7.84 35.11±4.82* 89.24±7.91 44.69±4.87* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, # P < 0.05。
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表 4 2组患者不良反应比较[n(%)]
组别 n 疲劳 恶心 头晕 腹泻 头痛 合计 观察组 75 0 6(8.00) 4(5.33) 3(4.00) 0 13(17.33) 对照组 75 2(2.67) 5(6.67) 3(4.00) 5(6.67) 1(1.33) 16(21.33)
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