Relationships of high mobility protein group 1 with vascular endothelial growth factor and microvessel density in colorectal cancer
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摘要:目的
观察结直肠癌患者癌组织中高迁移率蛋白族1(HMGB1)、血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)的表达情况，并探讨HMGB1与VEGF、MVD的相关性。
方法将89例结直肠癌患者根据是否发生淋巴结转移分为转移组(n=32)和未转移组(n=57), 检测2组癌组织中HMGB1、VEGF和MVD表达情况，利用受试者工作特征(ROC)曲线计算HMGB1、VEGF和MVD诊断结直肠癌患者淋巴结转移情况的最佳截断值，并分析HMGB1与VEGF、MVD的相关性，建立线性回归方程。
结果转移组癌组织与癌旁组织中的HMGB1阳性评分、VEGF阳性评分和MVD均高于未转移组，转移组、未转移组癌组织中的HMGB1阳性评分、VEGF阳性评分和MVD均高于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.05)。ROC曲线显示，癌组织中HMGB1、VEGF和MVD诊断淋巴结转移的最佳截断值分别为阳性评分4.5分、阳性评分3.5分和平均每个200倍视野下32.5条。VEGF高表达组、MVD高表达组淋巴结转移者占比、HMGB1高表达者占比均分别高于VEGF低表达组、MVD低表达组，差异有统计学意义(P < 0.05)。癌组织中HMGB1阳性评分与VEGF阳性评分、MVD呈正相关，线性回归方程分别为yVEGF=2.459+0.516xHMGB1以及yMVD=-17.365+13.502xHMGB1。
结论结直肠癌患者癌组织中HMGB1、VEGF和MVD均呈现高表达状态，且HMGB1表达与VEGF、MVD具有相关性。临床医师可通过HMGB1检测
结果评估结直肠癌患者肿瘤部位血管新生情况，及时有效预防淋巴结转移。
Abstract:ObjectiveTo observe the expressions of high mobility protein group 1 (HMGB1), vascular endothelial growth factor (VEGF) and microvessel density (MVD) in colorectal cancer tissues, and the correlations of HMGB1 with VEGF and MVD.
MethodsA total of 89 patients with colorectal cancer were divided into metastasis group (n=32) and non-metastasis group (n=57) according to whether lymph node metastasis occurred or not. The expressions of HMGB1, VEGF and MVD in cancer tissues of the two groups were detected. The best cut-off values of three indexes for the diagnosis of lymph node metastasis in patients with colorectal cancer were obtained by receiver operating characteristic (ROC) curve. The correlations of HMGB1 with VEGF and MVD were analyzed, and the linear regression equation was established.
ResultsThe positive scores of HMGB1 and VEGF and MVD in cancer tissues and adjacent tissues in the metastasis group were higher than those in the non-metastasis group, and the positive scores of HMGB1 and VEGF and the number of MVD in cancer tissues in the two groups were higher than those in adjacent tissues (P < 0.05). ROC curve results showed that the best cut-off values of HMGB1 and VEGF for diagnosis of lymph node metastasis in cancer tissues were 4.5 points and 3.5 points, respectively, and the best cut-off value of MVD was 32.5 per 200 times field of vision. The proportions of patients with lymph node metastasis and HMGB1 overexpression in the VEGF high expression group and MVD high expression group were higher than those in low expression groups for VEGF and MVD(P < 0.05). In cancer tissues, the positive score of HMGB1 was positively correlated with positive score of VEGF and MVD. The linear regression equation was established, yVEGF=2.459+0.516xHMGB1 and yMVD=-17.365+13.502xHMGB1.
ConclusionHMGB1, VEGF and MVD are overexpressed in the cancer tissues of patients with colorectal cancer, and the expression of HMGB1 is significantly correlated with VEGF and MVD. The angiogenesis of tumor can be detected by HMGB1 and effective preventive measures for lymph node metastasis should be made in time.
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迟发性运动障碍(TD)是指在抗精神病药物治疗期间出现的口面部不自主运动综合征[1]。目前, TD的临床管理主要依赖药物治疗，但疗效有限，并伴有副作用及耐药性，寻找新的治疗手段是TD临床研究中的重点和难点。重复经颅磁刺激(rTMS)是一种无创神经调节技术，通过瞬时磁场刺激大脑皮质特定区域以调节神经功能，其已广泛应用于抑郁症、帕金森病及中风后遗症等多种疾病的治疗[2-3]。rTMS可改善TD患者的运动功能、认知功能及情绪状态，但其具体机制尚未明确。大脑皮质形态学是指大脑皮质的结构特征，与大脑皮质的发育、老化及疾病等过程紧密相关。磁共振成像(MRI)能够无创地测量和分析大脑皮质形态学特征，为脑部疾病研究提供重要信息。研究[4]发现, TD患者的运动皮质厚度、表面积及体积可能与该病的发病及病程相关。同时, rTMS能够影响大脑皮质形态学，促进皮质结构重塑，这可能是rTMS治疗神经疾病的作用机制之一[5]。然而，目前关于大脑皮质形态学与rTMS治疗TD疗效之间关系的研究尚有限。本研究以TD患者为研究对象，分析大脑皮质形态学的MRI特征与rTMS治疗效果之间的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2022年12月在本院精神科住院的105例精神分裂症伴TD患者为研究对象。纳入标准: ①患者符合精神分裂症相关诊断标准[6]; ②患者符合TD诊断标准，即不自主运动评定量表(AIMS) 至少2项≥2分或至少1项≥3分; ③患者的不自主运动并非由其他疾病(如帕金森综合征、Tourette综合征、Huntington舞蹈病及缺齿等)所引起的口面部异常运动; ④患者签署经颅磁刺激知情同意书，并接受经颅磁刺激成人安全筛查表排查。
将TD患者随机分为A组、B组和C组，每组35例。A组给予1 Hz治疗(真刺激), B组给予10 Hz治疗(真刺激), C组给予伪刺激治疗。治疗前, 3组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1。本研究经医院伦理委员会审查批准，所有患者或其法定监护人签署知情同意书。
表 1 3组患者的一般资料(x±s)组别 n 年龄/岁 性别 病程/月 男/例 女/例 A组 35 61.8±4.9 20 15 19.2±5.8 B组 35 62.1±4.8 21 14 19.2±5.8 C组 35 62.3±5.2 19 16 18.4±6.3 1.2 方法
所有患者均给予奥氮平、利培酮等基础药物治疗。
1.2.1 rTMS治疗
本研究采用英国Magstim公司生产的Super Rapid Plus型rTMS设备，配备70 mm双环线圈。3组患者均接受为期12周的治疗，每周治疗3~5次，总计49次。每次治疗的磁刺激参数设定如下: ① A组频率1 Hz, 30串刺激，每串持续30 s, 刺激强度为70%~100%, 刺激部位为左侧前额叶皮质区。② B组频率10 Hz, 30串刺激，每串持续3 s, 刺激强度为70%~100%, 刺激部位为左侧背侧前额叶皮质区。③ C组使用伪刺激线圈，在左侧前额叶皮质区进行伪刺激，仅产生振动声音而不产生磁场效应，其余参数与1 Hz组相同。
为了提高rTMS的刺激精确性，本研究采用了特定的刺激目标选择和定位方法。具体操作步骤如下: ①治疗前，将患者的结构MRI图像导入计算机，利用软件生成大脑三维模型，并精确标记刺激目标位置; ②治疗时，将头部跟踪器固定于患者头部, rTMS线圈上安装线圈跟踪器，确保摄像头能同时捕捉两者信号; ③显示器实时展示患者头部位置、线圈位置、刺激目标及范围，指导操作者精确调整线圈，使之与刺激目标一致; ④刺激过程中，系统持续监控头部与线圈位置，一旦偏移即发出提示，要求操作者重新调整，确保刺激准确性。
1.2.2 大脑皮质形态学MRI
每组患者在治疗前及治疗后，均接受美国GE公司生产的Brivo MR235 0.3T MRI设备对左侧前额叶皮质区的扫描。扫描参数设定为: T1加权三维快速梯度回波序列, TR/TE=7.8/3.0 ms, 矩阵256×256, 层厚1 mm, 层间距0 mm, 视野(FOV)240 mm×240 mm, 激励次数(NEX)=1, 扫描时间5 min。扫描前，患者需空腹2 h, 排空膀胱，摘除所有金属饰品，平卧于扫描床，并将头部固定于头架内以防移动。扫描过程中，要求患者保持安静，闭目不语，严格遵循操作者指令。扫描完成后，导出图像数据，并使用Freesurfer软件进行图像处理与分析，以提取并计算皮质形态学参数，包括皮质厚度、表面积及体积等。
1.3 观察指标
疗效评价: 治疗前后采用不自主运动量表(AIMS)[7]评估TD的严重程度。AIMS涵盖上下肢、面部表情肌肉、舌部等部位的运动情况，采用5级评分制，评分越高表示症状越严重。通过计算治疗前后的AIMS评分差值来评估疗效，差值越大表明疗效越好。
神经心理状态与症状评估: 治疗前后，采用神经心理状态可重复测试量表(RBANS)[8]和中文版阳性阴性症状评定量表(PANSS)[9]对患者进行神经心理状态与症状轻重程度评估。RBANS评分越高表明认知功能越好。PANSS评分越低表明症状越轻。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0软件进行数据学分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步组间两两比较使用SNK-q检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关性分析法分析TD患者皮质形态学参数与rTMS治疗TD效果的关系。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 rTMS治疗的耐受性和安全性
本研究共纳入105例TD患者，均顺利完成rTMS治疗，无中途退出或排除病例。治疗过程中，未观察到任何患者发生严重不良反应或并发症，如癫痫发作、头痛、恶心、头晕等。部分患者在刺激过程中感觉头皮轻微不适或刺痛，但均可耐受，无退出病例。
2.2 rTMS治疗对TD患者的临床效果
治疗后, 3组AIMS评分低于治疗前，且A组低于B组、C组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 3组治疗效果比较(x±s)分 组别 n AIMS评分 治疗前 治疗后 A组 35 8.8±1.1 2.7±0.5* B组 35 8.1±1.6 3.2±0.4*# C组 35 8.3±1.4 3.4±0.8*# 与治疗前比较, * P < 0.05, 与A组比较, #P < 0.05。 2.3 rTMS治疗对TD患者RBANS、PANSS评分的影响
治疗后, 3组RBANS评分高于治疗前, PANSS评分低于治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, A组RBANS评分高于B组、C组，且B组高于C组，差异有统计学意义(P < 0.05); A组PANSS评分低于B组、C组，且B组低于C组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 3组患者的神经心理状态和症状轻重程度比较分 组别 n RBANS评分 PANSS评分 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 A组 35 62.8±7.1 95.4±9.4* 93.3±8.6 55.3±7.6* B组 35 63.1±7.6 82.8±8.5*# 94.1±9.5 70.7±7.6*# C组 35 62.3±6.4 73.4±7.8*#△ 93.8±9.3 76.8±9.9*#△ RBANS: 神经心理状态可重复测试量表; PANSS: 中文版阳性阴性症状评定量表。
与治疗前比较, * P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05; 与B组比较, △P < 0.05。2.4 rTMS治疗对TD患者的大脑皮质形态学的影响
治疗后, A组、B组皮质形态学参数(皮质厚度、表面积、体积)大于治疗前，且A组大于B组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 3组患者的大脑皮质形态学参数比较(x±s)指标 时点 A组(n=35) B组(n=35) C组(n=35) 皮质厚度/mm 治疗前 2.33±0.12 2.35±0.13 2.34±0.12 治疗后 2.54±0.14* 2.38±0.14*# 2.33±0.11 表面积/mm2 治疗前 1 233.02±76.33 1 235.67±77.89 1 234.56±78.90 治疗后 1 298.25±75.84* 1 265.01±76.54*# 1 243.45±79.01 体积/mm3 治疗前 2 865.58±123.55 2 877.65±122.34 2 876.54±123.45 治疗后 2 990.55±118.88* 2 907.89±121.23*# 2 885.43±124.56 与治疗前比较, * P < 0.05; 与A组比较, #P < 0.05。 2.5 TD患者的皮质形态学参数与rTMS治疗TD效果的关系
以患者治疗前后的AIMS评分差值作为TD疗效指标，采用Pearson相关性分析法分析TD患者皮质形态学参数与rTMS治疗TD效果的关系。结果显示, A组疗效与皮质厚度、表面积及体积呈正相关(P < 0.05)。B组疗效与皮质厚度、表面积及体积无相关性(P>0.05)。C组疗效与皮质厚度、表面积及体积无相关性(P>0.05)。见表 5。
表 5 3组患者的皮质形态学参数与疗效的相关性分析结果参数 A组 B组 C组 皮质厚度 表面积 体积 皮质厚度 表面积 体积 皮质厚度 表面积 体积 r 0.734 0.718 0.783 0.312 0.286 0.325 0.103 0.098 0.112 P < 0.05 < 0.05 < 0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 3. 讨论
TD是一种常见的神经系统疾病，其发病机制可能与神经元退行性病变、神经递质失衡有关[10-11]。rTMS是一种新兴的非侵入性脑刺激技术，通过磁场刺激大脑皮层特定区域，改变神经元的兴奋性和可塑性，从而调节神经功能[12-14]。研究[3]表明, rTMS可改善TD患者的运动功能、认知能力及情绪状态，但刺激参数、目标区域、频率等均会影响治疗效果，其中刺激目标是影响rTMS疗效的关键因素，也是rTMS治疗的重点和难点。
rTMS可引起神经递质及其受体功能改变，表明其对TD具有潜在治疗作用[15-16]。研究[17]发现, rTMS对TD治疗有效，且高频(10 Hz)治疗效果较佳。但另一项研究[18]发现，低频rTMS治疗精神分裂症所致TD疗效确切，可有效改善认知功能及精神症状，表明其对该病具有显著疗效。本研究中，与对照组相比, rTMS刺激后TD患者的AIMS、RBANS及PANSS评分均显著改善，且低频刺激效果显著优于高频刺激(P < 0.05), 与邱丽雪等[18]研究结果一致。一般认为，不同频率的rTMS治疗作用差异显著，其中低频rTMS主要表现为抑制作用，而高频rTMS则具有较强的兴奋作用[19]。低频rTMS能抑制大脑皮层神经活动及局部过度兴奋，促进神经可塑性并减少大脑异常运动，从而有效缓解TD症状。同时，低频rTMS还能调节多种神经递质及其受体功能，进一步减轻TD症状。高频rTMS可能导致大脑皮层过度兴奋，引发头痛、肌肉抽搐等不良反应，进而可能加重症状。本研究中高频rTMS疗效略优于伪刺激，与上述一般作用机制不完全吻合，推测可能与本研究中高频刺激参数精确、部分患者耐受良好、靶向准确及激活特定神经机制有关。
大脑皮质形态学反映其发育、老化和疾病等过程, MRI技术可无创测量相关参数。研究TD患者治疗过程中大脑皮质形态学的变化，可有助于评估其脑部病变情况。本研究中, rTMS(1 Hz)治疗TD的效果与皮质厚度、表面积及体积呈正相关(P < 0.05), 表明大脑皮质形态学指标与疗效紧密相关。由此提示, rTMS刺激可促进运动皮质结构重塑，增大皮质厚度、表面积和体积，从而改善患者临床症状。这可能与rTMS刺激促进大脑神经可塑性、功能重组及激活某些区域的代偿机制有关。
本研究局限性在于样本量较小，随访时间短，难以评估rTMS治疗TD的长期效果与稳定性。同时，本研究未全面考虑rTMS可能影响的所有大脑区域，亦未探讨其对大脑皮质形态学的影响机制。后续研究应扩大样本量，延长随访时间，并运用MRI等神经影像学技术对大脑各分区进行形态学评估，从而为rTMS治疗TD提供更精准的证据和指导。
综上所述，大脑皮质形态学参数与rTMS对TD的疗效相关, rTMS可通过促进运动皮质结构重塑，改善TD患者的运动功能、认知功能及情绪状态。本研究为rTMS治疗TD提供了新视角和依据，但仍存在局限性，需在未来研究中加以改进和完善。
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表 1 2组患者癌组织与癌旁组织中HMGB1、VEGF和MVD表达情况比较(x±s)[M(P25, P75)]
指标 转移组(n=32) 未转移组(n=57) 癌组织 癌旁组织 癌组织 癌旁组织 HMGB1阳性评分/分 5.00(5.00, 5.00)*# 4.00(4.00, 4.00)# 4.00(4.00, 4.00)* 2.00(2.00, 2.00) VEGF阳性评分/分 4.00(4.00, 4.00)*# 4.00(3.00, 4.00)# 3.00(3.00, 4.00)* 2.00(1.00, 2.00) MVD/(条/视野) 47.28±5.15*# 32.09±4.98# 21.40±6.28* 12.44±2.28 HMGB1: 高迁移率蛋白族1; VEGF: 血管内皮生长因子; MVD: 微血管密度。
与癌旁组织比较, *P<0.05; 与未转移组比较, #P<0.05。
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表 2 癌组织中HMGB1、VEGF和MVD诊断结直肠癌患者淋巴结转移的最佳截断值
指标 AUC P 约登指数 最佳截断值 HMGB1阳性评分/分 0.860 0.049 0.743 4.5 VEGF阳性评分/分 0.850 0.040 0.636 3.5 MVD/(条/视野) 0.971 0.018 0.853 32.5 HMGB1: 高迁移率蛋白族1; VEGF: 血管内皮生长因子;
MVD: 微血管密度。
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表 3 结直肠癌患者VEGF、MVD表达情况的单因素分析(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]
指标 分类 VEGF χ2/t/Z P MVD χ2/t/Z P 高表达组(n=50) 低表达组(n=39) 高表达组(n=32) 低表达组(n=57) 性别 男 32(64.00) 24(61.54) 0.057 0.811 20(62.50) 36(63.16) 0.004 0.951 女 18(36.00) 15(38.46) 12(37.50) 21(36.84) 年龄/岁 65.13±12.61 65.74±12.70 0.226 0.822 65.66±13.09 65.37±12.42 0.103 0.918 体质量指数/(kg/m2) 21.09±1.09 21.16±1.29 0.283 0.778 21.15±1.26 21.12±1.17 0.099 0.921 病程/年 5.00(4.00, 6.00) 5.00(4.00, 5.00) 0.194 0.846 5.00(4.00, 5.00) 5.00(4.00, 5.00) 1.147 0.251 肿瘤最大直径/cm 4.45±2.07 5.06±1.88 1.439 0.154 5.11±1.91 4.61±2.01 1.139 0.258 肿瘤部位 结肠 31(62.00) 18(46.15) 4.153 0.125 20(62.50) 29(50.88) 1.942 0.379 直肠 19(38.00) 19(48.72) 12(37.50) 26(45.61) 结肠+直肠 0 2(5.13) 0 2(3.51) 肿瘤分期 ⅡB~ⅡC期 16(32.00) 20(51.28) 3.382 0.066 11(34.38) 25(43.86) 0.765 0.382 ⅢA~ⅢC期 34(68.00) 19(48.72) 21(65.63) 32(56.14) 肿瘤分型 中分化腺癌 41(82.00) 31(79.49) 5.181 0.159 26(81.25) 46(80.70) 1.546 0.672 黏液腺癌 1(2.00) 4(10.26) 1(3.13) 4(7.02) 中分化腺癌+黏液腺癌 8(16.00) 3(7.69) 5(15.63) 6(10.53) 低分化腺癌 0 1(2.56) 0 1(1.75) 转移情况 转移 31(62.00) 1(2.56) 33.612 <0.001 29(90.63) 3(5.26) 64.851 <0.001 未转移 19(38.00) 38(97.44) 3(9.37) 54(94.74) HMGB1 高表达 27(54.00) 3(7.69) 21.026 <0.001 25(78.13) 5(8.77) 44.114 <0.001 低表达 23(46.00) 36(92.31) 7(21.88) 52(91.23) HMGB1: 高迁移率蛋白族1; VEGF: 血管内皮生长因子; MVD: 微血管密度。
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表 4 结直肠癌患者癌组织中HMGB1与VEGF、MVD的回归性分析
模型 Durbin-Watson统计量 调整后R2 未标准化回归系数 标准误 标准化回归系数 t P VEGF 常量 1.302 0.212 2.459 0.380 — 6.472 <0.001 HMGB1 0.516 0.104 0.470 4.965 <0.001 MVD 常量 0.615 0.345 -17.365 7.167 — 2.423 0.017 HMGB1 13.502 1.962 0.594 6.882 <0.001 HMGB1: 高迁移率蛋白族1; VEGF: 血管内皮生长因子; MVD: 微血管密度。
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