急性心肌梗死患者氧磷酶1 <i>Q192R</i>基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

贾蔓箐; 王洋; 蔡静; 刘军

doi:10.7619/jcmp.20220834

急性心肌梗死患者氧磷酶1 Q192R基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

1.
新疆医科大学第七附属医院药学部, 新疆乌鲁木齐, 830028
2.
新疆医科大学第二附属医院检验科, 新疆乌鲁木齐, 830028

详细信息

中图分类号: R542.2;Q81
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出版历程
- 收稿日期: 2022-03-15
- 网络出版日期: 2022-09-02

Association between paraoxonase-1 Q192R gene polymorphism and clopidogrel resistance in patients with acute myocardial infarction

1.
Department of Pharmacy, the Seventh Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang, 830028
2.
Laboratory Medicine, the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang, 830028

摘要

摘要:
目的
分析急性心肌梗死患者氧磷酶1(PON1)Q192R基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性。
方法
选取135例急性心肌梗死患者为研究对象，所有患者在院服用标准剂量氯吡格雷，连服5 d, 出院后连续用药12个月，用药12个月后到院测定血小板聚集率。患者按照血小板聚集率分为抵抗组(聚集率>50%)和敏感组(≤50%)。采用荧光原位杂交法检测PON1 Q192R基因多态性。
结果
135例急性心肌梗死患者经血小板聚集测定，敏感组103例(76.30%), 抵抗组32例(23.70%)。抵抗组患者PON1 Q192R基因分布单核苷酸多态性(SNP)杂合子型、SNP纯合子型发生率高于敏感组，差异有统计学意义(P < 0.05)。抵抗组术后1年终点事件发生率高于敏感组，差异有统计学意义(P < 0.05)。PON1 Q192R基因野生型的二磷酸腺苷(ADP)血小板聚集率、主要心血管不良事件(MACE)发生率低于突变型，差异有统计学意义(P < 0.05)。PON1 Q192R基因突变与ADP血小板聚集率是急性心肌梗死患者MACE发生的危险因素(P < 0.05)。PON1 Q192R基因SNP杂合子型、SNP纯合子型与氯吡格雷抵抗的发生显著相关(P < 0.05)。
结论
急性心肌梗死患者PON1 Q192R基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性较高。
- 急性心肌梗死 /
- 氧磷酶1 Q192R基因多态性 /
- 氯吡格雷 /
- 抵抗
Abstract:
Objective
To analyze the correlation between paraoxonase-1 (PON1) Q192R gene polymorphism and clopidogrel resistance in patients with acute myocardial infarction.
Methods
A total of 135 patients with acute myocardial infarction were selected as research objects. All patients were treated with standard clopidogrel for 5 consecutive days and post-discharge for 12 months continuously. After 12 months of medication, the platelet aggregation rate was measured in the hospital. Patients were divided into resistance group (aggregation rate >50%) and sensitive group (≤50%) according to platelet aggregation rate. PON1 Q192R gene polymorphism was detected by fluorescence in situ hybridization.
Results
Platelet aggregation was determined in 135 patients with acute myocardial infarction, 103 cases (76.30%) in the sensitive group and 32 cases (23.70%) in the resistance group. The incidence rates of heterozygous and homozygous single nucleotide polymorphisms (SNP) of PON1 Q192R gene distribution in the resistance group were significantly higher than those in the sensitive group (P < 0.05). The incidence of end-point events at one year after operation in the resistance group was significantly higher than that in the sensitive group (P < 0.05). The platelet aggregation rate of adenosine diphosphate (ADP) and the incidence of major adverse cardiovascular events (MACE) in PON1 Q192R wild-type were significantly lower than those in PON1 Q192R mutant (P < 0.05). PON1 Q192R gene mutation and ADP platelet aggregation ratewere risk factors for MACE in patients with acute myocardial infarction (P < 0.05). SNP heterozygous type and SNP homozygous type of PON1 Q192R gene were significantly correlated with clopidogrel resistance (P < 0.05).
Conclusion
PON1 Q192R gene polymorphisms has higher correlation with clopidogrel resistance in patients with AMI.
- acute myocardial infarction /
- paraoxonase-1 Q192R gene polymorphisms /
- clopidogrel /
- resistance

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急性心肌梗死是临床常见的心血管疾病, 其发病率、病死率呈逐年升高及日趋年轻化趋势。经皮冠状动脉介入术(PCI)是治疗急性心肌梗死的有效方法，可显著改善患者生活质量，延长生存时间^[1]。双联抗血小板是急性心肌梗死患者术后的常规治疗药物，旨在预防术后血栓形成，降低心肌梗死复发率^[2]。但部分急性心肌梗死患者存在氯吡格雷抵抗现象，发生率为11%~44%，使抗血小板治疗效果欠佳^[3]。因此，了解氯吡格雷抵抗相关因素，可为下一步临床治疗提供参考依据。目前，氯吡格雷抵抗主要集中于对CYP2C19基因单核苷酸多态性(SNP)的研究，且有研究^[4]指出该基因多态性可影响体内氯吡格雷的代谢速度, CYP2C19 2和CYP2C19 3属失功能等位基因，该位点基因突变会致氯吡格雷抵抗。但临床对于氧磷酶1基因(PON1)缺乏系统性的研究。PON1是氯吡格雷发挥抗血小板聚集的关键酶之一，直接参与氯吡格雷活性代谢物的形成速度。因此，本研究探讨PON1 Q192R基因多态性与氯吡格雷抵抗性之间的相关性，为抗血小板药物治疗实践提供参考，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2021年3月收治的135例急性心肌梗死患者为研究对象。男88例，女47例; 年龄45~85岁，平均(65.58±4.15)岁; 体质量指数(BMI)20~38 kg/m², 平均(27.14±2.51) kg/m²。纳入标准: 经心肌酶学、心电图、冠状动脉造影等综合检查，与急性心肌梗死诊断标准相符^[5]者; 均在院采用PCI治疗者; 经检查无氯吡格雷、阿司匹林禁忌证者; 病情稳定，服用药物期间无心前区疼痛者; 对本研究知情并签署同意书者。排除标准: 近期有活动性溃疡、消化道出血、恶性肿瘤者; 有严重贫血、血小板计数异常者; 合并免疫系统疾病、血液系统疾病者; 有静脉血栓史、持续性心房颤动、华法林长期使用史患者; 服用可能影响氯吡格雷药效者。本研究通过医院医学伦理委员会审核。

1.2 方法

1.2.1 用药方法

所有患者术前24 h服用硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410]300 mg/次，阿司匹林(南京制药厂有限公司，国药准字H32024219) 300 mg/次; 术后更改剂量为氯吡格雷75 mg/次，阿司匹林100 mg/次; 术后在院均连续服用5 d; 出院后持续服用氯吡格雷75 mg/次，阿司匹林100 mg/次，连续12个月。

1.2.2 血小板聚集率检测

在标准用药第5天时，采集患者晨起用药2.5 h的肘静脉血3 mL, 置入含有3.8%枸橼酸钠抗凝管内，充分混匀。先离心5 min, 4 000转/min, 获取富含血小板的血浆，吸取余下血样，高速离心15 min, 22 500转/min, 获得贫血小板血浆(PPP)。将获得的PPP与富含血小板血浆混合，稀释至2×10⁵ μmol/L, 置入6 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)促使血小板聚集，以此测定血小板聚集率。按血小板聚集率高低分为2组，即抵抗组(聚集率>50%)、敏感组(≤50%)^[6]。

1.2.3 资料分析

调查入组患者的病历资料，分析患者年龄、性别、BMI、吸烟史、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症)。实验室检查: 尿酸、低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸(Hcy)等。

1.2.4 基因多态性检测:

PON1 Q192R基因多态性检测采用原位杂交技术，采集所有患者全血200 μL, 置入2 mL离心管，管内置入1%氯化铵1 mL, 混合均匀，静置5 min。DNA分离试剂盒提取基因组DNA, 使用TaqMan探针实时荧光聚合酶链反应检测PON1基因，并进行PON1基因分型。严格按照说明书进行聚合酶链反应(PCR)扩增，将扩增产物与固定基因探针的基因芯片进行特异性杂交，采用酶促显色反应。

PON1 Q192R基因编码区序列第192位点的氨基酸谷氨酰胺残基(Glu)可突变成精氨酸R残基(Arg), 故PON1有3种基因型: 192QQ、192QR、192RR。若未发生基因突变的基因型为野生型(192QQ), 发生基因突变的基因型为突变型(QR+RR)。

1.3 观察指标

比较氯吡格雷抵抗组、敏感组患者PON1 Q192R基因分布情况: 包括野生型、SNP杂合子型及SNP纯合子型; 比较PON1 Q192R基因野生型、突变型的ADP血小板聚集率; 比较PON1 Q192R基因野生型、突变型患者临床资料: 年龄、性别、BMI、合并症、合并用药情况。

1.4 预后结局

本研究ACS患者出院后均随访1年，随访间隔2月，随访方式采用门诊随访，记录患者随访期间发生主要心血管不良事件(MACE)类型及时间。本研究设定MACE为心源性死亡、非致命性再次心肌梗死、严重心力衰竭、室颤以及恶性室性心动过速等。

1.5 统计学分析

由2人录入本研究数据，确保数据录入的准确性。用SPSS 26.0统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布以(x±s)表示，采取独立样本t检验; 计数资料以[n(%)]表示，采取χ²检验; 采用Pearson线性相关性分析PON1 Q192R基因SNP与氯吡格雷抵抗的相关性，应用多元Logistic多因素分析急性心肌梗死患者MACE的危险因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 2组者PON1 Q192R基因分布情况

135例急性心肌梗死患者经血小板聚集测定，敏感组103例(76.30%), 抵抗组32例(23.70%)。氯吡格雷抵抗组患者PON1 Q192R基因分布SNP杂合子型、SNP纯合子型发生率高于敏感组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。

表 1 2组患者PON1 Q192R基因分布情况[n(%)]

组别	野生型	SNP杂合子型	SNP纯合子型
敏感组(n=103)	92(89.32)	9(8.74)	2(1.94)
抵抗组(n=32)	5(15.63)^*	12(37.50)^*	15(46.88)^*
与敏感组比较, *P < 0.05。

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2.2 PON1 Q192R基因野生型、突变型的ADP血小板聚集率及基本资料

PON1 Q192R基因野生型的ADP血小板聚集率、MACE发生率低于突变型，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。

表 2 PON1 Q192R基因野生型、突变型的ADP血小板聚集率及基本资料(x±s)[n(%)]

指标	分类	野生型(n=97)	突变型(n=38)	χ²/t	P
ADP血小板聚集率/%		36.82±3.68	58.84±4.13	30.196	< 0.001
性别	男	63(64.95)	25(65.79)	0.009	0.927
	女	34(35.05)	13(34.21)
年龄	≥60岁	54(55.67)	22(57.89)	0.055	0.815
	< 60岁	43(44.33)	16(42.11)
体质量指数/(kg/m²)		27.16±2.03	27.24±2.08	0.205	0.838
高血压		38(39.18)	18(47.37)	0.755	0.385
高脂血症		48(49.48)	18(47.37)	0.108	0.742
糖尿病		10(10.31)	5(13.16)	0.029	0.866
吸烟史		20(20.62)	13(34.21)	2.731	0.098
既往PCI术史(n=6)		5(5.15)	1(2.63)	0.031	0.861
抬高型心肌梗死		55(56.70)	24(63.16)	0.469	0.493
非抬高型心肌梗死		42(43.30)	14(36.84)
尿酸/(μmol/L)		335.85±52.68	340.74±55.71	0.477	0.634
低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L)		2.20±0.41	2.22±0.43	0.251	0.802
高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L)		1.08±0.12	1.06±0.13	0.851	0.397
同型半胱氨酸/(μmol/L)		14.01±3.85	14.20±3.90	0.257	0.798
MACE发生率情况		4(4.12)	6(15.79)	5.418	0.020
MACE: 主要心血管不良事件。

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2.3 2组术后1年终点事件发生情况

抵抗组术后1年终点事件发生率为25.00%, 高于敏感组的1.94%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

表 3 2组术后1年终点事件发生情况[n(%)]

终点事件	敏感组(n=103)	抵抗组(n=32)
心绞痛	1(0.97)	4(12.50)
再发心肌梗死	1(0.97)	2(6.25)
支架内血栓	0	1(3.13)
心源性死亡	0	1(3.13)
总发生	2(1.94)	8(25.00)^*
与敏感组比较, *P < 0.05。

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2.4 相关性分析

Pearson线性相关性分析显示, PON1 Q192R基因SNP杂合子型、SNP纯合子型与氯吡格雷抵抗的发生显著相关(r=0.841, 0.863; P=0.012, 0.010)。

2.5 影响急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的多元Logistic多因素分析

多元Logistic多因素分析显示, PON1 Q192R基因突变、ADP血小板聚集率是急性心肌梗死患者发生MACE的危险因素(P < 0.05)。见表 4。

表 4 急性心肌梗死患者发生MACE的单因素Logistic回归分析

影响因素	β	SE	Expβ	Wald	95%CI	P
性别	0.356	0.286	1.427	1.546	0.832~1.953	0.187
年龄	0.117	0.056	1.124	4.357	0.725~1.382	0.073
体质量指数	0.818	0.357	2.266	5.250	1.319~3.167	0.067
既往经皮冠状动脉介入治疗史	0.551	0.298	1.735	3.419	1.425~2.056	0.086
心肌梗死类型	1.088	0.419	2.968	6.741	2.056~3.513	0.048
PON1 Q192R基因突变	-0.350	0.127	0.705	7.576	0.422~0.983	0.038
低密度脂蛋白胆固醇	0.925	0.583	2.521	2.515	1.798~3.026	0.108
高密度脂蛋白胆固醇	0.245	0.212	1.278	1.339	0.529~1.824	0.214
同型半胱氨酸	1.107	0.538	3.025	4.233	2.334~3.742	0.078
ADP血小板聚集率	1.180	0.387	3.254	9.295	2.738~3.809	0.020

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3. 讨论

急诊PCI是急性心肌梗死的主要治疗方法，患者术后需要双重抗血小板聚集药物治疗，但临床发现，部分患者即便按时、按量、按疗程进行抗血小板治疗，仍会发生支架内血栓、支架内狭窄等严重并发症，严重影响预后。影响患者PCI术后生存质量的主要原因是血小板抵抗，其中临床最常使用的抑制血小板聚集药物氯吡格雷抵抗是影响患者术后生存质量的主要原因^[7]。本研究发现，抵抗组术后1年终点事件发生率显著高于敏感组(P < 0.05), 表明当患者出现氯吡格雷抵抗后，心血管不良事件发生率显著提高。本研究显示, 135例急性心肌梗死患者经血小板聚集测定，敏感组103例(76.30%), 抵抗组32例(23.70%)。王焱等^[8]研究表明，非致残性缺血性脑血管事件患者氯吡格雷抵抗占20.60%。杨禹娟等^[9]调查发现，冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗发生率为24.00%。故氯吡格雷抵抗是抗血小板治疗患者常见问题，有效分析影响氯吡格雷抵抗的相关因素，可为临床治疗提供参考。

PON1是一种糖蛋白，主要由肝脏合成，广泛分布在肝、肾、脑等脏器当中^[10]。氯吡格雷在肝脏进行代谢时, PON1是促进其第2步代谢时的主要因子，影响氯吡格雷转化为具备活性的硫醇终产物，并决定氯吡格雷活性产物的生成速度^[11-12]。因此，研究PON1 Q192R基因多态性是否能影响氯吡格雷抵抗具有重要意义。本研究中，氯吡格雷抵抗组患者PON1 Q192R基因分布SNP杂合子型、SNP纯合子型发生率显著高于敏感组(P < 0.05); PON1 Q192R基因野生型的ADP血小板聚集率显著低于突变型(P < 0.05); PON1 Q192R基因SNP杂合子型、SNP纯合子型与氯吡格雷抵抗的发生显著相关; PON1 Q192R基因突变与ADP血小板聚集率是急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的危险因素，上述结果表明研究分析PON1 Q192R基因SNP，对预测氯吡格雷抵抗有重要意义。石蕊等^[13]研究指出, PON1 Q192R基因多态性可能是脑梗死患者3个月和12个月内梗死复发的遗传易感因素。戴玉洋等^[14]研究表明, PON1基因型组间血小板聚集率、氯吡格雷抵抗发生率并无差异，但其是影响急性冠状动脉综合征患者氯吡格雷抵抗的主要因素。多项研究表明，通过检测PON1 Q192R基因多态性，可有效评价氯吡格雷抵抗性。分析原因可能是PON1是影响氯吡格雷活化的限速酶，若PON1 Q192R基因突变，会影响PON1酶活性，使氯吡格雷活化率受到干扰，进而导致氯吡格雷抵抗性^[15]。研究发现, PON1 Q192R基因SNP患者ADP血小板聚集率水平较高，可能是PON1 Q192R基因突变导致氯吡格雷抵抗的原因之一，但具体机制仍需进一步研究。

综上所述，急性心肌梗死患者PON1 Q192R基因多态性与氯吡格雷抵抗相关性较高。PON1 Q192R基因突变会诱发氯吡格雷抵抗，此时分析PON1 Q192R基因突变对预测氯吡格雷抵抗有重要意义。但当基因为野生纯合型时，无法判断患者是否存在氯吡格雷抵抗，高龄、性别等因素也会相应造成氯吡格雷治疗无效。本研究尚有不足，氯吡格雷在体内代谢过程受多基因影响，且氯吡格雷抵抗受其他非遗传因素影响，故需扩大研究，以为临床治疗提供参考。

表 1 2组患者PON1 Q192R基因分布情况[n(%)]

组别	野生型	SNP杂合子型	SNP纯合子型
敏感组(n=103)	92(89.32)	9(8.74)	2(1.94)
抵抗组(n=32)	5(15.63)^*	12(37.50)^*	15(46.88)^*
与敏感组比较, *P < 0.05。

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表 2 PON1 Q192R基因野生型、突变型的ADP血小板聚集率及基本资料(x±s)[n(%)]

指标	分类	野生型(n=97)	突变型(n=38)	χ²/t	P
ADP血小板聚集率/%		36.82±3.68	58.84±4.13	30.196	< 0.001
性别	男	63(64.95)	25(65.79)	0.009	0.927
	女	34(35.05)	13(34.21)
年龄	≥60岁	54(55.67)	22(57.89)	0.055	0.815
	< 60岁	43(44.33)	16(42.11)
体质量指数/(kg/m²)		27.16±2.03	27.24±2.08	0.205	0.838
高血压		38(39.18)	18(47.37)	0.755	0.385
高脂血症		48(49.48)	18(47.37)	0.108	0.742
糖尿病		10(10.31)	5(13.16)	0.029	0.866
吸烟史		20(20.62)	13(34.21)	2.731	0.098
既往PCI术史(n=6)		5(5.15)	1(2.63)	0.031	0.861
抬高型心肌梗死		55(56.70)	24(63.16)	0.469	0.493
非抬高型心肌梗死		42(43.30)	14(36.84)
尿酸/(μmol/L)		335.85±52.68	340.74±55.71	0.477	0.634
低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L)		2.20±0.41	2.22±0.43	0.251	0.802
高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L)		1.08±0.12	1.06±0.13	0.851	0.397
同型半胱氨酸/(μmol/L)		14.01±3.85	14.20±3.90	0.257	0.798
MACE发生率情况		4(4.12)	6(15.79)	5.418	0.020
MACE: 主要心血管不良事件。

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表 3 2组术后1年终点事件发生情况[n(%)]

终点事件	敏感组(n=103)	抵抗组(n=32)
心绞痛	1(0.97)	4(12.50)
再发心肌梗死	1(0.97)	2(6.25)
支架内血栓	0	1(3.13)
心源性死亡	0	1(3.13)
总发生	2(1.94)	8(25.00)^*
与敏感组比较, *P < 0.05。

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表 4 急性心肌梗死患者发生MACE的单因素Logistic回归分析

影响因素	β	SE	Expβ	Wald	95%CI	P
性别	0.356	0.286	1.427	1.546	0.832~1.953	0.187
年龄	0.117	0.056	1.124	4.357	0.725~1.382	0.073
体质量指数	0.818	0.357	2.266	5.250	1.319~3.167	0.067
既往经皮冠状动脉介入治疗史	0.551	0.298	1.735	3.419	1.425~2.056	0.086
心肌梗死类型	1.088	0.419	2.968	6.741	2.056~3.513	0.048
PON1 Q192R基因突变	-0.350	0.127	0.705	7.576	0.422~0.983	0.038
低密度脂蛋白胆固醇	0.925	0.583	2.521	2.515	1.798~3.026	0.108
高密度脂蛋白胆固醇	0.245	0.212	1.278	1.339	0.529~1.824	0.214
同型半胱氨酸	1.107	0.538	3.025	4.233	2.334~3.742	0.078
ADP血小板聚集率	1.180	0.387	3.254	9.295	2.738~3.809	0.020

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参考文献(15)

[1]	ZEYMER U, BUENO H, GRANGER C B, et al. Acute Cardiovascular Care Association position statement for the diagnosis and treatment of patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a document of the Acute Cardiovascular Care Association of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2020, 9(2): 183-197. doi: 10.1177/2048872619894254
[2]	KIM C J, PARK M W, KIM M C, et al. Unguided de-escalation from ticagrelor to clopidogrel in stabilised patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention (TALOS-AMI): an investigator-initiated, open-label, multicentre, non-inferiority, randomised trial[J]. Lancet, 2021, 398(10308): 1305-1316. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01445-8
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[12]	邓树强. 对氧磷酶-1 Q192R基因多态性与氯吡格雷治疗冠心病疗效之间相关性的研究进展[J]. 牡丹江医学院学报, 2019, 40(5): 106-109. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-MDJB201905033.htm
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施引文献(1)

期刊类型引用(1)

张姗姗，刘立雄，张志新，江晓敏. CYP2C19、ABCB1、PON1基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系研究. 中国社区医师. 2023(25): 50-52 .

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1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 方法
1.2.1 用药方法
1.2.2 血小板聚集率检测
1.2.3 资料分析
1.2.4 基因多态性检测:
1.3 观察指标
1.4 预后结局
1.5 统计学分析
2. 结果
2.1 2组者PON1 Q192R基因分布情况
2.2 PON1 Q192R基因野生型、突变型的ADP血小板聚集率及基本资料
2.3 2组术后1年终点事件发生情况
2.4 相关性分析
2.5 影响急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的多元Logistic多因素分析
3. 讨论

1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 方法
1.2.1 用药方法
1.2.2 血小板聚集率检测
1.2.3 资料分析
1.2.4 基因多态性检测:
1.3 观察指标
1.4 预后结局
1.5 统计学分析
2. 结果
2.1 2组者PON1 Q192R基因分布情况
2.2 PON1 Q192R基因野生型、突变型的ADP血小板聚集率及基本资料
2.3 2组术后1年终点事件发生情况
2.4 相关性分析
2.5 影响急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的多元Logistic多因素分析
3. 讨论

参考文献(15)

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急性心肌梗死患者氧磷酶1 Q192R基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

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