Expression and significance of serum interferon-γ, serum amyloid A protein and soluble fms-like tyrosine kinase-1 in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion
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摘要:目的 探讨血清干扰素-γ(IFN-γ)、血清淀粉样蛋白A(SAA)及可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)在原因不明复发性流产(URSA)患者中的表达及意义。方法 前瞻性选取URSA患者100例为研究组，另选取同期行人工流产的正常早孕妇女60例为对照组。2组均进行血清IFN-γ、SAA及sFlt-1检测。比较2组血清IFN-γ、SAA及sFlt-1表达。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清IFN-γ、SAA及sFlt-1对URSA的预测价值。结果 2组年龄、分娩次数及自然流产次数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。血清IFN-γ与SAA、sFlt-1均呈正相关(r=0.671、0.728, P<0.05); SAA与sFlt-1呈正相关(r=0.708, P<0.05)。年龄、IFN-γ、SAA、sFlt-1为URSA发生的影响因素(P<0.05)。ROC曲线结果显示，血清IFN-γ、SAA及sFlt-1预测URSA的曲线下面积(AUC)为0.877、0.862、0.850; 血清IFN-γ预测URSA的敏感度为80.0%、特异度为85.0%, SAA敏感度为78.0%、特异度为88.3%, sFlt-1敏感度为70.0%、特异度90.0%。结论 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平升高为URSA的危险因素，且对URSA具有一定预测价值。Abstract:Objective To investigate the expression and significance of serum interferon-γ (IFN-γ), serum amyloid A (SAA) and soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA).Methods A total of 100 URSA patients were prospectively selected as study group, and 60 normal early pregnant women who underwent artificial abortion during the same period were selected as control group. Serum IFN-γ, SAA and sFlt-1 were detected in both groups, the expressions of serum IFN-γ, SAA and sFlt-1 were compared between the two groups. Receiver operator characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive value of serum IFN-γ, SAA and sFlt-1 in URSA patients.Results There were significant differences in age, number of deliveries and number of spontaneous abortion between the two groups (P<0.05). The levels of serum IFN-γ, SAA and sFlt-1 in the study group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). Serum IFN-γ was positively correlated with SAA and sFlt-1 (r=0.671, 0.728, P<0.05); SAA was positively correlated with sFlt-1 (r=0.708, P<0.05). Age, IFN-γ, SAA and sFlt-1 were the influencing factors of URSA occurrence (P<0.05). ROC results showed that the area under the curve (AUC) of serum IFN-γ, SAA and sFlt-1 for predicting URSA were 0.877, 0.862 and 0.850. The sensitivity and specificity of serum IFN-γ were 80.0% and 85.0% respectively. The sensitivity and specificity of SAA were 78.0% and 88.3% respectively. The sensitivity and specificity of sFlt-1 were 70.0% and 90.0% respectively.Conclusion Increased serum IFN-γ, SAA and sFlt-1 levels are the risk factors for URSA, and have certain predictive value for URSA.
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复发性流产(RSA)指连续自然流产发生次数≥3次，其与染色体异常、免疫功能异常、内分泌异常等紧密相关，但仍有50%左右RSA患者病因不明[1-2]。原因不明复发性流产(URSA)的发病机制虽尚未明确，但相关研究[3]指出，其与母-胎免疫耐受异常中负性调控因子关系密切。血清干扰素-γ(IFN-γ)在先天性免疫及适应性免疫的连接中发挥重要的调节作用[4]。血清淀粉样蛋白A(SAA)为急性时相反应相关的免疫调节蛋白，在机体炎症反应、细胞增殖、分化及免疫调节过程中具有重要作用，可能参与滋养层细胞的侵入及分化过程[5]。可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)主要由滋养层细胞分泌而成，可与血管内皮生长因子(VEGF)结合并产生血管抑制作用[6]。本研究前瞻性选取100例URSA患者与同期行人工流产的正常早孕妇女60例进行对照研究，探讨血清IFN-γ、SAA及sFlt-1在URSA患者中的表达及意义，旨在为URSA患者的临床干预及妊娠结局的改善提供参考，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性选取2020年12月-2022年1月湖北省武汉百佳妇产医院收治的URSA患者100例为研究组，另选取同期行人工流产的正常早孕妇女60例为对照组。纳入标准: 研究对象均为停经者，尿妊娠实验及血绒毛膜促性腺激素(HCG)均为阳性，且B超显示早期宫内妊娠。排除标准: 严重内分泌失调、肝肾功能不全和免疫性疾病及血液性疾病者。URSA诊断标准[7]: ①自然流产发生次数≥3次者; ②影像学检查显示生殖器官无异常者; ③夫妻双方染色体均显示正常; ④性激素、血糖水平及甲状腺功能正常者; ⑤病原体检查正常者。对照组标准: 孕期无腹痛或阴道出血者; 无内分泌紊乱、生殖道感染、自身免疫性疾病及染色体畸形病史者; 无自然流产、胎停史者。研究组患者年龄20~39岁，平均(29.39±3.22)岁; 对照组孕妇年龄21~36岁，平均(27.08±3.61)岁。2组孕妇一般资料见表 1。本研究经院医学伦理会批准。
表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]一般资料 研究组(n=100) 对照组(n=60) 年龄/岁 29.39±3.22* 27.08±3.61 体质量指数/(kg/m2) 22.24±2.12 22.76±2.45 停经时间/d 58.84±8.26 59.22±8.57 孕周/周 8.10±1.40 8.20±1.60 孕囊直径/mm 28.21±7.30 29.90±6.79 分娩次数/次 0* 1(1, 2) 自然流产次数/次 3(3, 4)* 0 妊娠终止方式 药物 19(19.00) 8(13.33) 手术 81(81.00) 52(86.67) 与对照组比较, * P<0.05。 1.2 方法
统计2组的基线资料，包括年龄、体质量指数(BMI)、停经时间、孕周、孕囊直径、分娩次数、自然流产次数、妊娠终止方式等。抽取受试者空腹外周肘静脉血5 mL, 高速离心分层(3 000转/min离心10 min, 离心半径10 cm), 分离血清，送至检验科。血清IFN-γ、SAA均采用酶联免疫吸附(EILSA)法检测(试剂盒均购于上海研卉生物科技有限公司); 血清sFlt-1采用双抗体夹心法检测(上海江莱生物科技有限公司)。
1.3 统计学分析
应用SPSS 22.0统计软件行数据分析。计数资料用[n(%)]表示，行χ2检验; 符合正态分布的计量资料用(x±s)表示，行独立样本t检验; 不符合正态分布的计量资料采用[M(P25, P75)]表示，采用非参数检验。相关性分析采用Pearson相关分析; 影响因素分析采用二元Logistic回归分析，预测价值采用受试者工作特征(ROC)曲线评估。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料比较
2组BMI、停经时间、孕周、孕囊直径、妊娠终止方式比较，差异无统计学意义(P>0.05); 2组年龄、分娩次数及自然流产次数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1。
2.2 2组血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平比较
研究组血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2。
表 2 2组血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平比较(x±s)组别 IFN-γ/(μg/mL) SAA/(μg/mL) sFlt-1/(μg/L) 研究组(n=100) 48.24±16.45* 32.92±14.45* 12.42±5.03* 对照组(n=60) 28.38±10.18 15.89±6.12 6.21±2.89 IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A;
sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。与对照组比较, * P<0.05。2.3 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1的相关性分析
Pearson相关性分析结果显示，血清IFN-γ与SAA、sFlt-1均呈正相关(r=0.671、0.728, P<0.05); SAA与sFlt-1呈正相关(r=0.708, P<0.05)。见表 3。
表 3 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1的相关性分析指标 相关性 IFN-γ SAA sFlt-1 IFN-γ r 1.000 0.671 0.728 P - < 0.050 < 0.050 SAA r 0.671 1.000 0.708 P < 0.050 - < 0.050 sFlt-1 r 0.728 0.708 1.000 P < 0.050 < 0.050 - IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A;
sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。2.4 URSA的二元Logistic回归分析
以组别为因变量(赋值: 0=研究组，1=对照组)，以年龄、IFN-γ、SAA、sFlt-1定量参数为自变量，纳入Logistic回归分析。二元Logistic回归分析显示，年龄、IFN-γ、SAA、sFlt-1为URSA发生的影响因素(P<0.05)。见表 4。
表 4 URSA的二元Logistic回归分析指标 B S.E. Wald 自由度 P Exp(B) 95%CI 下限 上限 年龄 -0.184 0.093 3.921 1 0.048 0.832 0.693 0.998 IFN 0.066 0.025 6.917 1 0.009 1.068 1.017 1.122 SAA 0.085 0.030 7.978 1 0.005 1.089 1.026 1.155 sFlt 0.188 0.082 5.245 1 0.022 1.207 1.028 1.419 常量 -0.492 2.154 0.052 1 0.819 -0.492 - - IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A; sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。 2.5 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1对URSA的预测价值
以研究组为状态变量，以对照组为参照指标，以血清IFN-γ、SAA及sFlt-1为检验指标绘制ROC曲线。结果显示，血清IFN-γ、SAA及sFlt-1预测URSA的曲线下面积(AUC)为0.877、0.862、0.850，准确性较高; 以ROC曲线靠左上方约登指数的最大切点作为最佳临界值(IFN-γ为35.705 μg/mL, SAA为21.360 μg/mL, sFlt-1为9.125 μg/L), 血清IFN-γ预测URSA的敏感度为80.0%、特异度为85.0%, SAA敏感度为78.0%、特异度为88.3%, sFlt-1敏感度为70.0%、特异度为90.0%, 诊断价值较好。见表 5、图 1。
表 5 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1对URSA的预测价值指标 AUC 标准误 渐近显著性水平 95%CI 最佳临界值 约登指数 敏感度/% 特异度/% 下限值 上限值 IFN-γ 0.877 0.028 < 0.001 0.823 0.932 35.705 0.650 80.0 85.0 SAA 0.862 0.030 < 0.001 0.803 0.920 21.360 0.663 78.0 88.3 sFlt-1 0.850 0.030 < 0.001 0.792 0.909 9.125 0.600 70.0 90.0 IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A; sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。 3. 讨论
正常妊娠者的胚胎与母体内免疫系统不会产生排斥作用，而当母体-胚胎免疫耐受机制紊乱时，其胚胎可受免疫打击而引发流产[8]。临床研究[9]指出，RSA与染色体、生殖道异常、内分泌异常等密切相关，但URSA的致病机制尚未完全阐明。研究[10]显示，母-胎界面免疫耐受异常为URSA的发病机制之一。妊娠免疫耐受机制复杂，免疫因素已成为URSA研究的热点。研究[11]指出, CD4+Th在母体-胚胎免疫耐受过程中具有重要作用。CD4+Th包含Th1、Th2 2个亚型，Th1可刺激IFN-γ、白细胞介素(IL)-12等因子分泌，这些因子均可对滋养层细胞的生长产生抑制及排斥作用，介导滋养层细胞凋亡，并激活胎盘毒性细胞，引起流产，而Th2可刺激IL-4炎性因子分泌，促进机体抗体形成，抑制免疫炎性反应，维持妊娠。IFN-γ由淋巴细胞及单核细胞产生，具有人体免疫系统调节功能，其可诱导分泌Th1细胞因子[12]。本研究中，研究组血清IFN-γ水平显著高于对照组，且IFN-γ水平升高为URSA的危险因素，提示血清IFN-γ与URSA有关。ROC曲线分析结果显示，血清IFN-γ预测URSA的AUC为0.877, 预测敏感度及特异度均较高，提示血清IFN-γ可作为预测URSA的参考指标。
SAA为急性期蛋白，主要由载脂蛋白构成，可作为敏感的炎症指标，在机体感染、炎症存在时，其水平表现为不同程度升高。体外研究[13]表明, SAA可影响T淋巴细胞及巨噬细胞，进而抑制免疫反应，因此SAA被认为是T细胞的抑制因子。曹英等[14]研究报道, SAA的表达在妊娠早期胚胎滋养层显著升高，提示SAA可能参与早期胚胎发育过程。研究[15]发现，正常妊娠者SAA浓度可激活Toll样受体，进一步维持母胎耐受相关抗炎及促炎因子平衡，达到调节滋养层细胞侵入子宫蜕膜过程; 因此，若妊娠早期孕妇SAA水平显著升高，这可能与滋养层细胞侵入及合体化过程异常有关。炎症因子为SAA引起的滋养层细胞合体化异常的主要原因。研究[16]指出，子痫前期血清SAA水平可显著升高，且与促炎细胞因子相关，其可能为子痫前期的发病机制之一。以上结论均提示, SAA水平升高可对滋养层细胞的合体化及侵入子宫蜕膜产生干扰作用，进而诱发流产。本研究中，研究组血清SAA水平显著高于对照组，且SAA水平升高为URSA的危险因素; ROC曲线分析结果显示，血清SAA预测URSA的AUC为0.862, 预测敏感度、特异度均较高，提示血清SAA对URSA具有一定的预测价值。
VEGF在胎盘绒毛血管中具有重要作用，可参与URSA的进展过程[17]。sFlt-1为VEGF跨膜受体的可溶形式，主要由胎盘合体及滋养细胞分泌而成，可与内皮细胞表面受体Flt-1形成异源二聚体，因此可拮抗VEGF，抑制其生物学活性[18]。研究[19]报道，机体血清sFlt-1水平升高可对血管内皮产生直接作用，造成其形态及功能异常，可抑制胎盘血管形成，造成胎盘缺氧，进展为流产。本研究中，研究组血清sFlt-1水平显著高于对照组，且sFlt-1水平升高为URSA的危险因素; ROC曲线分析结果显示，血清sFlt-1预测URSA的AUC为0.850, 预测敏感度、特异度均较高，与李侠等[20]研究结果具有一致性，提示血清sFlt-1对URSA具有一定的预测价值。
综上所述，血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平升高与URSA的发生有关，且血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平可作为URSA的预测指标，对URSA的早期诊断及预测具有价值。但本研究存在不足，样本量较小，因此仍需进一步扩大样本进行研究。
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表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
一般资料 研究组(n=100) 对照组(n=60) 年龄/岁 29.39±3.22* 27.08±3.61 体质量指数/(kg/m2) 22.24±2.12 22.76±2.45 停经时间/d 58.84±8.26 59.22±8.57 孕周/周 8.10±1.40 8.20±1.60 孕囊直径/mm 28.21±7.30 29.90±6.79 分娩次数/次 0* 1(1, 2) 自然流产次数/次 3(3, 4)* 0 妊娠终止方式 药物 19(19.00) 8(13.33) 手术 81(81.00) 52(86.67) 与对照组比较, * P<0.05。 
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表 2 2组血清IFN-γ、SAA及sFlt-1水平比较(x±s)
组别 IFN-γ/(μg/mL) SAA/(μg/mL) sFlt-1/(μg/L) 研究组(n=100) 48.24±16.45* 32.92±14.45* 12.42±5.03* 对照组(n=60) 28.38±10.18 15.89±6.12 6.21±2.89 IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A;
sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。与对照组比较, * P<0.05。
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表 3 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1的相关性分析
指标 相关性 IFN-γ SAA sFlt-1 IFN-γ r 1.000 0.671 0.728 P - < 0.050 < 0.050 SAA r 0.671 1.000 0.708 P < 0.050 - < 0.050 sFlt-1 r 0.728 0.708 1.000 P < 0.050 < 0.050 - IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A;
sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。
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表 4 URSA的二元Logistic回归分析
指标 B S.E. Wald 自由度 P Exp(B) 95%CI 下限 上限 年龄 -0.184 0.093 3.921 1 0.048 0.832 0.693 0.998 IFN 0.066 0.025 6.917 1 0.009 1.068 1.017 1.122 SAA 0.085 0.030 7.978 1 0.005 1.089 1.026 1.155 sFlt 0.188 0.082 5.245 1 0.022 1.207 1.028 1.419 常量 -0.492 2.154 0.052 1 0.819 -0.492 - - IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A; sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。
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表 5 血清IFN-γ、SAA及sFlt-1对URSA的预测价值
指标 AUC 标准误 渐近显著性水平 95%CI 最佳临界值 约登指数 敏感度/% 特异度/% 下限值 上限值 IFN-γ 0.877 0.028 < 0.001 0.823 0.932 35.705 0.650 80.0 85.0 SAA 0.862 0.030 < 0.001 0.803 0.920 21.360 0.663 78.0 88.3 sFlt-1 0.850 0.030 < 0.001 0.792 0.909 9.125 0.600 70.0 90.0 IFN-γ: 干扰素-γ; SAA: 血清淀粉样蛋白A; sFlt-1: 可溶性血管内皮生长因子受体-1。
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百度学术
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