Research progress of focused ultrasound enhanced drug delivery in treatment of neurodegenerative diseases
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摘要:
目前，如何使治疗药物跨越血脑屏障(BBB)而发挥治疗作用，仍然是阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病治疗中需要解决的难题。聚焦超声(FUS)是一种能打开BBB的独特方法，通过对靶向脑区应用声波能量使BBB无创、安全、短暂、靶向性地开放，为大分子药物从全身循环进入大脑提供了途径，也为神经退行性疾病的治疗开创了新的局面。本文对FUS在神经退行性疾病治疗中的应用现状及研究进展进行综述，以期为神经退行性疾病的治疗提供参考依据。
Abstract:For most treatments of major neurological diseases such as Alzheimer's disease or Parkinson's disease, how to provide therapeutic drugs across the blood-brain barrier (BBB) remains a problem that needs to be solved. Focused ultrasound (FUS) is a technology for BBB opening. By applying acoustic energy to the targeted brain area, the BBB can be targeted opened noninvasively, safely and temporarily, which provides a way for macromolecular drugs to enter the brain from the systemic circulation, and opens a new situation for the treatment of neurodegenerative diseases. This article reviewed the application status and research progress of FUS in treatment of neurodegenerative diseases in order to provide reference for the treatment of neurodegenerative diseases.
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急性胰腺炎(AP)是临床常见疾病，按病情严重程度可分为轻症急性胰腺炎(MAP)、重症急性胰腺炎(SAP)等。5%~20%的AP患者病情会进展为SAP, 最终因多脏器功能不全而死亡[1]。因此，及时评估病情发展并采取有效的对症治疗措施，是改善AP患者预后和降低其病死率的关键。近年来较多研究[2-3]显示，炎性介质、免疫功能紊乱和微循环障碍等与AP的发生、发展密切相关。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，有研究[4]称高Hcy血症是AP患者发生微循环、内皮功能障碍的原因之一。可溶性白介素2受体(sIL-2R)是活化淋巴细胞膜白细胞介素-2受体的α链成分。已有研究[5]显示, Hcy、sIL-2R水平变化与感染性疾病、炎症性疾病等密切相关。本研究探讨AP患者血清Hcy、sIL-2R水平与病情严重程度的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取如皋市人民医院2020年10月—2022年6月收治的82例AP患者纳入AP组。纳入标准: ①符合AP相关诊断标准[6]者; ②年龄18岁以上，既往无胰腺手术史者; ③临床资料齐全者; ④发病至入院时间≤48 h者。排除标准: ①近期有抗血小板药物使用史者; ②伴终末期恶性肿瘤、血液病等者; ③糖尿病酮症酸中毒者; ④伴全身急性感染、慢性感染者。另选取同期在如皋市人民医院体检的66例健康体检者纳入对照组。2组研究对象的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组研究对象一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 男 女 对照组(n=66) 48(72.73) 18(27.27) 50.32±9.11 21.98±3.21 AP组(n=82) 54(65.85) 28(34.15) 49.85±8.69 22.54±3.69 1.2 方法
1.2.1 Hcy、sIL-2R水平检测
清晨抽取2组研究对象的空腹外周静脉血4 mL, 置于无菌真空且含有促凝剂的采血管中，混匀后以2 900转/min离心12 min, 离心半径6 cm, 分离上层血清，立即送检或-20 ℃低温保存待检。采用美国DPC公司IMMULITE型化学发光酶免分析仪及其配套试剂盒，以酶联免疫吸附法检测Hcy、sIL-2R水平，严格按照说明书要求执行操作步骤，且上述操作均由同一名检验科医生完成。
1.2.2 病情严重程度评估
采用急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)[7]评估AP患者的病情严重程度, APACHE Ⅱ评分 < 8分为MAP, APACHEⅡ评分≥8分为SAP。按照病情严重程度的不同，将82例AP患者分为MAP组50例和SAP组32例。
1.3 观察指标
① 观察并比较AP组与对照组的血清Hcy、sIL-2R水平; ②观察并比较不同病情严重程度AP患者的血清Hcy、sIL-2R水平以及APACHE Ⅱ评分; ③分析血清Hcy、sIL-2R水平与APACHE Ⅱ评分的相关性。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以(x±s)描述，比较行t检验，计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验，采用Pearson为相关分析法分析相关性，并绘制散点图, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 血清Hcy、sIL-2R水平比较
AP组血清Hcy、sIL-2R水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 对照组与AP组血清Hcy、sIL-2R水平比较(x±s)组别 Hcy/(mmol/L) sIL-2R/(pg/mL) 对照组(n=66) 6.02±0.37 14.51±3.64 AP组(n=82) 10.75±2.05* 39.46±8.12* Hcy: 同型半胱氨酸; sIL-2R: 可溶性白介素2受体。
与对照组比较, *P < 0.05。2.2 不同病情AP患者血清Hcy、sIL-2R水平和APACHE Ⅱ评分比较
SAP组血清Hcy、sIL-2R水平及APACHE Ⅱ评分均高于MAP组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同病情AP患者血清因子水平及APACHE Ⅱ评分比较(x±s)组别 Hcy/(mmol/L) sIL-2R/(pg/mL) APACHEⅡ评分/分 MAP组(n=50) 7.44±1.12 31.87±6.58 4.11±0.64 SAP组(n=32) 15.93±0.37* 51.32±11.09* 16.74±3.11* Hcy: 同型半胱氨酸; sIL-2R: 可溶性白介素2受体; APACHE Ⅱ: 急性生理功能和慢性健康状况评分系统Ⅱ。
与对照组比较, * P < 0.05。2.3 Hcy、sIL-2R与APACHE Ⅱ评分的相关性分析
相关性分析结果显示, Hcy、sIL-2R与AP患者APACHE Ⅱ评分均呈正相关(P < 0.05), 见表 4、图 1和图 2。
表 4 Hcy、sIL-2R与AP患者APACHE Ⅱ评分的相关性分析指标 APACHE Ⅱ评分 r P Hcy 0.784 < 0.001 sIL-2R 0.677 < 0.001 3. 讨论
AP是与胰腺自身消化有关的炎症性疾病，主要由胰腺内消化酶激活与释放异常所致。强烈的全身炎症反应及胰腺坏死可导致AP向SAP进展。相关研究[8]显示, SAP致死率高达30%, 严重影响患者的身体健康与生命安全。因此，早期对AP患者进行病情判断及预后评估有助于临床早期干预，防止AP向SAP进展，进而改善患者预后。多项研究[9-10]显示, AP的发生、发展与胰腺缺血存在紧密联系，胰腺微血管灌注衰竭可能是诱使AP发生的原因之一，胰腺微循环障碍会加重AP病程中的胰腺损害。
Hcy是一种含硫氨基酸，高Hcy会导致血管内皮产生羟自由基、过氧化物等氧自由基，并导致清除氧自由基的酶能力降低，引起蛋白质损伤，破坏弹力胶原纤维[11-12]。本研究结果显示, AP组患者血清Hcy水平显著高于对照组健康体检者，且随着病情严重程度的增加, AP患者的Hcy水平显著增高，与既往报道[13]结论相符。由此提示, Hcy在AP的发生、发展中具有重要意义。国内外研究[14-15]证实，胰腺微循环障碍所致毛细血管内血栓形成、白细胞活化、促炎因子形成等是AP患者病情加重的原因之一，而高Hcy水平可进一步加重AP患者微血管循环受损、内皮功能障碍。分析原因，血清Hcy水平增高可导致内皮功能障碍，刺激血管平滑肌细胞增生，促进硬化斑块形成，同时可通过干扰促凝血-抗凝血平衡，促进血栓形成，损伤心血管功能。
sIL-2R是一种免疫抑制介质，主要由活化T细胞、单核细胞释放，可调控白细胞介素-2/白细胞介素-2受体系统功能，还可抑制T淋巴细胞增殖[16]。杨旭辉等[17]发现，若sIL-2R水平升高，患者的免疫功能会下降, B细胞功能会减弱。MORIMOTO T等[18]发现, AP患者早期会出现免疫抑制情况, CD4+降低，但随着病情的好转，免疫功能会逐渐恢复正常。由此可见, AP患者机体免疫功能情况与其病情进展存在一定关联。本研究中，与对照组健康体检者相比, AP患者sIL-2R水平显著更高，尤其是SAP患者，表明sIL-2R介导的免疫抑制效应与AP病情进展有关。推测可能原因为，早期AP患者处于过度炎症反应状态, sIL-2R表达增高会导致免疫逃逸，介导胰腺腺泡细胞免疫复合损伤，导致大量炎性细胞因子被释放，诱发炎症性损伤，造成炎症级联反应，加重患者病情，进而影响预后[19]。
APACHE Ⅱ评分是目前临床广泛应用于患者病情及预后评估的指标之一，可有效评估AP患者的病情严重程度[20-22]。本研究相关性分析结果显示, AP患者血清Hcy、sIL-2R水平均与APACHE Ⅱ评分呈正相关。由此可见，检测血清Hcy、sIL-2R水平亦可初步反映AP患者的病情严重程度。
综上所述，血清Hcy、sIL-2R在AP患者中呈高表达，且与APACHE Ⅱ评分具有一定相关性，有望成为预测AP患者病情严重程度的辅助指标，后续研究可扩大样本量进一步深入探讨Hcy、sIL-2R在AP发病机制中的作用。
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