Value of plasma microRNA-126 and microRNA-130 in evaluating prognosis of acute myocardial infarction after emergency percutaneous coronary intervention
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摘要:目的
探讨血浆微小RNA(miR)-126与miR-130对急性心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的预后评估价值。
方法选取170例急性心肌梗死患者为病例组，同期60例健康体检人员为对照组，比较病例组与对照组血浆miR-126与miR-130的含量。患者术后随访12个月，根据术后30 d以及术后12个月主要不良心血管事件(MACE)发生情况，将患者分为近期预后不良组(n=26, 术后30 d发生MACE)与近期预后良好组(n=144, 术后30 d未发生MACE)、远期预后不良组(n=40, 术后12个月发生MACE)与远期预后良好组(n=130, 术后12个月未发生MACE)。比较近期不同预后组左室射血分数(LVEF)、N端脑钠肽前体(NT-ProBNP)、肌钙蛋白T(cTnT)表达水平差异。比较近期不同预后组和远期不同预后组的miR-126与miR-130相对表达水平的差异。采用Pearson相关法分析指标的相关性; 受试者工作特征曲线分析miR-126与miR-130相对表达水平对近期、远期预后结局的预测效能。
结果病例组血浆miR-126相对表达水平低于对照组, miR-130相对表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。近期预后不良组LVEF低于近期预后良好组, NT-ProBNP、cTnT表达水平高于近期预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。近期预后不良组患者血浆miR-126相对表达水平低于近期预后良好组，而miR-130的相对表达水平高于近期预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。远期预后不良组患者血浆miR-126相对表达水平低于远期预后良好组，而miR-130的相对表达水平高于远期预后良好组，差异有统计学意义(P < 0.05)。Pearson相关法分析显示, miR-126相对表达水平与LVEF呈正相关，与NT-ProBNP、cTnT呈负相关(P < 0.05); miR-130的相对表达水平与LVEF呈负相关，与NT-ProBNP、cTnT呈正相关(P < 0.05)。血浆miR-126与miR-130的相对表达水平对患者近期预后有一定诊断效能(P < 0.05), 但评估患者术后12个月MACE预后的敏感度、特异度较低(P>0.05)。
结论血浆miR-126与miR-130可作为早期诊断急性心肌梗死的有效指标因子，但无法作为患者远期预后评估的生物学标志物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the value of plasma microRNA(miR)-126 and miR-130 in predicting the prognosis of acute myocardial infarction after emergency percutaneous coronary intervention(PCI).
MethodsA total of 170 patients with acute myocardial infarction treated in our hospital were selected as case group. At the same time, 60 healthy people were included in control group. The contents of plasma miR-126 and miR-130 were compared between the case group and the control group. After follow-up for 12 months, the patients were divided into short-term poor prognosis group[n=26, major adverse cardiovascular events (MACE) in post-operation 30 d] and short-term good prognosis group [n=144, non-MACE in post-operation 30 d], long-term poor prognosis group[n=40, MACE in post-operation 12 months] and long-term good prognosis group [n=130, non-MACE in post-operation 12 months]according to the occurrences of MACE. The expression levels of left ventricular ejection fraction (LVEF), N-terminal brain natriuretic peptide (NT-ProBNP) and cardiac troponin T (cTnT) were compared between different prognostic groups. The relative expression levels of miR-126 and miR-130 were compared in the short-term prognostic groups and long-term prognostic groups. Pearson correlation method was used to analyze the correlations of related indexes. Receiver operating characteristic curve was used to analyze the predictive efficacy of relative expression levelsof miR-126 and miR-130 on short-term and long-term prognostic outcomes.
ResultsThe relative expression level of plasma miR-126 in the case group was lower than control group, but the relative expression level of miR-130 in the case group was higher than the control group (P < 0.05). The LVEF in short-term poor prognosis group was lower than that of the short-term good prognosis group, and the expression levels of NT-ProBNP and cTnT in the short-term poor prognosis group were higher than that in the short-term good prognosis group (P < 0.05). The relative expression level of miR-126 in the short term poor prognosis group was lower than that in the short term good prognosis group, while the relative expression level of miR-130 in the short-term poor prognosis group was higher than that in the short-term good prognosis group, and the differences were statistically significant (P < 0.05). The relative expression level of miR-126 in the long term poor prognosis group was lower than that in the long term good prognosis group, while the relative expression level of miR-130 in the long-term poor prognosis group was higher than that in the long-term good prognosis group (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that the relative expression level of miR-126 was positively correlated with LVEF, and negatively correlated with NT-ProBNP and cTnT(P < 0.05). The relative expression level of miR-130 was negatively correlated with LVEF, and positively correlated with NT-ProBNP and cTnT(P < 0.05). The relative expression levels of plasma miR-126 and miR-130 had certain diagnostic efficacy for the short-term prognosis of patients (P < 0.05), but they had low sensitivity and specificity in evaluating the prognosis of patients with MACE 12 months after surgery (P>0.05).
ConclusionPlasma miR-126 and miR-130 have certain significance in evaluating the short-term prognosis after emergency PCI for acute myocardial infarction, and can be used as effective factors for early diagnosis of acute myocardial infarction.
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急性缺血性脑卒中是临床常见的脑血管疾病之一，具有高发病率、高致残率和高致死率的特点[1]。颅内大血管的急性闭塞是导致急性缺血性脑卒中的常见且严重的原因，其通常与颅内动脉粥样硬化及钙化密切相关[2]。尽管机械取栓等血管内再通治疗方法已被证实是颅内动脉闭塞的有效治疗手段，但颅内动脉钙化可能导致血管再通失败[3]。研究[4]认为，颅内动脉钙化与急性脑卒中患者血管再通治疗后功能恢复状况不存在相关性。本研究探讨颅内动脉钙化情况与急性大血管闭塞性脑卒中患者机械取栓术后临床预后的关系，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020年1月—2023年12月在安徽省芜湖市第一人民医院接受机械取栓术治疗的147例急性大血管闭塞性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准: ①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中的急性缺血性脑卒中诊断标准者; ②影像学检查证实存在大血管闭塞者，涉及的血管包括颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、颅内椎动脉及基底动脉; ③接受机械取栓治疗者。排除标准: ①发病时间超过24 h者; ②存在颅外动脉闭塞者; ③存在血管再通治疗禁忌证者。
1.2 颅内动脉钙化评估
通过CT检查评估颅内动脉钙化的部位、长度和密度。CT值>130 HU, 判定为存在动脉钙化[6]。颅内动脉钙化程度通过钙化厚度(≥1.5 mm记1分, < 1.5 mm记3分)、圆度值(点状记1分, < 90 °记2分, 90~270 °记3分, >270~360 °记4分)、形态(不规则/不完整形状记1分，连续形状记4分，无法辨认记0分)进行评估。总分为1~6分表示颅内动脉内膜钙化，7~11分表示颅内动脉中膜钙化。根据颅内动脉钙化情况，将147例患者分为症状性颅内动脉钙化组42例、无症状性颅内动脉钙化组24例和非颅内动脉钙化组81例。
1.3 神经功能损伤评估
采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估患者的神经功能损伤程度。该量表涵盖意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、语言、感觉、共济运动、构音障碍、忽视共11个维度和15个子项目，评分范围为0~42分。NIHSS评分越高，表明神经功能损伤越严重。
1.4 神经功能恢复评估
采用改良Rankin评分量表(mRS)评估患者的神经功能恢复状态。评估结果分为7个等级: 0级，完全无症状; 1级，虽有症状但无显著残疾，能够完成日常所有工作和活动; 2级，轻度残疾，无法完成日常所有工作和活动，但能自理; 3级，中度残疾，需他人帮助，但能在无他人帮助下行走; 4级，重度残疾，无法独立行走及照顾自身需求; 5级，严重残疾，卧床不起，大小便失禁，需他人持续照护; 6级，死亡。
1.5 临床预后评估
将90 d mRS评分作为预后评估指标, 90 d mRS评分≥3分定义为神经功能恢复不佳。
1.6 统计学分析
应用SPSS 22.0统计学软件处理数据。采用Kolmogorov-Smirnov检验评估数据的正态分布情况，正态分布的计量资料以(x±s)描述，组间比较采用独立样本t检验，偏态分布的计量资料以[M(P25, P75)]描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以[n(%)]描述，组间差异性比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析探讨颅内动脉钙化与患者临床预后的关系。所有统计学检验为双侧检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
与无症状性颅内动脉钙化组和非颅内动脉钙化组患者相比，症状性颅内动脉钙化组患者年龄更大，合并高血压者占比更高，差异有统计学意义(P < 0.05); 3组患者在性别、吸烟、糖尿病、心房颤动、冠心病、高脂血症方面比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较[M(P25, P75)][n(%)]指标 症状性颅内动脉钙化组(n=42) 无症状性颅内动脉钙化组(n=24) 非颅内动脉钙化组(n=81) P 年龄/岁 83.0(73.0, 88.5) 80.5(65.0, 87.5) 72.0(63.0，83.5) < 0.001 男性 22(52.4) 13(54.2) 43(53.1) 0.582 吸烟 15(35.7) 8(33.3) 25(30.9) 0.612 糖尿病 14(33.3) 7(29.2) 19(23.5) 0.115 高血压 36(85.7) 15(62.5) 51(63.0) < 0.001 冠心病 9(21.4) 5(20.8) 18(22.2) 0.475 心房颤动 7(16.7) 8(33.3) 20(24.7) 0.069 高脂血症 17(40.5) 13(54.2) 34(42.0) 0.056 2.2 血管闭塞部位比较
3组患者血管闭塞部位比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 症状性颅内动脉钙化组与无症状性颅内动脉钙化组患者的钙化部位比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 但2组患者颅内动脉钙化长度和钙化密度差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 3组患者血管闭塞部位及颅内动脉钙化情况比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]指标 分类 症状性颅内动脉钙化组(n=42) 无症状性颅内动脉钙化组(n=24) 非颅内动脉钙化组(n=81) P 血管闭塞部位 颈内动脉 15(35.7) 4(16.7) 12(14.8) < 0.001 大脑中动脉M1段 6(14.3) 13(54.2) 32(45.7) 大脑中动脉M2段 8(19.0) 5(20.8) 22(27.2) 大脑中动脉M3段 0 0 0 大脑前动脉 1(2.4) 1(4.2) 2(2.4) 大脑后动脉 0 0 4(4.8) 椎动脉 8(19.0) 1(4.2) 3(3.7) 基底动脉 4(9.5) 0 6(7.4) 钙化情况 钙化长度/mm 4.85±2.38 5.34±3.51 — 0.217 钙化密度/HU 462±252 539±239 — 0.104 钙化部位 颈内动脉 14(33.3) 13(54.2) — < 0.001 大脑中动脉M1段 7(16.7) 5(20.8) — 大脑中动脉M2段 8(19.0) 0 — 大脑中动脉M3段 1(2.4) 0 — 大脑前动脉 0 0 — 大脑后动脉 0 0 — 椎动脉 9(21.4) 6(25.0) — 基底动脉 3(7.1) 0 — 2.3 治疗前神经功能损伤情况比较
治疗前, 3组患者的NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 症状性颅内动脉钙化组、无症状性颅内动脉钙化组患者的mRS评分均高于非颅内动脉钙化组，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示合并颅内动脉钙化患者的神经功能损伤更严重，见表 3。
表 3 3组患者治疗前神经功能损伤情况比较[M(P25, P75)][n(%)]指标 分类 症状性颅内动脉钙化组(n=42) 无症状性颅内动脉钙化组(n=24) 非颅内动脉钙化组(n=81) P NIHSS评分/分 14(8, 22) 14(9, 20) 15(10, 18) 0.863 mRS评分 0分 11(26.2) 4(16.7) 24(29.6) 0.001 1分 15(35.7) 8(33.3) 33(40.7) 2分 15(35.7) 3(12.5) 17(21.0) 3~4分 1(2.4) 9(37.5) 7(8.6) NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表; mRS: 改良Rankin评分量表。 2.4 血管再通治疗效果比较
与无症状性颅内动脉钙化组、非颅内动脉钙化组患者相比，症状性颅内动脉钙化组术中机械取栓后接受补救性血管成形术/支架置入术者占比更高，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 3组患者24 h NIHSS评分、颅内出血发生率、90 d mRS评分及90 d病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 4。
表 4 3组患者血管再通治疗效果及预后情况比较[M(P25, P75)][n(%)]项目 症状性颅内动脉钙化组(n=42) 无症状性颅内动脉钙化组(n=24) 非颅内动脉钙化组(n=81) P 补救手术 12(28.6) 3(12.5) 14(17.3) 0.011 颅内出血 5(11.9) 3(12.5) 13(16.0) 0.248 24 h NIHSS评分/分 16(4, 26) 13(7, 21) 12(4, 19) 0.571 90 d死亡 17(40.5) 11(45.8) 24(29.6) 0.061 90 d mRS评分≥3分 35(83.3) 16(66.7) 50(61.7) 0.324 2.5 症状性颅内动脉钙化与患者临床预后的关系
多因素Logistic回归分析结果显示，即使校正年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、血管闭塞部位等潜在混杂因素后，症状性颅内动脉钙化仍然是血管再通失败(校正OR=8.67, 95%CI: 2.39~15.68, P < 0.001)、需要补救性介入治疗(校正OR=6.46, 95%CI: 2.26~14.29, P < 0.001)及神经功能恢复不佳(90 d mRS评分≥3分，校正OR=3.91, 95%CI: 1.38~10.16, P=0.023)的独立危险因素，见表 5。
表 5 症状性颅内动脉钙化与患者临床预后关系的多因素Logistic回归分析临床预后 校正OR 95%CI P 血管再通失败 8.67 2.39~15.68 < 0.001 需要补救性介入治疗 6.46 2.26~14.29 < 0.001 90 d mRS评分≥3分 3.91 1.38~10.16 0.023 90 d死亡 2.87 0.75~6.06 0.115 3. 讨论
随着生活方式的改变及人口老龄化趋势的加剧，急性缺血性脑卒中的发病率和致死率逐年升高[7]。动脉粥样硬化斑块破裂或栓子脱落引起大动脉栓塞及动脉血流阻断，是急性缺血性脑卒中最主要的病理生理机制[8-9]。及时有效的血管再通治疗能够减轻急性缺血性脑卒中患者的神经功能损伤，改善患者预后[10]。研究[11-12]表明，责任颅内动脉钙化是导致急性缺血脑卒中患者血管再通治疗失败的重要因素之一。本研究结果显示，症状性颅内动脉钙化与急性大血管闭塞性脑卒中患者血管再通失败密切相关，并且是患者预后不佳的独立危险因素。
现有证据[13-14]表明，颅内动脉钙化是血管细胞向成骨细胞转化的过程，可分为成骨分化、基质成熟和矿化3个阶段。内膜钙化主要为内膜的脂质片钙化，而中膜钙化主要为平滑肌层及其内部的弹性层钙化，通常伴随动脉粥样硬化，可导致管腔狭窄及血管硬化，降低血管顺应性[15]。随着年龄增长和血压升高，动脉管壁内弹性纤维的退行性变加剧，进一步诱导平滑肌细胞凋亡，细胞外基质降解，从而促进动脉血管壁中膜钙化[16-17]。本研究发现，颅内动脉钙化患者的年龄和高血压患病率显著高于非颅内动脉钙化患者，且颅内动脉钙化主要发生在大脑中动脉和基底动脉。大脑中动脉作为颈内动脉的延伸部分，其所属的颈内动脉系统(前循环)负责大脑约60%的血液供应。大脑中动脉钙化是缺血性脑卒中的重要诱因之一，且病变发生后可导致较严重的神经功能损害[18]。基底动脉主要负责后循环的供血，其狭窄所致梗死大多发生在脑干[19]。本研究亦发现，症状性颅内动脉钙化与急性大动脉栓塞性脑卒中患者遗留神经功能障碍密切相关，或可作为患者预后评估的临床指标。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，症状性颅内动脉钙化是血管再通治疗失败、需要补救性介入治疗的独立危险因素，而机械取栓失败可能造成不同程度的内皮功能损伤和斑块破裂[20]，提示对此类患者进行机械取栓需更加慎重。值得注意的是，本研究中无症状性颅内动脉钙化组样本量较小，未来需进一步开展大样本量的前瞻性随机对照研究加以验证。
综上所述，颅内动脉钙化与急性大动脉栓塞性脑卒中患者机械取栓术效果和临床预后不佳密切相关，术前评估颅内动脉钙化情况对患者血管再通治疗策略的选择至关重要。
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表 1 病例组与对照组相关实验室指标水平比较(x±s)
组别 miR-126 miR-130 病例组(n=170) 1.89±0.21* 1.78±0.18* 对照组(n=60) 3.23±0.35 1.12±0.10 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 不同组别LVEF、NT-ProBNP、cTnT表达水平比较(x±s)
组别 左室射血分数/% N端脑钠肽前体/(pg/mL) 肌钙蛋白T/(ng/mL) 近期预后不良组(n=26) 51.20±5.48*# 985.71±124.73*# 1.43±0.18*# 近期预后良好组(n=144) 56.35±5.51* 598.86±92.11* 1.08±0.12* 对照组(n=60) 73.51±4.27 91.16±28.38 0.18±0.06 与对照组比较, *P < 0.05; 与近期预后良好组比较, #P < 0.05。
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表 3 不同组别血浆miR-126与miR-130的相对表达水平比较(x±s)
组别 miR-126 miR-130 近期预后不良组(n=26) 1.41±0.10*# 1.90±0.27*# 近期预后良好组(n=144) 1.80±0.21* 1.63±0.15* 对照组(n=60) 3.18±0.39 1.16±0.13 与对照组比较, *P < 0.05; 与近期预后良好组比较, #P < 0.05。
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表 4 远期不同预后患者和对照组血浆miR-126和miR-130的相对表达水平比较(x±s)
组别 miR-126 miR-130 远期预后不良组(n=40) 1.50±0.12* 1.68±0.16* 远期预后良好组(n=130) 1.52±0.13* 1.70±0.18* 对照组(n=60) 3.20±0.35 1.12±0.14 与对照组比较, *P < 0.05。
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