噻苯达唑联合抗真菌药物对新生隐球菌的体外抑菌效应

唐炼; 孙毅; 李娟

doi:10.7619/jcmp.20220973

噻苯达唑联合抗真菌药物对新生隐球菌的体外抑菌效应

唐炼¹,
孙毅²,
李娟^3, ,

1.
长江大学, 湖北荆州, 434100
2.
长江大学附属荆州医院皮肤病与性病科, 湖北荆州, 434100
3.
长江大学附属荆州医院全科医学科, 湖北荆州, 434100

基金项目:

湖北省卫生健康委员会科研项目 WJ2021M261

湖北省自然科学基金项目 2019CFB567

详细信息

通讯作者:
李娟, E-mail: 37016653@qq.com

中图分类号: R978.6;R978.5
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出版历程
- 收稿日期: 2022-03-25
- 网络出版日期: 2022-09-02

In vitro antifungal effects of thiabendazole in combination with antifungal agents on Cryptococcus neoformans

TANG Lian¹,
SUN Yi²,
LI Juan^3, ,

1.
Yangtze University, Jingzhou, Hubei, 434100
2.
Department of Dermatology and Venereal Disease, Jingzhou Hospital Affiliated to Yangtze University, Jingzhou, Hubei, 434100
3.
Department of General Medicine, Jingzhou Hospital Affiliated to Yangtze University, Jingzhou, Hubei, 434100

摘要

摘要:
目的
观察噻苯达唑分别联合抗真菌药物氟康唑、两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑对新生隐球菌的体外抑菌效果。
方法
参照美国临床实验室标准化研究所的M27-A3方案, 测定噻苯达唑和抗真菌药物氟康唑、两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑单独应用对20株新生隐球菌菌株的最低抑菌浓度(MIC)。采用棋盘法测定噻苯达唑分别联合氟康唑、两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑对20株新生隐球菌菌株的体外抑菌效果。
结果
噻苯达唑单独应用对新生隐球菌菌株的MIC为8.0~32.0 μg/mL; 两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑单独应用对新生隐球菌菌株的MIC分别为0.250 0~8.000 0、1.000 0~8.000 0、0.062 5~2.000 0、0.062 5~4.000 0、0.062 5~1.000 0 μg/mL。噻苯达唑与两性霉素B联合应用对7株新生隐球菌有协同作用，与氟康唑联合应用对8株新生隐球菌有协同作用，与伊曲康唑联合应用对4株新生隐球菌有协同作用，与泊沙康唑联合应用对5株新生隐球菌有协同作用，与伏立康唑联合应用对1株新生隐球菌有协同作用。
结论
噻苯达唑具有一定的抗新生隐球菌作用，在体外与常用抗真菌药物氟康唑、两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑联用时可起到协同作用，降低抗真菌药物对部分新生隐球菌菌株的MIC。
- 新生隐球菌 /
- 噻苯达唑 /
- 氟康唑 /
- 两性霉素B /
- 泊沙康唑 /
- 伊曲康唑 /
- 伏立康唑
Abstract:
Objective
To observe antifungal effects of thiabendazole combined with fluconazole, amphotericin B, posaconazole, itraconazole and voriconazole, respectively on Cryptococcus neoformans in vitro.
Methods
The minimum inhibitory concentrations (MIC) of the chemical agents against 20 strains of Cryptococcus neoformans by thiabendazole and antifungal agents including fluconazole, amphotericin B, posaconazole, itraconazole and voriconazole alone were determined according to the M27-A3 protocol proposed by the American Clinical Laboratory Standardization Committee. Microdilution checkerboard technique system was used to determine in vitro antifungal effects of thiabendazole in combination with fluconazole, amphotericin B, posaconazole, itraconazole or voriconazole, respectively for 20 strains of Cryptococcus neoformans.
Results
MIC of thiabendazole against Cryptococcus neoformans ranged from 8 to 32 μg/mL. MICs of amphotericin B, fluconazole, itraconazole, posaconazole and voriconazole against Cryptococcus neoformants were 0.250 0 to 8.000 0, 1.000 0 to 8.000 0, 0.062 5 to 2.000 0, 0.062 5 to 4.000 0 and 0.062 5 to 1.000 0 μg/mL, respectively. Synergistic inhibitory effect was found in 7 strains via thiabendazole and amphotericin B, 8 strains via thiabendazole and fluconazole, 4 strains via thiabendazole and itraconazole, 5 strains via thiabendazole and posaconazole, and 1 strain via thiabendazole and voriconazole, respectively.
Conclusion
Thiabendazole has potential anti-Cryptococcus neoformans effect and have synergy effects in combination with antifungal agents such as fluconazole, amphotericin B, posaconazole, itraconazole, voriconazole against Cryptococcus neoformans, which can decrease MIC of antifungal drugs against some strains of Cryptococcus neoformans.
- Cryptococcus neoformans /
- thiabendazole /
- fluconazole /
- amphotericin B /
- posaconazole /
- itraconazole /
- voriconazole

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隐球菌是一种广泛存在于周围环境的机会致病菌，尤其是被鸽粪污染的土壤中^[1], 其中人类可感染的隐球菌主要为新生隐球菌和格特隐球菌。隐球菌病最早于1894年被发现，目前已成为全球性分布的侵袭性真菌病(IFP)^[2]。近年来，由于化疗、器官移植免疫抑制治疗的广泛应用和人类免疫缺陷病毒感染的流行，新生隐球菌的感染率明显上升^[3]。随着新生隐球菌耐药性的上升^[4-5], 新生隐球菌感染已成为全球性的公共卫生问题，每年可造成100多万人感染和约60万人死亡^[6], 因此临床亟需探寻新的抗真菌药物靶点。

噻苯达唑(TBZ)既是真核生物微管蛋白抑制剂(可破坏微管的定位和抑制其组装)^[7], 也是延胡索酸还原酶抑制剂(可影响真核细胞内线粒体氧化呼吸链)，理论上具有驱虫及抗真菌作用^[8]。本研究参照美国临床实验室标准化研究所(CLSI)颁布的M27-A3方案，测定TBZ和抗真菌药物氟康唑(FLU)、两性霉素B(AMB)、泊沙康唑(POS)、伊曲康唑(ITR)、伏立康唑(VOR)单独应用对20株新生隐球菌临床株的最低抑菌浓度(MIC)，并观察TBZ分别联合FLU、AMB、POS、ITR、VOR对新生隐球菌的体外协同抑菌效果，现报告如下。

1. 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验菌株

本研究选用荆州市中心医院真菌实验室保存的20株新生隐球菌临床株进行实验，菌株均已进行形态学和分子生物学鉴定，且实验开始前使用沙堡式琼脂培养基活化2~3 d(37 ℃)。药敏试验应用近平滑念珠菌ATCC22019作为质控菌株。

1.1.2 药物

TBZ(批号148-79-8, 纯度>99%)、AMB(批号1397-89-3, 纯度≥98%)、POS(批号171228-49-2, 纯度>99%)、FLU(批号86386-73-4, 纯度>99%)、VOR(批号137234-62-9, 纯度>99%)和ITR(批号84625-61-6, 纯度>99%), 均购自Selleck公司。将上述药物用二甲亚砜(DMSO)配置并保存，浓度均为1 600 μg/mL。

1.2 方法

1.2.1 菌液和药液制备

参照CLSI M27-A3方案中推荐的方法配制培养基，将经过三氮吗啡啉丙磺酸钠缓冲(pH值7.0)的RPMI 1640液体培养液过滤灭菌。用无菌0.9%氯化钠注射液收集新生隐球菌孢子，用血细胞计数板调整孢子量为(1~5)×10⁶ CFU/mL, 然后用RPMI 1640液体培养液稀释1 000倍，最后得到的菌液浓度为(1~5)×10³ CFU/mL。TBZ用倍比稀释法配制7个浓度梯度且浓度为0.5~32.0 μg/mL, FLU、POS、AMB、VOR和ITR用倍比稀释法配制8个浓度梯度且浓度均为0.062 5~8.000 0 μg/mL。

1.2.2 药敏试验

联合药敏试验采用棋盘法，将菌液和2种药物分别加入96孔培养板中^[9]。首列(首行)第1孔作为生长对照孔(无药物孔)，第2~8行浓度依次递增地加入TBZ 50 μL, 每行9孔，第2~9列浓度依次递增加入1种抗真菌药物50 μL, 每列8孔，再向生长对照孔和有药液的孔加入100 μL菌液，最后向第1列的1~8孔和第1行的1~9孔加入RPMI 1640液体培养液50 μL, 每1种菌液均使用5个96孔培养板，将TBZ分别与FLU、POS、AMB、VOR、ITR中的1种采用上述棋盘法操作后置于培养箱培养24 h后观察结果。

1.2.3 MIC测定和分数抑菌浓度指数(FICI)计算

除AMB的MIC是与生长对照孔相比100%生长抑制所对应的最低浓度外，其余药物的MIC是与生长对照孔相比50%生长抑制所对应的最低浓度，读取各药物单独和联合用药时的MIC。FICI指联合用药时各药MIC值除以单独用药时MIC值的商之和，即FICI=MIC_A联_合/MIC_A单_独+MIC_B联_合/MIC_B单_独。FICI < 0.50为协同关系, 0.50~4.00为无关, >4.00为拮抗关系。

2. 结果

本研究观察TBZ和5种抗真菌药物单独应用对新生隐球菌的MIC后发现, TBZ对新生隐球菌菌株的MIC为8.0~32.0 μg/mL, 表明TBZ具有一定的抗新生隐球菌作用; 抗真菌药物AMB、FLU、ITR、POS、VOR单独应用对新生隐球菌菌株的MIC分别为0.250 0~8.000 0、1.000 0~8.000 0、0.062 5~2.000 0、0.062 5~4.000 0、0.062 5~1.000 0 μg/mL, 提示新生隐球菌对VOR最为敏感，对AMB、FLU的敏感性较低，见表 1。

表 1 TBZ和5种抗真菌药物单独应用对20株新生隐球菌的体外抑菌效果

菌株编号	MIC/(μg/mL)
菌株编号	TBZ	AMB	FLU	ITR	POS	VOR
5338	16.0	0.250 0	2.000 0	0.062 5	0.250 0	0.062 5
5781	16.0	0.500 0	4.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
7109	8.0	0.500 0	8.000 0	2.000 0	1.000 0	0.125 0
7394	8.0	1.000 0	1.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
7764	8.0	0.500 0	2.000 0	0.500 0	0.250 0	0.062 5
7789	32.0	8.000 0	1.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
7906	16.0	0.500 0	8.000 0	1.000 0	1.000 0	0.062 5
8026	8.0	0.250 0	4.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
8061	16.0	0.250 0	1.000 0	0.500 0	0.250 0	0.062 5
G4	32.0	0.500 0	8.000 0	1.000 0	2.000 0	1.000 0
G5	32.0	4.000 0	2.000 0	2.000 0	2.000 0	0.500 0
G6	8.0	4.000 0	2.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
G8	16.0	1.000 0	8.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
G9	8.0	0.500 0	2.000 0	1.000 0	1.000 0	0.125 0
G10	32.0	8.000 0	8.000 0	1.000 0	4.000 0	1.000 0
G11	16.0	8.000 0	4.000 0	0.250 0	0.500 0	0.125 0
G12	8.0	1.000 0	4.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
Z1	8.0	1.000 0	1.000 0	0.250 0	0.250 0	0.062 5
Z2	8.0	0.500 0	2.000 0	0.500 0	0.500 0	0.062 5
Z3	8.0	4.000 0	4.000 0	1.000 0	0.250 0	0.062 5
MIC: 最低抑菌浓度; TBZ: 噻苯达唑; AMB: 两性霉素B; FLU: 氟康唑; ITR: 伊曲康唑; POS: 泊沙康唑; VOR: 伏立康唑。

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联合药敏试验结果显示, TBZ与抗真菌药物联合应用可将抗真菌药物对新生隐球菌的MIC降低2~4倍, TBZ与AMB联合应用对7株新生隐球菌有协同作用, TBZ与FLU联合应用对8株新生隐球菌有协同作用, TBZ与ITR联合应用对4株新生隐球菌有协同作用, TBZ与POS联合应用对5株新生隐球菌有协同作用, TBZ与VOR联合应用对1株新生隐球菌有协同作用，见表 2。

表 2 TBZ分别联合5种抗真菌药物对新生隐球菌的体外抑菌效果

菌株编号	TBZ联合AMB			TBZ联合FLU			TBZ联合ITR			TBZ联合POS			TBZ联合VOR
菌株编号	TBZ MIC/(μg/mL)	AMB MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	FLU MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	ITR MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	POS MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	VOR MIC/(μg/mL)	FICI
5338	8.0	0.062 5	0.75	1.0	0.500 0	0.31	0.5	0.062 5	1.03	1.0	0.062 5	0.31	0.5	0.062 5	1.03
5781	16.0	0.062 5	1.13	1.0	0.250 0	0.13	0.5	0.062 5	1.03	2.0	0.062 5	1.13	0.5	0.062 5	1.03
7109	8.0	0.062 5	1.13	8.0	0.062 5	1.01	8.0	0.062 5	1.03	1.0	0.250 0	0.38	0.5	0.125 0	1.06
7394	8.0	0.062 5	1.06	0.5	0.250 0	0.31	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
7764	8.0	0.125 0	1.25	1.0	0.250 0	0.25	1.0	0.125 0	0.38	1.0	0.125 0	0.63	0.5	0.062 5	1.06
7789	4.0	0.062 5	0.13	0.5	0.250 0	0.27	0.5	0.062 5	1.02	0.5	0.062 5	1.02	0.5	0.062 5	1.02
7906	2.0	0.062 5	0.25	16.0	0.062 5	1.01	8.0	0.250 0	0.75	8.0	0.062 5	0.56	4.0	0.062 5	1.25
8026	2.0	0.125 0	0.75	8.0	0.062 5	1.02	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
8061	0.5	0.062 5	0.28	4.0	0.500 0	0.75	1.0	0.125 0	0.31	0.5	0.125 0	0.53	0.5	0.062 5	1.03
G4	8.0	0.062 5	0.38	0.5	8.000 0	1.02	8.0	0.500 0	0.75	2.0	0.500 0	0.31	0.5	1.000 0	1.02
G5	2.0	1.000 0	0.31	4.0	2.000 0	1.13	8.0	1.000 0	0.75	0.5	1.000 0	0.52	4.0	0.250 0	0.63
G6	0.5	0.062 5	0.08	8.0	0.125 0	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
G8	8.0	0.062 5	0.56	2.0	0.125 0	0.14	0.5	0.062 5	1.03	0.5	0.062 5	1.03	0.5	0.062 5	1.03
G9	8.0	0.062 5	1.13	8.0	0.062 5	1.03	8.0	0.062 5	1.06	2.0	0.062 5	0.31	0.5	0.062 5	0.56
G10	2.0	0.125 0	0.08	2.0	4.000 0	0.56	4.0	0.250 0	0.38	1.0	0.500 0	0.16	0.5	0.125 0	0.14
G11	8.0	0.062 5	0.51	4.0	0.125 0	0.28	8.0	0.125 0	1.00	2.0	0.062 5	0.25	0.5	0.062 5	0.53
G12	8.0	0.062 5	1.06	4.0	0.125 0	0.53	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
Z1	8.0	0.062 5	1.06	1.0	0.125 0	0.25	2.0	0.062 5	0.50	2.0	0.062 5	0.50	0.5	0.062 5	1.06
Z2	8.0	0.500 0	2.00	4.0	1.000 0	1.00	8.0	0.500 0	2.00	4.0	0.125 0	0.75	0.5	0.062 5	1.06
Z3	8.0	0.062 5	1.02	8.0	1.000 0	1.25	1.0	0.250 0	0.38	4.0	0.125 0	1.00	0.5	0.062 5	1.06
TBZ: 噻苯达唑; AMB: 两性霉素B; FLU: 氟康唑; ITR: 伊曲康唑; POS: 泊沙康唑; VOR: 伏立康唑; MIC: 最低抑菌浓度; FICI: 分数抑菌浓度指数。

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3. 讨论

苯并咪唑化合物TBZ具有广泛的生物活性，对多种胃肠道线虫及肺部、皮肤等组织内寄生虫均有驱除效果。TBZ通过寄生虫类脂质屏障被吸收，在虫体细胞内与微管蛋白结合，阻碍其进一步聚合装配成微管，进而抑制寄生虫分泌颗粒和亚细胞器运动^[10]。相关研究^[11]指出，新型微管相关cap-甘氨酸蛋白Cgp1控制新生隐球菌的生长、分化和毒力，而TBZ可以影响微管的定位并抑制其组装，此外Cgp1过表达菌株对TBZ的敏感性增加。TBZ还可以影响虫体的能量代谢，一方面抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致糖原耗竭，另一方面抑制寄生性蠕虫延胡索酸还原酶活性，而后者的催化反应是糖酵解过程不可或缺的环节，也是此类生物获得能量的来源^[12]。糖酵解受阻可使得三磷酸腺苷(ATP)生成减少，导致虫体代谢障碍，进而实现抗寄生虫作用。相关研究^[13]证明，在真菌的生长发育中，延胡索酸还原酶同样起着关键作用，其通过影响真核细胞内线粒体氧化呼吸链而使菌体能量代谢失衡。在大多数已知的生物体中，延胡索酸还原酶是膜结合型，氧是线粒体呼吸链最重要的末端电子受体^[14]。有氧呼吸链的主要功能是将质子电转出线粒体或细胞膜，以产生质子动力，驱动FoF1-ATP酶合成ATP^[15]。然而，微需氧环境中低等真核生物呼吸链相关研究^[16-17]结果表明，线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)-延胡索酸还原酶系统(延胡索酸呼吸)在无氧能量代谢中起重要作用。ENIAFE J等^[18]指出，延胡索酸还原酶也可作为化疗靶点在肿瘤治疗中发挥作用。另有研究^[19]证实，TBZ对白念珠菌、青霉菌等也具有抑制作用。

在致病性真菌感染中，新生隐球菌一直是除念珠菌属以外最为常见的致病真菌，也是很常见的侵袭性真菌，严重危害患者健康，且致死率高^[20]。AMB为多烯类抗生素，可与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起到杀菌作用，是目前治疗新生隐球菌病的首选药物之一^[21]。临床实践指南^[22]和专家共识^[23]都建议首选AMB联合氟胞嘧啶作为新生隐球菌病的诱导治疗方案，病情稳定后首选大剂量FLU作为巩固期治疗方案，或联合氟胞嘧啶使用，也可单用AMB、ITR、VOR，或在此基础上联用氟胞嘧啶。随着越来越多的临床耐药菌株的出现，有报道^[24]称新生隐球菌生物膜可明显降低菌株对唑类药物的敏感性。因此，寻找新的抗真菌靶点，增强新生隐球菌病的疗效，已成为临床迫切需求。本研究观察结果显示, TBZ单独应用具有一定的抗新生隐球菌作用，将TBZ分别与FLU、ITR、POS、VOR、AMB联合应用可降低这5种抗真菌药物对新生隐球菌的MIC, 其中TBZ联合FLU或AMB的协同作用更好。值得注意的是，VOR是FLU的衍生物，对新生隐球菌的敏感性高，耐受性好^[25], 但TBZ联合VOR的协同效果并不明显。

综上所述，TBZ具有一定的抗新生隐球菌作用，在体外与常用抗真菌药物FLU、ITR、POS、VOR、AMB联用时可起到协同作用，降低抗真菌药物对部分新生隐球菌菌株的MIC。本研究为TBZ的抗真菌作用提供了体外实验证据，丰富了TBZ与抗真菌药物联合应用对新生隐球菌抑制作用的数据，未来可进一步深入研究新生隐球菌呼吸链关键酶的作用机制，从而为抗真菌药物新作用靶点的研究提供理论依据。此外，TBZ体外抗真菌效果与体内抗真菌效果可能存在一定差异，故还需开展更多的临床研究进一步验证TBZ应用于新生隐球菌感染治疗中的可行性。

表 1 TBZ和5种抗真菌药物单独应用对20株新生隐球菌的体外抑菌效果

菌株编号	MIC/(μg/mL)
菌株编号	TBZ	AMB	FLU	ITR	POS	VOR
5338	16.0	0.250 0	2.000 0	0.062 5	0.250 0	0.062 5
5781	16.0	0.500 0	4.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
7109	8.0	0.500 0	8.000 0	2.000 0	1.000 0	0.125 0
7394	8.0	1.000 0	1.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
7764	8.0	0.500 0	2.000 0	0.500 0	0.250 0	0.062 5
7789	32.0	8.000 0	1.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
7906	16.0	0.500 0	8.000 0	1.000 0	1.000 0	0.062 5
8026	8.0	0.250 0	4.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
8061	16.0	0.250 0	1.000 0	0.500 0	0.250 0	0.062 5
G4	32.0	0.500 0	8.000 0	1.000 0	2.000 0	1.000 0
G5	32.0	4.000 0	2.000 0	2.000 0	2.000 0	0.500 0
G6	8.0	4.000 0	2.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
G8	16.0	1.000 0	8.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
G9	8.0	0.500 0	2.000 0	1.000 0	1.000 0	0.125 0
G10	32.0	8.000 0	8.000 0	1.000 0	4.000 0	1.000 0
G11	16.0	8.000 0	4.000 0	0.250 0	0.500 0	0.125 0
G12	8.0	1.000 0	4.000 0	0.062 5	0.062 5	0.062 5
Z1	8.0	1.000 0	1.000 0	0.250 0	0.250 0	0.062 5
Z2	8.0	0.500 0	2.000 0	0.500 0	0.500 0	0.062 5
Z3	8.0	4.000 0	4.000 0	1.000 0	0.250 0	0.062 5
MIC: 最低抑菌浓度; TBZ: 噻苯达唑; AMB: 两性霉素B; FLU: 氟康唑; ITR: 伊曲康唑; POS: 泊沙康唑; VOR: 伏立康唑。

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表 2 TBZ分别联合5种抗真菌药物对新生隐球菌的体外抑菌效果

菌株编号	TBZ联合AMB			TBZ联合FLU			TBZ联合ITR			TBZ联合POS			TBZ联合VOR
菌株编号	TBZ MIC/(μg/mL)	AMB MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	FLU MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	ITR MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	POS MIC/(μg/mL)	FICI	TBZ MIC/(μg/mL)	VOR MIC/(μg/mL)	FICI
5338	8.0	0.062 5	0.75	1.0	0.500 0	0.31	0.5	0.062 5	1.03	1.0	0.062 5	0.31	0.5	0.062 5	1.03
5781	16.0	0.062 5	1.13	1.0	0.250 0	0.13	0.5	0.062 5	1.03	2.0	0.062 5	1.13	0.5	0.062 5	1.03
7109	8.0	0.062 5	1.13	8.0	0.062 5	1.01	8.0	0.062 5	1.03	1.0	0.250 0	0.38	0.5	0.125 0	1.06
7394	8.0	0.062 5	1.06	0.5	0.250 0	0.31	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
7764	8.0	0.125 0	1.25	1.0	0.250 0	0.25	1.0	0.125 0	0.38	1.0	0.125 0	0.63	0.5	0.062 5	1.06
7789	4.0	0.062 5	0.13	0.5	0.250 0	0.27	0.5	0.062 5	1.02	0.5	0.062 5	1.02	0.5	0.062 5	1.02
7906	2.0	0.062 5	0.25	16.0	0.062 5	1.01	8.0	0.250 0	0.75	8.0	0.062 5	0.56	4.0	0.062 5	1.25
8026	2.0	0.125 0	0.75	8.0	0.062 5	1.02	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
8061	0.5	0.062 5	0.28	4.0	0.500 0	0.75	1.0	0.125 0	0.31	0.5	0.125 0	0.53	0.5	0.062 5	1.03
G4	8.0	0.062 5	0.38	0.5	8.000 0	1.02	8.0	0.500 0	0.75	2.0	0.500 0	0.31	0.5	1.000 0	1.02
G5	2.0	1.000 0	0.31	4.0	2.000 0	1.13	8.0	1.000 0	0.75	0.5	1.000 0	0.52	4.0	0.250 0	0.63
G6	0.5	0.062 5	0.08	8.0	0.125 0	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
G8	8.0	0.062 5	0.56	2.0	0.125 0	0.14	0.5	0.062 5	1.03	0.5	0.062 5	1.03	0.5	0.062 5	1.03
G9	8.0	0.062 5	1.13	8.0	0.062 5	1.03	8.0	0.062 5	1.06	2.0	0.062 5	0.31	0.5	0.062 5	0.56
G10	2.0	0.125 0	0.08	2.0	4.000 0	0.56	4.0	0.250 0	0.38	1.0	0.500 0	0.16	0.5	0.125 0	0.14
G11	8.0	0.062 5	0.51	4.0	0.125 0	0.28	8.0	0.125 0	1.00	2.0	0.062 5	0.25	0.5	0.062 5	0.53
G12	8.0	0.062 5	1.06	4.0	0.125 0	0.53	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06	0.5	0.062 5	1.06
Z1	8.0	0.062 5	1.06	1.0	0.125 0	0.25	2.0	0.062 5	0.50	2.0	0.062 5	0.50	0.5	0.062 5	1.06
Z2	8.0	0.500 0	2.00	4.0	1.000 0	1.00	8.0	0.500 0	2.00	4.0	0.125 0	0.75	0.5	0.062 5	1.06
Z3	8.0	0.062 5	1.02	8.0	1.000 0	1.25	1.0	0.250 0	0.38	4.0	0.125 0	1.00	0.5	0.062 5	1.06
TBZ: 噻苯达唑; AMB: 两性霉素B; FLU: 氟康唑; ITR: 伊曲康唑; POS: 泊沙康唑; VOR: 伏立康唑; MIC: 最低抑菌浓度; FICI: 分数抑菌浓度指数。

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施引文献(1)

期刊类型引用(1)

柴春艳，王婷. 老年肺隐球菌感染临床分析并文献复习. 临床误诊误治. 2023(02): 1-4+10 .

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表(2)

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1. 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 实验菌株
1.1.2 药物
1.2 方法
1.2.1 菌液和药液制备
1.2.2 药敏试验
1.2.3 MIC测定和分数抑菌浓度指数(FICI)计算
2. 结果
3. 讨论

噻苯达唑联合抗真菌药物对新生隐球菌的体外抑菌效应

通讯作者: 李娟, E-mail: 37016653@qq.com

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