Research progress in non-coding RNA in radon-induced lung cancer
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摘要:
肺癌的发病率和病死率位居全球癌症的前列，氡及其子体是仅次于吸烟的第2大危险因素。非编码RNA是生物过程中重要的调控因子，并通过表观遗传、转录以及转录后调控细胞的发育、增殖分化和凋亡影响肿瘤的发生和发展。然而，非编码RNA在氡诱导的肺癌中的作用机制尚不明确。本文综述了氡致肺癌组织中异常表达的非编码RNA, 并阐述其在氡致肺癌中的作用机制，以期为氡致肺癌的防治提供新的思路。
Abstract:The incidence and mortality of lung cancer are in the forefront of all cancers in the world. Radon and its daughters are the second biggest risk factors after smoking. Non-coding RNA is an essential regulator of biological processes and affects tumor development through epigenetic, transcriptional, and post-transcriptional regulation of cell development, proliferation differentiation, and apoptosis. However, the mechanism of the role of non-coding RNA in radon-induced lung cancer is unclear. This paper mainly reviewed the non-coding RNAs aberrantly expressed in tissues of radon-induced lung cancer and elaborated on its mechanism in radon-induced lung cancer so as to provide new ideas for prevention and clinical treatment of radon-induced lung cancer.
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Keywords:
- radon /
- lung cancer /
- non-coding RNA /
- microRNA /
- long non-coding RNA
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氡(Rn)是一种无色、无味、无臭的天然放射性气体，通常由地壳中的镭和铀衰变产生，与人们的工作和生活环境密切相关。Rn的同位素大约有40种，与人类健康关系最密切的是222Rn。222Rn是226Ra和238U的衰变产物，主要存在于地壳含量最丰富的花岗岩和黏土铀中[1]。Rn的半衰期为3.8 d, 经过衰变后释放出α粒子, α粒子通过呼吸道进入人体，在支气管上皮细胞和肺上皮细胞沉积并产生内照射引起双链DNA断裂和染色体畸变。同时，产生的活性氧对DNA造成间接损伤，导致细胞周期缩短、凋亡，增大癌变可能性[2]。
肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，对人类的健康危害较大。相关统计数据显示, 2020年全球肺癌死亡病例数占所有癌症死亡病例数的18%, 肺癌患病人数占癌症总病例数的11.4%[3]。流行病学调查研究证明，高浓度Rn的暴露人群主要是铀矿工人。北美和欧洲的联合铀矿工队列研究结果显示，加拿大、德国和墨西哥每100个工作水平月(WLM)肺癌发生的超额相对危险度(ERR)为0.96(95%CI为0.56~1.56)、0.19(95%CI为0.16~0.22)、1.8(95%CI为0.7~5.4)[4]; 法国和捷克为0.73(95%CI为0.32~1.33)[5]、0.54(95%CI为0.33~0.83)[6]。日常生活中，较低浓度的Rn对普通人群的健康几乎无影响。然而，在封闭的空间中, Rn的浓度会随着时间的延长而积累，增加对人体健康的危害。一项对西班牙保加利亚地区居民室内Rn暴露和肺癌发病风险关系的Meta分析[7]发现，居民Rn暴露量与肺癌发生风险呈显著正相关(OR=1.48, 95%CI为1.26~1.73)。另外，挪威的一项关于家庭Rn暴露与肺癌的研究[8]也表明，每增加100 Bq/m3 Rn辐射，肺癌发生风险增大1.14%。以上研究结果均证明，室内Rn浓度的升高会增大患肺癌的风险。
在Rn暴露的动物模型和细胞恶性转化中均发现，长时间Rn暴露会造成肺损伤[9-12], 长期低剂量Rn暴露会诱发上皮间质转化[13]、线粒体损伤[11, 14-15]和表观遗传改变[16-20]等生物学效应。近年来，虽然Rn致肺癌的机制研究取得了很大的进展，但是这些研究尚不能具体阐明Rn致肺癌的作用机制。
非编码RNA是一类不能对蛋白质进行编码的RNA分子[21]。研究[22]显示，人类基因组中大约有2%的基因可以编码蛋白质，剩下大部分基因则进行转录形成非编码RNA。根据非编码RNA的长度可以将其分为微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)和环状RNA(circRNA)。在Rn暴露致肺癌的作用机制相关研究中，非编码RNA的研究内容主要集中于miRNA。
1. miRNA在Rn致肺癌中的研究进展
据估计, miRNA可以调控人类大约30%的蛋白编码基因。miRNA能够识别特定的目标信使RNA(mRNA), 转录后能够发挥促进靶mRNA的降解和(或)抑制翻译过程中调控基因表达的作用[23]。同时, Rn的同位素衰变产生的电离辐射引起DNA断裂，导致染色体重排和某些miRNA分子的变化[24]。因此, Rn暴露致肺癌的发生和发展中，表达水平发生变化的miRNA可能成为预防Rn致肺癌的潜在靶点。
CUI F M等[25]利用永生化人支气管上皮细胞(BEAS-2B)作为研究对象进行长期Rn暴露建立细胞恶性转化模型。该细胞模型中有378个miRNA发生异常表达。DANG X H等[24]通过α粒子照射BEAS-2B细胞，建立了长期低剂量恶性转化细胞模型，从6组不同剂量的BEAS-2B恶性转化模型中筛选出了5个有差异表达的miRNA, 包括hsa-miR-3907、hsa-miR-6732-3P、hsa-miR-4788、hsa-miR-5001-5p和hsa-miR-4257。同时, SUN L等[26]研究发现，长期Rn暴露矿工的外周血中miR-19a、miR-30e、miR-335和miR-451a的表达明显降低。以上研究提示, miRNA在Rn暴露诱导的肺癌中发挥重要作用。
研究[27-37]发现, miR-let-7、miR-194-3p、miR-34和miR-200在长期Rn暴露的模型中参与了细胞的增殖、分化和恶性转化。研究[27]显示, let-7在多种癌症中的蛋白水平表达较低，并在肺癌的发生、发展过程中发挥着抑癌作用。let-7可以抑制原癌基因Kirsten-Rous肉瘤病毒(K-RAS)、高迁移率族蛋白A2(HMGA2)、原癌基因蛋白质C-MYC、编码区决定子结合蛋白(CRD-BP)等细胞周期相关基因和阻断细胞周期相关蛋白D2的表达。CHEN Z H等[28]研究发现，长期Rn暴露的大鼠肺组织和人支气管上皮细胞(HBE)中let-7a-2p/let-7b-3p表达量均下调，并且let-7a-2p/let-7b-3p表达量下调程度与Rn暴露浓度呈明显的剂量依赖性。
Rn暴露的BEAS-2B细胞恶性转化模型[29]发现, miR-194-3p表达水平明显降低，通过下调骨形态发生蛋白1(BMP1)抑制转化生长因子β(TGFβ)的活性水平，进而降低基质金属蛋白酶2(MMP-2)和基质金属蛋白酶9(MMP-9)的活性，加快细胞恶性化进程。WU J等[30]利用Rn暴露的BEAS-2B建立细胞恶性转化模型发现, miR-34a表达量明显增高，促凋亡蛋白BCL-2相关X蛋白(Bax)表达增加以及抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2(BCL-2)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)的表达量降低。
在α粒子诱导的人乳头状病毒永生化的人支气管上皮细胞(BEP2D)转化模型[31]中, miR-200家族的表达显著下调，同时其转录因子E盒结合锌指蛋白1(ZEB1)、E盒结合锌指蛋白2(ZEB2)和间质相关标志神经-钙连接素(N-cad)mRNA的表达显著上调。过表达的miR-200可以下调ZEB家族的表达，并抑制肿瘤细胞上皮间质转化和侵袭转移能力。高刚[32]在高Rn暴露地区居民肺癌组织中也发现, miR-200a/200b的表达显著下调，与α粒子诱导BEP2D恶性转化中miR-200的表达结果相似，提示miR-200家族在Rn致肺癌过程中具有重要作用。
2. 其他非编码RNA在Rn致肺癌中的作用
lncRNA作为非编码RNA参与转录调控、细胞内物质转运、染色体重构和表观遗传调控等生物过程, 在细胞分化、生长发育、应激反应和疾病的发生和发展中起着重要作用[33], 是近年来发现的新兴癌症生物标志物[34]。在肺癌发病机制的研究中，很多学者对lncRNA开展研究，但关于Rn暴露的相关研究较少。目前只发现1项研究[35]探讨了lncRNA在Rn暴露后的肺损伤中作用。该研究发现, Rn暴露的大鼠肺组织中约有1 000个lncRNA表达失调，并对Rn暴露后表达上调的lncRNA-FR052959进行了深入研究，结果表明, lncRNA-FR05295通过表皮生长因子受体(ErbB)信号通路调控非受体酪氨酸激酶C-abl的表达，提示lncRNA-FR05295可能在Rn暴露的肺损伤中起重要作用。
circRNA作为一种共价闭合的非编码RNA，其表达在组织和发育阶段具有特异性。circRNA参与调控机体的多种病理和生理过程，并可成为癌症诊断、治疗和预后的临床生物标志物[36-37]。有研究在肺癌发病机制中对circRNA进行了大量探索，但是较少涉及Rn暴露致肺癌的相关研究。PEI W W等[38]研究显示，暴露于Rn(剂量为100 000 Bq/m3, 12 h/d, 累计60 WLM)的小鼠肺组织发生了炎症反应。利用基因测序筛查出107个上调和83个下调的circRNA, 选择了具有最高倍数变化的circRNA以预测miRNA结合位点，证明其与最高暴露剂量(剂量为100 000 Bq/m3, 12 h/d, 累计60WLM)中的circRNA具有一致性，提示circRNA与miRNA的相互作用在Rn诱导的肺损伤中发挥了重要作用。
3. 小结
非编码RNA在肺癌的发生、发展、诊断和治疗中具有非常重要的意义。虽然Rn致肺癌作用机制取得了较大进展，但对非编码RNA在Rn致肺癌的发生和发展中的作用认识不足，其在Rn致肺癌的分子作用机制中研究仍较少。相关研究通过基因测序等手段发现大量表达差异的非编码RNA, 但一直未深入研究。因此，应对非编码RNA在Rn致肺癌中的作用机制进行深入研究，分析非编码RNA在Rn致肺癌中的作用机制，为Rn致肺癌的防治提供新思路。
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