超声风险分层联合<i>BRAF</i><sup>V600E</sup>基因突变检测诊断甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统Ⅲ类甲状腺结节的价值

吴仕吉; 努尔艾力·木台力甫; 史宣富; 马爱琳; 木合塔江·吾布利哈斯木; 罗葆明

doi:10.7619/jcmp.20220996

超声风险分层联合BRAF^V600E基因突变检测诊断甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统Ⅲ类甲状腺结节的价值

1.
中山大学孙逸仙纪念医院超声科, 广东广州, 510120
2.
新疆维吾尔自治区喀什地区第一人民医院超声医学科, 新疆喀什, 844000

基金项目:

新疆少数民族科技人才特殊培养计划科研项目 2020D03023

详细信息

通讯作者:
罗葆明, E-mail: luobm@mail.sysu.edu.cn

中图分类号: R581;R445.1
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出版历程
- 收稿日期: 2022-03-28
- 网络出版日期: 2022-10-23

Value of ultrasound risk stratification combined with BRAF^V600E gene mutation detection in diagnosing category Ⅲ thyroid nodules in the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology

1.
Department of Ultrasound, Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou, Guangdong, 510120
2.
Department of Ultrasonic Medicine, the First People′s Hospital of Kashgar Prefecture in the Xinjiang Uygur Autonomous Region, Kashgar, Xinjiang, 844000

摘要

摘要:
目的
探讨超声风险分层联合BRAF^V600E基因突变检测在甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统(BSRTC)Ⅲ类甲状腺结节诊断中的应用价值。
方法
158例甲状腺结节患者接受超声检查进行风险分层，同时接受BRAF^V600E基因突变检测。以术后病理诊断结果为金标准，分析超声风险分层单用以及与BRAF^V600E基因突变检测联用对BSRTC Ⅲ类甲状腺结节的诊断准确性。
结果
158个甲状腺结节中，经病理证实为恶性结节96个，良性结节62个。超声评估高度可疑恶性结节95个，中度可疑恶性结节63个。BRAF^V600E突变型80个，野生型78个，突变型BRAF^V600E对恶性甲状腺结节的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为83.33%、100.00%、89.87%、100.00%和79.49%。高度可疑恶性与高度可疑恶性联合突变型BRAF^V600E诊断BSRTC Ⅲ类结节的准确性分别为90.51%、93.67%，差异无统计学意义(P>0.05)。中度可疑恶性联合突变型BRAF^V600E诊断BSRTC Ⅲ类结节的准确性为39.87%, 高于单用中度可疑恶性的准确性9.49%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论
超声高度风险分层联合BRAF^V600E基因突变对BSRTC Ⅲ类甲状腺结节有较高的诊断准确率, BRAF^V600E基因突变检测能够提高超声中度风险分层对BSRTC Ⅲ类甲状腺结节的诊断准确率。
- 甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统 /
- 甲状腺结节 /
- 基因突变 /
- 超声风险分层 /
- 诊断
Abstract:
Objective
To explore the value of ultrasound risk stratification combined with BRAF^V600E gene mutation detection in diagnosing category Ⅲ thyroid nodules in the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (BSRTC).
Methods
A total of 158 patients with thyroid nodules were conducted ultrasound examination for risk stratification and BRAF^V600E gene mutation detection. Taking the pathological diagnosis results after operation as the gold standard, the diagnostic accuracies of ultrasound risk stratification alone and its combination with BRAF^V600E gene mutation detection in the diagnosis of BSRTC category Ⅲ thyroid nodules were analyzed.
Results
Among 158 thyroid nodules, 96 nodules were malignant and 62 nodules were benign. A total of 95 highly suspected malignant nodules and 63 moderately suspected malignant nodules were evaluated by ultrasonography. There were 80 nodules of mutant type of BRAF^V600E and 78 nodules of wild type BRAF^V600E, and the sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value and negative predictive value of mutant type of BRAF^V600E to malignant thyroid nodules were 83.33%, 100.00%, 89.87%, 100.00% and 79.49%, respectively. The accuracies of highly suspected malignant judgment and highly suspected judgment in combination with mutant type of BRAF^V600E in diagnosing BSRTC category Ⅲ nodules were 90.51% and 93.67% respectively, and there was no significant difference between two methods (P>0.05). The accuracy of moderate suspicious combined with mutant type of BRAF^V600E in the diagnosis of BSRTC category Ⅲ nodules was 39.87%, which was significantly higher than 9.49% of moderate suspected malignant judgment alone (P < 0.05).
Conclusion
Ultrasound high risk stratification combined with BRAF^V600E gene mutation has a high diagnostic accuracy for BSRTC category Ⅲ thyroid nodules, and BRAF^V600E gene mutation detection can increase the accuracy of ultrasonic diagnosis of BSRTC category Ⅲ thyroid nodules in moderate risk stratification.
- the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology /
- thyroid nodules /
- gene mutation /
- ultrasound risk stratification /
- diagnosis

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糖尿病极易引发诸多微血管并发症，其中心肾功能不全最为高发^[1]。研究^[2]发现，糖尿病肾病是引发糖尿病患者肾功能不全的重要原因，可造成肾血流动力学指标水平改变、血脂及血糖代谢异常，甚至引发尿毒症等，严重威胁患者生命安全。糖尿病初期，患者机体胰岛细胞受损，胰岛素匮乏，脂肪组织大量分解，心肌细胞摄取脂肪酸的量增多，促使脂质积聚于心肌细胞，从而损坏其结构功能，使糖代谢受抑制，在蛋白糖基化作用下，心肌蛋白变性，心室顺应性降低，进而导致心肌功能减弱^[3]。替米沙坦是糖尿病肾病的首要治疗药物，能阻滞肾小球硬化^[4]。达格列净能抑制葡萄糖吸收，从而起到降血糖效果，此外还可发挥降血压、护肾作用。相关研究^[5-6]发现，达格列净联合替米沙坦虽可治疗糖尿病心肾功能不全患者，但整体疗效欠佳。本研究在达格列净联合替米沙坦治疗基础上加用度拉糖肽，探究其有效性和安全性及对糖尿病心肾功能不全患者血糖水平和心功能的影响，现报告如下。

1. 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2023年1月中国人民解放军总医院第一医学中心收治的110例2型糖尿病(T2DM)合并心肾功能不全患者作为研究对象，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组55例。本研究经伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。纳入标准: ①符合T2DM诊断标准^[7]者; ②符合心功能不全诊断标准^[8]者; ③符合肾功能不全诊断标准^[9]者; ④美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ~Ⅳ级者; ⑤符合达格列净、度拉糖肽适应证且可耐受治疗者。排除标准: ①伴精神或认知障碍者; ②伴恶性肿瘤者; ③伴自身免疫性疾病者; ④合并急性心力衰竭、肾衰竭或血流动力学指标水平异常者。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。

表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]

组别	n	性别		年龄/岁	BMI/(kg/m²)	病程/年	NYHA心功能分级
组别	n	男	女	年龄/岁	BMI/(kg/m²)	病程/年	Ⅱ级	Ⅲ级	Ⅳ级
对照组	55	30(54.55)	25(45.45)	70.06±5.19	22.06±5.08	8.28±2.14	30(54.55)	15(27.27)	10(18.18)
研究组	55	31(56.36)	24(43.64)	69.21±5.24	22.19±5.17	8.12±2.06	31(56.36)	14(25.46)	10(18.18)
BMI: 体质量指数; NYHA: 美国纽约心脏病协会。

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1.2 治疗方法

对照组患者入组后接受饮食、运动干预等措施，同时口服达格列净片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H20170119, 规格10 mg/片, 10 mg/次, 1次/d)和替米沙坦片(北京福元医药股份有限公司，国药准字H20050996, 规格80 mg/片, 40 mg/次, 1次/d), 若血压控制不理想，将替米沙坦的剂量增至80 mg/次, 1次/d; 研究组在对照组治疗基础上加用度拉糖肽注射液(Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, 注册证号S20190021, 规格为0.5 mL含1.5 mg), 皮下注射, 1.5 mg/周。2组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

① 肾功能指标: 治疗前后分别抽取患者空腹肘静脉血3 mL, 分离血清，以酶法检测尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平，并计算肾小球滤过率(GFR)。留取24 h尿液，混匀后抽取5 mL, 以免疫比浊法检测尿蛋白水平，并计算尿蛋白排泄率。②心功能指标: 通过超声心电图检测2组患者治疗前和治疗3个月时左心射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD), 并使用全自动生化分析仪检测血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。③血糖: 取患者血清，以色谱法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平，并使用葡萄糖测定试剂盒检测餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹血糖(FPG)水平。④有效性评估指标: 比较2组患者的疗效，以治疗前、治疗3个月时血糖情况作为评估标准^[10]。治疗后血糖水平较治疗前降低>30%, 评为显效; 治疗后血糖水平较治疗前降低10%~30%, 评为有效; 治疗后血糖水平较治疗前降低＜10%或有升高趋势，评为无效。治疗总有效率=显效率+有效率。⑤不良反应: 观察2组患者治疗过程中不良反应发生情况，主要包括头痛、低血糖、恶心呕吐、肝转氨酶升高、腹泻、腹痛和低血压。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，比较行t检验，计数资料以[n(%)]表示，比较行χ²检验, P＜0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 肾功能指标水平

治疗后, 2组BUN、UA、尿蛋白排泄率均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗后, 2组GFR均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。

表 2 2组治疗前后肾功能指标水平比较(x±s)

组别	时点	BUN/(mmol/L)	UA/(μmol/L)	GFR/[mL/(min·1.73 m²)]	尿蛋白排泄率/(mg/g)
对照组(n=55)	治疗前	6.80±2.11	380.24±10.09	84.03±5.09	290.36±10.08
	治疗后	5.59±2.01^*	300.24±10.11^*	99.24±9.24^*	168.22±15.04^*
研究组(n=55)	治疗前	6.79±2.03	379.65±10.06	83.69±5.11	289.36±10.05
	治疗后	4.02±1.02^*#	251.03±11.04^*#	109.36±10.25^*#	146.35±11.08^*#
BUN: 尿素氮; UA: 尿酸; GFR: 肾小球滤过率。与治疗前比较, *P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。

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2.2 心功能指标水平

治疗后, 2组LVEF水平均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05); 治疗后, 2组LVEDD、NT-proBNP水平小于或低于治疗前，且研究组小于或低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 3。

表 3 2组治疗前后心功能指标水平比较(x±s)

组别	时点	LVEF/%	LVEDD/mm	NT-proBNP/(ng/L)
对照组(n=55)	治疗前	33.29±5.24	53.39±8.17	780.24±112.39
	治疗后	39.69±5.17^*	50.27±5.27^*	570.24±113.39^*
研究组(n=55)	治疗前	33.22±5.16	53.27±8.22	779.36±100.24
	治疗后	49.36±5.27^*#	42.19±5.11^*#	506.34±92.17^*#
LVEF: 左心射血分数; LVEDD: 左心室舒张末期内径; NT-proBNP: 氨基末端脑钠肽前体。与治疗前比较, *P＜0.05; 与对照组比较，#P＜0.05。

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2.3 血糖水平

治疗后, 2组2 hPG、FPG、HbA1c水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 4。

表 4 2组治疗前后血糖水平比较(x±s)

组别	时点	2 hPG/(mmol/L)	FPG/(mmol/L)	HbA1c/%
对照组(n=55)	治疗前	15.23±5.24	12.72±2.16	8.50±1.29
	治疗后	10.29±1.28^*	8.59±1.24^*	6.52±1.22^*
研究组(n=55)	治疗前	15.22±5.13	12.69±2.11	8.49±1.27
	治疗后	8.26±2.03^*#	6.16±1.03^*#	5.22±1.06^*#
2 hPG: 餐后2 h血糖; FPG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血红蛋白。与治疗前比较, *P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。

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2.4 临床疗效

研究组治疗总有效率为92.73%, 高于对照组的76.36%, 差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 5。

表 5 2组临床疗效比较[n(%)]

组别	n	显效	有效	无效	治疗总有效
对照组	55	23(41.82)	19(34.54)	13(23.64)	42(76.36)
研究组	55	33(60.00)	18(32.73)	4(7.27)	51(92.73)^*
与对照组比较, *P＜0.05。

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2.5 不良反应

2组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ²=0.910, P=0.340), 见表 6。

表 6 2组不良反应发生情况比较[n(%)]

组别	n	头痛	低血糖	低血压	恶心呕吐	肝转氨酶升高	腹痛	腹泻	合计
对照组	55	1(1.82)	0	1(1.82)	1(1.82)	0	1(1.82)	0	4(7.27)
研究组	55	1(1.82)	1(1.82)	1(1.82)	1(1.82)	1(1.82)	1(1.82)	1(1.82)	7(12.73)

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3. 讨论

血管紧张素转化酶抑制剂可减少尿蛋白排出，防止糖尿病心肾功能不全持续进展，已被中华医学会推荐为一线治疗药物，其中以替米沙坦较为常用。达格列净属于钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖经尿液排出，进而降低血糖水平。该降糖机制使得达格列净已被普遍用于血糖控制不佳患者的联合用药中，可减少其他药物剂量^[11]。研究^[12-13]显示，达格列净控制血糖的效果显著，还可起到心肾保护作用，防止心肾功能持续下降。但达格列净在糖尿病心肾功能不全患者的临床治疗中亦存在用药限制，例如不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者，且存在并发症发生风险。度拉糖肽是长效胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，不仅能增加胰岛β细胞内环磷酸腺苷含量，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛形态和调节其细胞增殖与凋亡，还能改善糖尿病患者心肾功能。度拉糖肽注射液是一种偏长效的降糖药物，使用后可提升达格列净联合替米沙坦的疗效。因此，度拉糖肽注射液可应用于T2DM患者，尤其是肥胖患者和饮食、运动控制血糖欠佳者。

本研究结果显示，2组治疗后的血糖、心功能指标(LVEF、LVEDD、NT-proBNP)、肾功能指标(BUN、UA、尿蛋白排泄率、GFR)水平均较治疗前显著改善，且研究组显著优于对照组，表明度拉糖肽联合达格列净和替米沙坦治疗可改善T2DM患者心肾功能，并有效降低血糖水平。替米沙坦可抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，进而抑制缓激肽降解，起到降血压、改善心肾血流动力学指标水平的作用。达格列净能抑制近曲小管SGLT2活性，减少葡萄糖重吸收，进而实现降血糖的治疗目的^[14]。达格列净引发低血糖的风险较低，且具有降体质量、降血压、降尿酸作用和保护肾脏、心血管作用。度拉糖肽能较好地控制血糖和降低体质量，适用于不能通过二甲双胍类、磺酰脲类药物有效控制血糖的患者。在达格列净联合替米沙坦治疗基础上，度拉糖肽可协同作用于胰岛细胞，保护心血管，进一步改善心肾功能，提高疗效。本研究还发现，研究组治疗总有效率显著高于对照组，表明将度拉糖肽应用于糖尿病合并心肾功能不全患者的治疗中，可降低血糖水平，改善心肾功能指标水平，具有很好的治疗有效性和安全性。

综上所述，与达格列净联合替米沙坦治疗方案比较，度拉糖肽联合达格列净和替米沙坦治疗糖尿病合并心肾功能不全患者可降低血糖水平，改善心肾功能指标水平，具有更高的治疗有效性和安全性。三药联用方案通过抑制肾小管近端上皮SGLT2活性而减少葡萄糖重吸收，使尿糖排出增加，从而起到降血糖作用，且该降糖机制不依赖胰岛素功能，有效性和安全性较高，可更好地保护心肾功能。

图 1 不同超声风险分层甲状腺结节的超声图像

A: 高度可疑恶性结节; B: 中度可疑恶性结节。

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表 1 BRAF^V600E基因突变检测与病理诊断甲状腺结节良恶性结果

BRAF^V600E基因检测结果	病理结果		合计
BRAF^V600E基因检测结果	恶性	良性	合计
突变型(恶性)	80	0	80
野生型(良性)	16	62	78
合计	96	62	158

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表 2 超声风险分层单用与联合突变型BRAF^V600E对BSRTC Ⅲ类结节的诊断结果

诊断方法	分类	病理诊断		合计
诊断方法	分类	恶性	良性	合计
高度可疑恶性	恶性	88	7	95
	良性	8	55	63
	合计	96	62	158
高度可疑恶性联合突变型BRAF^V600E	恶性	88	2	90
	良性	8	60	68
	合计	96	62	158
中度可疑恶性	恶性	8	55	63
	良性	88	7	95
	合计	96	62	158
中度可疑恶性联合突变型BRAF^V600E	恶性	8	7	15
	良性	88	55	143
	合计	96	62	158

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参考文献(11)

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施引文献(1)

期刊类型引用(1)

陆少华，杨斌斌，冯挺挺，陈碧琴，任迪龙. 神经营养因子联合他达拉非治疗2型糖尿病勃起功能障碍疗效及对血清神经生长因子脑源性神经营养因子血管内皮生长因子表达水平的影响. 中国药物与临床. 2024(10): 631-636 .

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1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.2 治疗方法
1.3 观察指标
1.4 统计学分析
2. 结果
2.1 肾功能指标水平
2.2 心功能指标水平
2.3 血糖水平
2.4 临床疗效
2.5 不良反应
3. 讨论

超声风险分层联合BRAFV600E基因突变检测诊断甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统Ⅲ类甲状腺结节的价值

通讯作者: 罗葆明, E-mail: luobm@mail.sysu.edu.cn

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