Analysis in risk factors of non-infectious fever within 7 days after total knee arthroplasty and establishment of a nomogram model
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摘要:目的
探讨全膝关节置换术(TKA)患者术后7 d内非感染性发热(NIF)的影响因素，并构建列线图预测模型进行验证，为临床早期诊断NIF提供简洁的量化工具。
方法采用回顾性队列研究方法，选取行单侧TKA的201例膝骨关节炎患者作为研究对象，根据术后7 d内是否发生NIF将患者分为NIF组57例和无NIF组144例。比较2组患者的临床资料，分别采用LASSO回归模型和多因素Logistic回归分析筛选NIF的影响因素，构建列线图模型并进行内部验证。
结果NIF组术中失血量、术后引流量、输血者、手术时间、抗生素使用时间和住院时间多于或长于无NIF组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。LASSO回归模型共筛选出4个具有非零特征的变量，即术中失血量、术后引流量、输血和手术时间。多因素Logistic回归分析显示，术中失血量(OR=3.652, 95%CI为2.856~3.958, P＜0.001)、术后引流量(OR=2.857, 95%CI为2.242~3.234, P＜0.001)、输血(OR=4.001, 95%CI为3.562~4.659, P＜0.001)和手术时间(OR=1.859, 95%CI为1.326~2.525, P＜0.001)均为TKA患者术后7 d内NIF的独立影响因素。应用R软件建立列线图模型，总分120分; 受试者工作特征(ROC)曲线显示，列线图模型预测NIF的曲线下面积(AUC)为0.865(95%CI为0.799~0.901), 提示该模型的区分度较好; Calibration校正曲线显示，该模型的一致性较好; 决策曲线分析(DCA)显示, NIF发生的风险阈值超过8%时，列线图模型的临床价值最大。
结论TKA患者术后7 d内NIF发生率较高，术中失血量、术后引流量、输血和手术时间均为NIF发生的独立影响因素。基于这些影响因素构建的列线图模型可视化效果较好，且预测NIF发生的效能较高。
Abstract:ObjectiveTo explore the risk factors of non-infectious fever (NIF) within 7 days after total knee arthroplasty (TKA), and to construct and verify the nomogram predictive model, so as to provide a concise and quantitative tool for clinical early diagnosis of NIF.
MethodsA total of 201 patients with knee osteoarthritis underwent unilateral TKA were enrolled as study objects by retrospective cohort study. According to whether NIF occurred within 7 days after operation, the patients were divided into NIF group (n=57) and non-NIF group (n=144). The clinical data between the two groups were compared, and the risk factors of NIF were screened by LASSO regression and multivariate Logistic regression. The nomogram model was established and verified internally.
ResultsCompared with the non-NIF group, the intraoperative blood loss, postoperative drainage volume, the number of patients with blood transfusion, operation time, antibiotic use time and hospital stay in the NIF group were significantly more or longer(P < 0.05). LASSO regression screened four variables with non-zero characteristics, namely intraoperative blood loss, postoperative drainage volume, blood transfusion and operation time. Multivariate Logistic regression analysis showed that intraoperative blood loss (OR=3.652, 95%CI, 2.856 to 3.958, P < 0.001), postoperative drainage volume(OR=2.857, 95%CI, 2.242 to 3.234, P < 0.001), blood transfusion (OR=4.001, 95%CI, 3.562 to 4.659, P < 0.001) and operation time (OR=1.859, 95%CI, 1.326 to 2.525, P < 0.001) were the independent risk factors to NIF within 7 days after TKA. R software was used to establish the nomogram model, total score was 120. The receiver operating curve (ROC) showed that the area under the curve (AUC) of nomogram for predicting NIF was 0.865(95%CI, 0.799 to 0.901), suggesting that the discrimination of the model was good. Calibration correction curve showed a good consistency of the model. Decision curve analysis (DCA) showed that the clinical value of the model was the greatest when the risk threshold of NIF exceeded 8%.
ConclusionThere is a high incidence of NIF within 7 days after TKA. Intraoperative blood loss, postoperative drainage volume, blood transfusion and operation time are the independent risk factors for the occurrence of NIF. The nomogram model constructed has good visualization effect, which has high efficiency in predicting the occurrence of NIF.
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Keywords:
- total knee arthroplasty /
- non-infectious fever /
- knee osteoarthritis /
- nomogram model
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全膝关节置换术(TKA)是治疗终末期骨关节炎的重要方法，可有效改善关节活动度，矫正畸形，恢复关节功能，提高患者的生活质量[1]。随着骨性关节炎发病率的不断提高, TKA的临床开展率也不断上升。术后发热是TKA临床治疗过程中的常见症状，可分为感染性和非感染性，目前针对非感染性发热(NIF)的研究相对较少。与感染性发热不同的是, NIF无病原微生物感染的确切证据，但临床发生率更高，与手术、麻醉创伤以及机体炎症、应激反应有关[2-3], 往往会导致严重疼痛、伤口愈合延迟、住院时间延长和康复需求增加[4]。目前, NIF的确切机制和危险因素尚无定论，可影响NIF的早期诊断和干预，对患者术后康复造成不利影响。列线图模型可将重要的危险因素可视化，更加方便临床医护人员对患者进行评估。本研究探讨TKA患者术后7 d内NIF的影响因素并构建列线图预测模型，以期为临床早期诊断NIF提供一款简洁的量化工具，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
采用回顾性队列研究方法，选取2017年1月—2021年7月在淮北市人民医院行单侧TKA治疗的201例膝骨关节炎患者作为研究对象，根据术后7 d内是否发生NIF将患者分为NIF组57例和无NIF组144例。纳入标准: ①年龄＞18岁者; ②符合膝骨关节炎诊断标准[5]和TKA手术指征[6], 顺利完成手术且康复出院者; ③术后胸片、血尿、关节腔穿刺等检查未见明显感染征象者; ④临床资料完整者。排除标准: ①合并类风湿关节炎、骨肿瘤、骨外伤、痛风性关节炎等骨关节疾病者; ②近期有大手术、创伤史者; ③近期有重症感染、肝肾功能障碍、输血史者; ④围术期发生严重并发症(心肌梗死、中风、血管内凝血障碍、休克、肺栓塞等)者。
术后第2~7天，护士使用红外鼓膜温度计测量患者体温，每天至少测量4次(6: 00、10: 00、14: 00、18: 00)。NIF定义为术后7 d内任意时点体温≥38.0 ℃, 且胸片、血尿、关节腔穿刺等检查未见明显感染征象[7]。
1.2 方法
通过医院电子病历系统和护理记录单收集患者的临床资料，主要包括性别、年龄、基础疾病、手术时间、术中失血量、术后引流量、输血次数、抗生素使用时间和住院时间。所有患者的手术和术后护理均由经验丰富的手术团队和护理团队完成，术后采用头孢唑啉钠(1 g)预防感染, 2次/d, 持续48 h。术后48~72 h或日引流液量＜100 mL时拔除引流管，术后根据患者康复情况开展功能锻炼。
1.3 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验; 非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示，采用Mann-Whitney U检验; 计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验。采用LASSO回归模型筛选非零特征的变量，并采用多因素Logistic回归分析筛选影响因素，纳入标准α=0.10, 剔除标准β=0.05, 以逐步后退法进行筛选; 应用R软件和rms程序包建立列线图模型; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算列线图模型预测NIF的曲线下面积(AUC), 评估模型的区分度; 绘制Calibration校正曲线，评价模型的一致性; 通过决策曲线分析(DCA)确定列线图模型的临床有效性。检验水准为双侧α=0.05, 以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 NIF的单因素分析
NIF组术中失血量、术后引流量、输血者均多于无NIF组，手术时间、抗生素应用时间和住院时间均长于无NIF组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 NIF的单因素分析(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]指标 无NIF组(n=144) NIF组(n=57) Z/t/χ2 P 性别 男 28(19.4) 14(24.6) 0.314 0.575 女 116(80.6) 43(75.4) 年龄/岁 65.6±5.3 67.8±5.9 0.659 0.324 高血压 52(36.1) 18(31.6) 0.370 0.543 糖尿病 29(20.1) 7(12.3) 1.715 0.190 手术时间/min 177.9(126.5, 223.6) 212.5(165.4, 265.8) 2.063 ＜0.001 术前体温/℃ 36.8±0.4 36.7±0.3 0.235 0.867 术中失血量/mL 280.3(140.2, 420.3) 385.3(250.5, 530.6) 2.659 ＜0.001 术后引流量/mL 160.8(90.5, 320.8) 280.6(110.7, 450.9) 3.002 ＜0.001 输血 9(6.3) 13(22.8) 11.485 ＜0.001 抗生素使用时间/d 4.6(3.5, 7.5) 9.5(5.5, 15.5) 1.958 ＜0.001 住院时间/d 8.2±2.3 14.6±3.5 5.659 ＜0.001 2.2 NIF影响因素的LASSO回归分析
将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，纳入LASSO回归模型，共筛选出4个具有非零特征的变量，即术中失血量、术后引流量、输血和手术时间，见图 1。
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图 1 NIF影响因素的LASSO回归分析A: 利用最小标准值和10倍交叉验证识别LASSO模型中的λ; B: 显示特征的套索系数剖面
(使用10倍交叉验证在选定值处绘制垂直线，并利用最小标准值和最小标准值的1个标准误获得最佳值)。2.3 NIF影响因素的多因素Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析显示，术中失血量、术后引流量、输血和手术时间是TKA患者术后7 d内NIF的独立影响因素(P＜0.001), 见表 2。
表 2 NIF影响因素的多因素Logistic回归分析因素 β Wald P OR 95%CI 术中失血量 1.325 10.524 ＜0.001 3.652 2.856~3.958 术后引流量 1.002 8.623 ＜0.001 2.857 2.242~3.234 输血 1.712 16.596 ＜0.001 4.001 3.562~4.659 手术时间 0.758 5.965 ＜0.001 1.859 1.326~2.525 2.4 NIF的列线图模型
基于多因素Logistic回归分析筛选出的影响因素及其对应权重(β值)，应用R软件构建列线图模型，见图 2。若1例患者术中失血量为400 mL(对应分值22分)，术后引流量为400 mL(对应分值20分)，输血(对应分值60分)，手术时间为200 min(对应分值10分)，则各项分值相加的总分为112分，对应风险为0.93, 提示其发生NIF的概率较高。
2.5 列线图模型预测NIF的内部验证结果
ROC曲线显示，列线图模型预测NIF的AUC为0.865(95%CI为0.799~0.901), 提示该模型的区分度和预测效能较好，见图 3。Calibration校正曲线显示，该模型的一致性较好，见图 4。DCA显示, NIF发生的风险阈值超过8%时，列线图模型的临床价值最大，见图 5。
3. 讨论
临床研究[8]发现, TKA后NIF十分常见，发生时间多为术后1~10 d, 高峰期为术后7 d内，故本研究主要统计术后7 d内NIF发生情况。NIF的主要临床表现为无明显感染迹象的体温升高，抗生素应用效果不佳，发热持续时间较长，可影响手术疗效，造成术后康复质量不佳[9]。研究[10-11]发现，组织损伤、药物、输血反应、贫血和深静脉血栓形成等非感染性因素可以刺激机体释放大量炎症介质，导致体温升高，但各种因素的主次关系仍未阐明，为临床早期干预增加了难度。目前，临床尚无公认的可靠指标来预测NIF的发生，故本研究基于NIF的危险因素构建列线图模型，以期为临床早期诊断NIF提供有效的工具。
本研究显示, TKA患者术后7 d内NIF发生率为28.4%(57/201), 与相关研究[12-13]报道的发生率差异较大，这可能与纳入样本量及患者病情特征不同有关。针对术后发热，临床首先需要通过相关指标结果排除感染性原因，但往往需要抽血、关节腔抽液、细菌培养以及影像学检查等，会增加患者痛苦和医疗费用，而大多数患者检测结果为阴性。本研究结合实际情况比较分析了2组患者术中失血量、输血、术后引流量等容易监测的可影响液体平衡和血容量的因素，这些因素与机体的体液平衡显著相关，而体液平衡是维持体温调节能力的关键因素[14-15]。本研究结果显示, NIF组术中失血量、术后引流量、输血者均多于无NIF组，手术时间、抗生素应用时间和住院时间均长于无NIF组，差异有统计学意义(P＜0.05)。本研究利用LASSO回归分析筛选非零特征的变量(降低变量间的相关性，突出变量的独立性)，并进行多因素Logistic回归分析，结果显示，术中失血量、术后引流量、输血和手术时间均为TKA患者术后7 d内NIF的独立影响因素。术中失血量和术后引流量是影响循环血容量稳定的重要原因，液体丢失可导致体温调节不稳定[16]。减少异体输血有助于预防发热并发症，尤其是在大型骨科手术中[17]。另有研究[18]显示，手术后排出的液体量与局部血管损伤、伤口渗出和金属刺激有关。手术损伤区域的出血和渗出会刺激局部组织发生炎症反应，使机体释放大量肿瘤坏死因子、白细胞介素以及其他细胞因子，促进内源性热源的产生，导致患者体温升高[19-20]。
本研究应用R软件构建列线图模型(基于NIF发生的独立影响因素)，并进行多维度验证。ROC曲线显示，该列线图模型预测NIF的AUC为0.865, 提示模型的区分度和预测效能较好; Calibration校正曲线显示，该模型的一致性较好; DCA显示, NIF发生的风险阈值超过8%时，该模型的临床价值最大。本研究存在一定局限性，例如样本量和观察时间有限，数据来源于单中心回顾性病例分析结果，且列线图模型仅进行了内部验证，缺乏外部验证数据，故其准确性和推广价值有待进一步深入研究后加以验证。
综上所述, TKA患者术后7 d内NIF发生率较高，术中失血量、术后引流量、输血和手术时间是NIF发生的独立影响因素，基于影响因素构建的列线图模型可视化效果较好，预测NIF发生的效能较高。
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图 1 NIF影响因素的LASSO回归分析
A: 利用最小标准值和10倍交叉验证识别LASSO模型中的λ; B: 显示特征的套索系数剖面
(使用10倍交叉验证在选定值处绘制垂直线，并利用最小标准值和最小标准值的1个标准误获得最佳值)。表 1 NIF的单因素分析(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]
指标 无NIF组(n=144) NIF组(n=57) Z/t/χ2 P 性别 男 28(19.4) 14(24.6) 0.314 0.575 女 116(80.6) 43(75.4) 年龄/岁 65.6±5.3 67.8±5.9 0.659 0.324 高血压 52(36.1) 18(31.6) 0.370 0.543 糖尿病 29(20.1) 7(12.3) 1.715 0.190 手术时间/min 177.9(126.5, 223.6) 212.5(165.4, 265.8) 2.063 ＜0.001 术前体温/℃ 36.8±0.4 36.7±0.3 0.235 0.867 术中失血量/mL 280.3(140.2, 420.3) 385.3(250.5, 530.6) 2.659 ＜0.001 术后引流量/mL 160.8(90.5, 320.8) 280.6(110.7, 450.9) 3.002 ＜0.001 输血 9(6.3) 13(22.8) 11.485 ＜0.001 抗生素使用时间/d 4.6(3.5, 7.5) 9.5(5.5, 15.5) 1.958 ＜0.001 住院时间/d 8.2±2.3 14.6±3.5 5.659 ＜0.001 
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表 2 NIF影响因素的多因素Logistic回归分析
因素 β Wald P OR 95%CI 术中失血量 1.325 10.524 ＜0.001 3.652 2.856~3.958 术后引流量 1.002 8.623 ＜0.001 2.857 2.242~3.234 输血 1.712 16.596 ＜0.001 4.001 3.562~4.659 手术时间 0.758 5.965 ＜0.001 1.859 1.326~2.525
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