Influencing factors of false negative of T-cell spot test for tuberculosis infection
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摘要:目的
探讨结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)假阴性的影响因素。
方法选取2019年10月—2021年4月在中山大学附属第五医院确诊为活动性肺结核(APTB)的患者473例，根据T-SPOT.TB结果分为阴性组78例与阳性组395例。比较2组患者的人口学特征、临床特征及实验室检查结果，筛选T-SPOT.TB假阴性的影响因素; 采用多因素Logistic回归分析，筛选T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。
结果性别、涂阴、初治或复治、影像学表现有无空洞、是否合并糖尿病和结核性胸膜炎对T-SPOT.TB的结果无影响。年龄较大、尿素升高、总蛋白和白蛋白降低是T-SPOT.TB假阴性的影响因素。≤25岁、26~45岁、46~65岁和>65岁的APTB患者T-SPOT.TB假阴性率分别为5.88%、11.51%、19.19%和26.60%, 呈逐渐升高趋势(P < 0.001)。Spearman秩相关分析显示，各年龄段定义值与T-SPOT.TB结果呈负相关(r=-0.183, P < 0.001)。多因素Logistic回归分析显示，年龄>65岁是T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。相对于年龄≤25岁，年龄>65岁时T-SPOT.TB出现假阴性的OR值为3.896(95%CI: 1.228~12.361), P=0.021。
结论年龄>65岁是APTB患者T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。
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关键词:
- 活动性肺结核 /
- 结核感染T细胞斑点试验 /
- 假阴性 /
- 年龄
Abstract:ObjectiveTo investigate the influencing factors of false negative of T-cell spot test for tuberculosis infection (T-SPOT.TB).
MethodsA total of 473 patients diagnosed with active pulmonary tuberculosis (APTB) in the Fifth Affiliated Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University from October 2019 to April 2021 were selected, and divided into negative group (78 cases) and positive group (395 cases) according to T-SPOT.TB results. The demographic characteristics, clinical characteristics and laboratory results of the two groups were compared, and the influencing factors of false negative T-SPOT.TB were screened; the multivariate Logistic regression analysis was used to screen the independent influencing factors of false negative T-SPOT.TB.
ResultsThe results of T-SPOT.TB were not affected by gender, negative smear, initial treatment or retreatment, imaging findings with or without cavities, diabetes mellitus and tuberculous pleurisy. Older age, increased urea, decreased total protein and albumin were the influencing factors of false negative T-SPOT.TB. The false negative rates of T-SPOT.TB in APTB patients ≤25 years old, 26 to 45 years old, 46 to 65 years old and >65 years old were 5.88%, 11.51%, 19.19% and 26.60%, respectively, showing an increasing trend (P < 0.001). Spearman rank correlation analysis showed that the definition values of each age group were negatively correlated with T-SPOT.TB results (r=-0.183, P < 0.001). Multivariate Logistic regression analysis showed that age >65 years was an independent influencing factor for false negative T-SPOT.TB. Compared with age ≤25 years old, the OR value of false negative T-SPOT.TB.in age>65 years old was 3.896 (95%CI, 1.228~12.361), P=0.021.
ConclusionAge>65 years of APTB patients is an independent risk factor for false negative T-SPOT.TB.
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肺结核是结核分枝杆菌(MTB)感染肺部引起的慢性传染病，占结核病的80%~90%, 是全球面临的严重公共卫生问题之一。中国是结核病高发国家之一，据2019年世界卫生组织(WHO)[1]统计，中国结核患者的数量在世界排名第3。结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)是结核病免疫学检查方法之一, 2017年中国肺结核诊断指南将其纳入实验室辅助诊断条件之一[2]。然而T-SPOT.TB检测结果不仅可能受MTB感染前的免疫状态影响，还可能受到年龄增长或感染后时间推移而发生细胞因子变化的影响[3]。目前对T-SPOT.TB出现假阴性的影响因素的研究结果不尽相同。本研究以病原学、病理学检查为确诊方法，分析473例活动性肺结核(APTB)患者的人口学特征、临床特征及实验室检查结果，期望筛选出对T-SPOT.TB假阴性结果有意义的影响因素，以指导临床对T-SPOT.TB假阴性结果进行合理解释。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
通过临床检验科的LIS系统查阅2019年10月—2021年4月在中山大学附属第五医院行T-SPOT.TB项目检测的疑似肺结核病例，根据肺结核诊断标准(WS 288—2017)[2]筛选APTB确诊病例共473例，其中男325例，女148例，年龄12~93岁，平均(48.05±17.99)岁。根据T-SPOT.TB的结果将患者分为阴性组78例与阳性组395例。排除标准: 人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性者; 长期服用免疫抑制剂或糖皮质激素者; 临床一般资料、实验室检查结果不完整者。
1.2 主要试剂与仪器
T-SPOT.TB试剂购自广州迪澳生物科技有限公司；辅助仪器为深圳科视威WD105电子放大镜。
1.3 T-SPOT.TB检测
1.3..1 标本类型
新鲜肝素钠或肝素锂抗凝的外周静脉血4 mL。
1.3.2 操作步骤
严格按照试剂说明书进行。
1.3.3 结果判断
“阳性”有3个标准。①阴性对照孔没有或不超过10个斑点，而阳性对照孔斑点数超过20个; ②阴性对照孔斑点数为0~5个时，且(抗原A或抗原B孔的斑点数)-(阴性对照孔斑点数)≥6; ③阴性对照孔为6~10个时，且(抗原A或抗原B孔的斑点数)≥2×(阴性对照孔斑点数)。若上述标准不符合，且阴阳对照孔正常时，检测结果为“阴性”。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计软件分析数据。分类资料用[n(%)]表示，组间差异比较采用卡方检验; 连续计量资料用(x±s)表示，组间差异比较采用t检验; 采用Spearman秩相关分析计算各年龄段与T-SPOT.TB结果的相关系数r; 应用多因素Logistic回归分析筛选T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。以双侧检验P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 T-SPOT.TB阴性组与阳性组人口学特征及临床特征
T-SPOT.TB阴性组平均年龄(54.94±15.83)岁，大于阳性组平均年龄(46.69±18.10)岁，差异有统计学意义(P < 0.001), 年龄较大是T-SPOT.TB假阴性结果的影响因素。性别、涂阴、初治或复治、影像学表现有无空洞、是否合并糖尿病和结核性胸膜炎对T-SPOT.TB的结果没有影响。见表 1。
表 1 T-SPOT.TB阴性组与阳性组人口学特征及临床特征的比较(x±s)[n(%)]特征 阴性组(n=78) 阳性组(n=395) t/χ2 P 年龄/岁 54.94±15.83 46.69±18.10 3.749 < 0.001 女性 25(32.05) 123(31.14) 0.025 0.874 复治 11(14.10) 54(13.67) 0.010 0.919 咯血 8(10.26) 64(16.20) 1.785 0.182 空洞 24(30.77) 146(36.96) 1.085 0.298 合并糖尿病 9(11.54) 52(13.16) 0.153 0.695 合并结核性胸膜炎 10(12.82) 37(9.37) 0.868 0.351 2.2 T-SPOT.TB结果与年龄关系的分层分析
当患者年龄分别为≤25岁、26~45岁、46~65岁和>65岁时, T-SPOT.TB的假阴性率依次为5.88%、11.51%、19.19%和26.60%。随着患者年龄的增加, T-SPOT.TB假阴性率依次升高，差异有统计学意义(P < 0.001)。采用Spearman秩相关分析，得到各年龄段定义值与T-SPOT.TB结果呈负相关(r=-0.183, P < 0.001)。见表 2。
表 2 T-SPOT.TB结果与年龄关系的分层分析[n(%)]年龄 赋值 T-SPOT. TB r P 阳性 阴性 ≤25岁 1 64(94.12) 4(5.88) -0.183 < 0.001 26~45岁 2 123(88.49) 16(11.51) 46~65岁 3 139(80.81) 33(19.19) >65岁 4 69(73.40) 25(26.60) 2.3 T-SPOT.TB阴性组与阳性组常规实验室检查结果
T-SPOT.TB阴性组尿素水平高于T-SPOT.TB阳性组，总蛋白、白蛋白水平低于T-SPOT.TB阳性组，差异有统计学意义(P < 0.05)。尿素升高、总蛋白与白蛋白降低是T-SPOT.TB假阴性的影响因素。见表 3。
表 3 T-SPOT.TB阴性组与阳性组常规实验室检查结果比较(x±s)检验指标 阴性组(n=78) 阳性组(n=395) t P 白细胞/(×109/L) 8.20±4.03 7.64±2.89 1.150 0.253 红细胞/(×1012/L) 4.09±0.86 4.79±7.41 -0.831 0.407 血红蛋白/(g/L) 119.09±25.53 124.70±21.81 -1.813 0.073 血小板/(×109/L) 268.59±122.30 292.25±104.87 -1.770 0.077 中性粒细胞计数/(×109/L) 6.07±3.76 5.60±4.24 0.897 0.370 淋巴细胞计数/(×109/L) 1.29±0.77 1.42±1.14 -0.904 0.366 单核细胞计数/(×109/L) 0.68±0.71 0.67±0.41 0.116 0.908 尿素/(mmol/L) 5.45±4.72 4.36±2.25 2.000 0.049 肌酐/(μmol/L) 86.38±102.72 73.43±59.91 1.078 0.284 尿酸/(μmol/L) 319.82±132.98 335.14±134.03 -0.924 0.356 谷丙氨酸转氨酶/(U/L) 24.32±28.33 21.65±45.36 0.500 0.618 谷草氨酸转氨酶/(U/L) 29.22±25.85 25.08±35.90 0.970 0.333 总胆红素/(μmol/L) 10.69±5.82 9.75±5.61 1.356 0.176 直胆红素/(μmol/L) 5.84±8.69 4.38±3.16 1.462 0.147 胆汁酸/(μmol/L) 7.17±11.45 6.14±9.52 0.844 0.399 总蛋白/(g/L) 64.99±8.22 67.38±7.28 -2.396 0.018 白蛋白/(g/L) 35.39±7.62 37.96±6.23 -2.801 0.006 2.4 T-SPOT.TB假阴性影响因素的多因素Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析结果显示，尿素升高、总蛋白与白蛋白降低不是T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素，年龄>65岁是T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。相对于年龄≤25岁，年龄>65岁时, APTB患者T-SPOT.TB出现假阴性的OR值为3.896(95%CI: 1.228~12.361)。见表 4。
表 4 T-SPOT.TB假阴性影响因素的多因素Logistic回归分析因素 β S. E. Walds OR(95% CI) P 尿素 0.059 0.038 2.408 1.061(0.985~1.142) 0.121 总蛋白 -0.018 0.019 0.828 0.983(0.946~1.020) 0.363 白蛋白 -0.022 0.023 0.974 0.978(0.935~1.022) 0.324 年龄≤25岁 6.762 1.000 0.080 年龄26~45岁 0.654 0.582 1.263 1.923(0.615~6.018) 0.261 年龄46~65岁 1.049 0.564 3.455 2.853(0.945~8.620) 0.063 年龄>65岁 1.360 0.589 5.327 3.896(1.228~12.361) 0.021 3. 讨论
T-SPOT.TB是使用酶联免疫斑点测定来确定受MTB特异性抗原刺激的外周血单个核细胞中可释放γ-干扰素(IFN-γ)的效应T细胞的数量，应用的特异性抗原是6KD早期分泌靶向抗原(ESAT-6)和10kD培养滤过蛋白肽段(CFP-10)[4-6], 对肺结核、肺外结核、结核潜伏感染及免疫抑制的结核病患者均能检测。目前, T-SPOT.TB是最敏感的检测结核抗原特异性T淋巴细胞的技术[7-8]。T-SPOT.TB已广泛应用于临床实践，但是对其结果的解释仍具有一定难度。
研究[9-10]发现，年龄较大、女性、白蛋白降低、HIV合并感染和涂片阴性是T-SPOT.TB出现假阴性的独立影响因素。但也有研究[11-12]表示，患者的性别、年龄和基础疾病等因素对T-SPOT.TB结果的影响较小。本研究发现，性别、涂阴、治疗史(初治或复治)、影像学表现有无空洞、是否合并糖尿病和结核性胸膜炎对T-SPOT.TB的结果没有影响。涂阳患者与涂阴患者T-SPOT.TB的阳性率分别为85.04%(216/254)、81.74%(179/219), 差异无统计学意义(P=0.334), 提示T-SPOT.TB对涂阴肺结核患者具有同样的诊断价值。
初治患者指首次确诊为肺结核，且之前未规律服用抗结核药物; 复治患者指曾确诊过肺结核并已规律服用抗结核药物，且在医生指导下停用药物，而本次入院后确诊为APTB复发并再次启动抗结核治疗。本研究结果显示，抗结核治疗史对T-SPOT.TB的结果没有影响，故该试验对复治的结核病患者T-SPOT.TB具有同样的诊断价值。研究[13]显示, T-SPOT.TB检测肺结核合并糖尿病的阴性率高于单纯肺结核。但本研究结果与梁丽丽等[14]研究结果一致，合并糖尿病不是T-SPOT.TB假阴性结果的影响因素。不同糖尿病患者的病程、应用降糖药物及血糖的控制情况有所不同，这可能是导致出现不同结果的原因。张群[15]研究结果显示，结核性胸膜炎是导致结核病患者T-SPOT.TB出现假阴性的独立影响因素。有学者[16]发现，结核性脑膜炎是T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。本研究发现，肺结核患者是否合并结核性胸膜炎，对T-SPOT.TB检测结果并没有影响。作者认为，结核发病部位对T-SPOT.TB的敏感度有一定的影响，而肺结核患者是否合并其他部位的结核病变对T-SPOT.TB结果没有影响。
肺结核空洞是指患者的影像学检查所显示的肺组织病变，主要是由结核菌造成肺部侵蚀引起。本研究中，涂阳患者出现空洞的比率为50.39% (128/254), 显著高于涂阴患者的19.18%(42/219)(P < 0.001), 可见肺结核空洞患者体内结核菌的载量较高且处于活跃状态，患者的结核病情可能较重并处于进展状态。但有无空洞并没有对T-SPOT.TB的结果造成影响，与陶学芳等[17]研究结果一致，该试验的结果与结核病的严重程度无关。本研究发现年龄较大、尿素升高、总蛋白与白蛋白降低是T-SPOT.TB假阴性结果的影响因素。T-SPOT.TB的假阴性率随患者年龄的增长而增高, Spearman秩相关分析得到各年龄段定义值与T-SPOT.TB结果呈负相关(r=-0.183, P < 0.001), 与罗卫红等[18]研究结果一致。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄>65岁是T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。相对于年龄≤25岁，患者年龄>65岁时, T-SPOT.TB出现假阴性的OR值为3.896(95%CI: 1.228~12.361)。本研究认为，老年人免疫细胞功能逐渐减弱，在受到结核特异性抗原刺激时，释放的IFN-γ减少，导致T-SPOT.TB出现假阴性。尿素、总蛋白、白蛋白的浓度与患者的年龄、肝肾功能状态有关，老年人更容易合并肝、肾功能异常等问题，这可能是T-SPOT.TB阴性组尿素升高、总蛋白与白蛋白降低的原因。随着社会老龄化加重，老年人结核发病率显著升高[19], 75~79岁达到高峰[20]。T-SPOT.TB试验应用于临床结核病诊断的实际敏感度普遍低于试剂盒说明书所给的敏感度，这可能与老年人结核病患病率的升高有关。
综上所述，年龄>65岁是T-SPOT.TB假阴性的独立影响因素。老年人是一个特殊的群体，其容易合并其他基础疾病，这可能对T-SPOT.TB的结果解释具有一定影响。
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表 1 T-SPOT.TB阴性组与阳性组人口学特征及临床特征的比较(x±s)[n(%)]
特征 阴性组(n=78) 阳性组(n=395) t/χ2 P 年龄/岁 54.94±15.83 46.69±18.10 3.749 < 0.001 女性 25(32.05) 123(31.14) 0.025 0.874 复治 11(14.10) 54(13.67) 0.010 0.919 咯血 8(10.26) 64(16.20) 1.785 0.182 空洞 24(30.77) 146(36.96) 1.085 0.298 合并糖尿病 9(11.54) 52(13.16) 0.153 0.695 合并结核性胸膜炎 10(12.82) 37(9.37) 0.868 0.351 
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表 2 T-SPOT.TB结果与年龄关系的分层分析[n(%)]
年龄 赋值 T-SPOT. TB r P 阳性 阴性 ≤25岁 1 64(94.12) 4(5.88) -0.183 < 0.001 26~45岁 2 123(88.49) 16(11.51) 46~65岁 3 139(80.81) 33(19.19) >65岁 4 69(73.40) 25(26.60)
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表 3 T-SPOT.TB阴性组与阳性组常规实验室检查结果比较(x±s)
检验指标 阴性组(n=78) 阳性组(n=395) t P 白细胞/(×109/L) 8.20±4.03 7.64±2.89 1.150 0.253 红细胞/(×1012/L) 4.09±0.86 4.79±7.41 -0.831 0.407 血红蛋白/(g/L) 119.09±25.53 124.70±21.81 -1.813 0.073 血小板/(×109/L) 268.59±122.30 292.25±104.87 -1.770 0.077 中性粒细胞计数/(×109/L) 6.07±3.76 5.60±4.24 0.897 0.370 淋巴细胞计数/(×109/L) 1.29±0.77 1.42±1.14 -0.904 0.366 单核细胞计数/(×109/L) 0.68±0.71 0.67±0.41 0.116 0.908 尿素/(mmol/L) 5.45±4.72 4.36±2.25 2.000 0.049 肌酐/(μmol/L) 86.38±102.72 73.43±59.91 1.078 0.284 尿酸/(μmol/L) 319.82±132.98 335.14±134.03 -0.924 0.356 谷丙氨酸转氨酶/(U/L) 24.32±28.33 21.65±45.36 0.500 0.618 谷草氨酸转氨酶/(U/L) 29.22±25.85 25.08±35.90 0.970 0.333 总胆红素/(μmol/L) 10.69±5.82 9.75±5.61 1.356 0.176 直胆红素/(μmol/L) 5.84±8.69 4.38±3.16 1.462 0.147 胆汁酸/(μmol/L) 7.17±11.45 6.14±9.52 0.844 0.399 总蛋白/(g/L) 64.99±8.22 67.38±7.28 -2.396 0.018 白蛋白/(g/L) 35.39±7.62 37.96±6.23 -2.801 0.006
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表 4 T-SPOT.TB假阴性影响因素的多因素Logistic回归分析
因素 β S. E. Walds OR(95% CI) P 尿素 0.059 0.038 2.408 1.061(0.985~1.142) 0.121 总蛋白 -0.018 0.019 0.828 0.983(0.946~1.020) 0.363 白蛋白 -0.022 0.023 0.974 0.978(0.935~1.022) 0.324 年龄≤25岁 6.762 1.000 0.080 年龄26~45岁 0.654 0.582 1.263 1.923(0.615~6.018) 0.261 年龄46~65岁 1.049 0.564 3.455 2.853(0.945~8.620) 0.063 年龄>65岁 1.360 0.589 5.327 3.896(1.228~12.361) 0.021
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