Effect of thymus pentapeptide injection on immune function and postoperative infection in patients with open fractures of lower extremity
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摘要:目的
探讨胸腺五肽注射液对下肢开放性骨折患者免疫功能及术后感染的影响。
方法收集上海交通大学附属第六人民医院急诊重症监护室的60例Gustilo-Anderson Ⅲ型下肢开放性骨折患者的临床资料，根据是否发生术后感染将患者分为感染组(n=8)和非感染组(n=52)。根据患者是否接受胸腺五肽注射液治疗，将患者分为实验组(n=42)和对照组(n=18)。对照组实施常规治疗，实验组在常规治疗基础上肌肉注射20 mg胸腺五肽注射液, 1次/d, 持续7 d。比较感染组和非感染组患者淋巴细胞及各亚群水平变化，同时观察实验组和对照组免疫功能指标的变化及术后感染的发生情况。
结果60例下肢开放性骨折患者中，术后发生伤口感染8例，共分离出菌株17株，其中肺炎克雷伯菌5株，铜绿假单胞菌4株，鲍曼不动杆菌3株，屎肠球菌2株，金黄色葡萄球菌1株，大肠埃希菌1株，阴沟肠杆菌1株。伤后第7天，感染组患者CD3和CD4细胞占比低于非感染组，差异有统计学意义(P＜0.05)。实验组感染率为9.52%, 低于对照组的22.22%, 但差异无统计学意义(P>0.05)。伤后第1天，实验组患者CD3和CD4细胞占比低于对照组, CD19细胞占比高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组患者伤后第7天淋巴细胞亚群中CD3细胞占比、CD4细胞占比和CD4/CD8低于伤后第1天，差异有统计学意义(P＜0.05); 实验组患者伤后第7天淋巴细胞亚群中CD3细胞占比、CD4细胞占比和CD8细胞占比升高，自然杀伤(NK)细胞占比、CD19细胞占比降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。
结论严重创伤后患者存在免疫抑制，伤口感染患者CD3、CD4细胞占比降低，胸腺五肽注射液虽然未能显著降低下肢开放性骨折患者的术后感染率，但能提高CD3、CD4细胞占比，有效改善患者伤后免疫功能。
Abstract:ObjectiveTo investigate effect of thymus pentapeptide injection on immune function and postoperative infection in patients with open fractures of lower extremity.
MethodsThe clinical data of 60 patients with Gustilo-Anderson type Ⅲ open fracture of lower extremity admitted to the emergency intensive care unit of Shanghai Jiao Tong University Affiliated to Sixth People′s Hospital were collected. The patients were divided into infected group (n=8) and non-infected group (n=52) according to whether postoperative infection occurred or not, and were divided into experimental group (n=42) and control group (n=18) according to whether they received treatment of injection of thymopentin or not. The control group received routine treatment, while the experimental group received intramuscular injection of thymopentin for 20 mg once a day for 7 days on the basis of routine treatment. The levels of lymphocytes and subsets were compared between the infected group and the non-infected group. The changes of immune function indexes and the occurrence of postoperative infection were observed between the experimental group and the control group.
ResultsOf 60 patients with lower extremity open fracture, 8 patients developed wound infection after operation. A total of 17 strains were isolated, including 5 strains of Klebsiella pneumoniae, 4 strains of Pseudomonas aeruginosa, 3 strains of Acinetobacter baumannii, 2 strains of Enterococcus faecium, 1 strain of Staphylococcus aureus, 1 strain of Escherichia coli and 1 strain of Enterobacter cloacae. On the 7th day after injury, the proportions of CD3 and CD4 cells in the infected group were lower than those in the non-infected group (P < 0.05). The infection rate of the experimental group was 9.52%, which was lower than 22.22% of the control group, but the difference was not statistically significant (P>0.05). On the 1st day after injury, the proportions of CD3 and CD4 cells in the experimental group were lower than those in the control group, while the proportion of CD19 cells was higher than that in the control group (P < 0.05). The proportions of CD3 cells, CD4 cells and ratio of CD4 to CD8 of the control group on the 7th day after injury were lower than those on the 1st day after injury (P < 0.05). In the experimental group, the proportions of CD3, CD4 and CD8 cells increased on the 7th day after injury, while the proportion of NK and CD19 cells decreased (P < 0.05).
ConclusionImmunosuppression occurs after severe trauma. The proportions of CD3 and CD4 cells in infected patients decrease significantly. Although thymopentin injection can′t significantly reduce the postoperative infection rate of patients with open lower limb fractures, it can increase the proportions of CD3 and CD4 cells, and effectively improve the immune function of patients after injury.
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脓毒性休克是脓毒症发展过程中的严重阶段，机体存在严重的微循环、细胞、新陈代谢功能异常，是临床内科常见的一种急危重症，严重威胁人们的生命健康[1]。近年来，随着危重症医学的不断发展和各种支持技术的广泛应用，脓毒性休克的治疗取得了显著的进步，但其病死率仍达40%~60%[2]。因此，探索早期可敏感反映脓毒性休克的评分项目和血清标志物，对准确评估患者病情和预后以指导临床治疗、降低病死率具有重要的临床意义。简化急性生理学评分Ⅱ(SAPS-Ⅱ)是评估脓毒性休克患者病情严重程度的评分指标; 血清降钙素原(PCT)是临床上反映机体细菌感染严重程度的敏感指标，可评估脓毒症患者病情严重程度; 乳酸清除率(LCR)可反映氧供与氧耗关系，是衡量机体感染严重程度、评价脓毒性休克液体复苏情况的有效指标。既往研究[3-5]报道, SAPS-Ⅱ评分及血清PCT、LCR对脓毒性休克患者预后均有一定的预测价值。然而，脓毒性休克患者的预后与诸多影响因素有关，且患者病情也是一个动态变化的过程，某个时间点的单一指标对脓毒性休克预后的预测效能有限。本研究探讨SAPS-Ⅱ评分及不同时间点血清PCT、LCR联合对脓毒性休克预后的预测价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2021年5月—2023年3月在本院接受治疗的127例脓毒性休克患者的临床资料，其中男76例，女51例; 年龄18~78岁，平均(61.59±9.43)岁; 体质量指数19.38~28.12 kg/m2, 平均(22.98±3.25) kg/m2; 肺部感染72例，腹腔感染38例，泌尿系统感染10例，其他感染7例。纳入标准: ①患者符合脓毒性休克相关诊断标准[6], 经细菌学检查确诊; ②年龄18~ < 80岁者; ③入院24 h内SAPS-Ⅱ评分，入院时和入院48 h的PCT水平，以及入院6、48 h的LCR等临床资料完整。排除标准: ①既往存在严重的心、肝、肾等脏器功能不全史者; ②存在免疫缺陷病毒感染者; ③合并血液系统疾病者; ④合并恶性肿瘤者; ⑤既往有免疫抑制剂与皮质激素使用史者; ⑥近期有重大创伤或手术史者; ⑦妊娠期患者; ⑧有精神疾病史者; ⑨临终状态者，中途放弃治疗者; ⑩入院48 h内死亡患者。
1.2 方法
1.2.1 SAPS-Ⅱ评分[7]计算
SAPS-Ⅱ评分表包括年龄、体温、氧合指数等17项临床指标，每项0~26分，总分为0~163分。根据患者入院24 h内各项最差值计算SAPS-Ⅱ评分，评分越高表示患者预后越差。
1.2.2 血清PCT检测
所有患者均在入院时、入院48 h内采集静脉血3 mL, 采用BY 600C离心机(北京白洋医疗器械有限公司)，以4 000转/min的速度离心10 min分离血清，采用电化学发光法检测血清PCT水平(试剂盒购自罗氏诊断产品上海有限公司)。
1.2.3 血乳酸检测
采集肘静脉血，采用ABL90FLEX血气分析仪(雷度米特医疗设备有限公司)检测患者入院时和入院6、48 h的血乳酸水平。根据血乳酸水平变化情况，计算LCR, 入院6 h的LCR=(入院时血乳酸值-入院6 h血乳酸值)/入院时血乳酸值×100%, 入院48 h LCR=(入院时血乳酸值-入院48 h血乳酸值)/入院时血乳酸值×100%。
1.2.4 资料收集
收集患者性别、年龄、体质量指数、感染部位、合并基础疾病、合并器官损伤和入院6 h内平均动脉压、氧合指数、血肌酐、SAPS-Ⅱ评分、入院时和入院48 h的PCT以及入院时和入院6、48 h血乳酸与入院6、48 h的LCR等临床资料。
1.2.5 分组情况
统计脓毒性休克患者28 d内预后情况，将死亡、存活患者分别归为死亡组和存活组。
1.2.6 严重心、肝、肾功能不全判断
① 严重心功能不全。心功能Killip分级3~4级; ②严重肝功能不全。肝功能Child-Pugh分级B~C级，转氨酶升高200 U/L以上; ③严重肾功能不全。肾功能不全4~5期，肾小球滤过率低于30 mL/min。
1.3 观察指标
① 统计患者28 d内预后情况，比较死亡组与存活组一般资料。②分析影响脓毒性休克患者预后的危险因素。③ SAPS-Ⅱ评分及血清PCT、LCR单项及联合对脓毒性休克患者预后的预测价值。联合预测采用并联方法，即任意一项指标预测患者死亡为联合预测患者死亡，记录最佳截断值(Cut-off值)、灵敏度、特异度、曲线下面积(AUC)和95%置信区间(95%CI)。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0软件分析数据。年龄、体质量指数、平均动脉压、氧合指数、血肌酐、SAPS-Ⅱ评分、不同时刻PCT、血乳酸及LCR均属于计量资料，经K-S检验均符合正态分布，采用(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验; 性别、感染部位、合并基础疾病、合并器官损伤均属于计数资料，采用[n(%)]表示，组间比较行检验，若任一理论频数≥1且 < 5需对检验校正; 采用多因素Logistic回归分析脓毒性休克患者死亡的危险因素; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析SAPS-Ⅱ评分及血清PCT、LCR对脓毒性休克预后的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者28 d内预后情况及死亡组和存活组一般资料比较
127例脓毒性休克患者在28 d内共死亡45例，病死率为35.43%(45/127); 死亡组和存活组性别、年龄、体质量指数、感染部位、合并基础疾病、合并器官损伤、平均动脉压、血肌酐比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 死亡组SAPS-Ⅱ评分，入院时及入院48 h的PCT, 入院时及入院6、48 h血乳酸均高于存活组，氧合指数及入院6、48 h的LCR均低于存活组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 脓毒性休克患者死亡组和存活组一般资料比较(x±s)[n(%)]一般资料 分类 死亡组(n=45) 存活组(n=82) χ2/t P 性别 男 28(62.22) 48(58.54) 0.164 0.685 女 17(37.78) 34(41.46) 年龄/岁 62.35±9.58 61.17±9.36 0.674 0.502 体质量指数(kg/m2) 23.52±3.27 22.69±3.21 1.385 0.169 感染部位 肺部 26(57.78) 46(56.10) 0.136 0.728 腹腔 14(31.11) 24(29.27) 泌尿系统 3(6.67) 7(8.54) 其他 2(4.44) 5(6.10) 合并基础疾病 32(71.11) 53(64.63) 0.458 0.499 合并器官损伤 2个及以下 15(33.33) 33(40.24) 0.590 0.442 3个及以上 30(66.67) 49(59.76) 平均动脉压/mmHg 78.56±17.46 76.52±17.01 0.640 0.523 氧合指数/mmHg 183.78±40.84 201.67±44.82 2.219 0.028 血肌酐/(μmol/L) 205.86±45.75 190.35±42.31 1.920 0.057 SAPS-Ⅱ评分/分 49.58±13.64 34.67±8.41 7.617 < 0.001 PCT/(μg/L) 入院时 6.94±1.67 4.93±1.28 7.579 < 0.001 入院48 h 5.90±1.79 3.89±0.84 8.606 < 0.001 血乳酸/(mmol/L) 入院时 5.36±1.84 3.92±0.89 5.944 < 0.001 入院6 h 4.31±1.12 2.88±0.75 8.586 < 0.001 入院48 h 3.39±0.75 2.02±0.54 11.871 < 0.001 LCR/% 入院6 h 19.59±5.59 26.53±5.77 6.555 < 0.001 入院48 h 36.35±8.06 48.87±10.44 6.979 < 0.001 SAPS-Ⅱ: 简化急性生理学评分Ⅱ; PCT: 降钙素原; LCR: 乳酸清除率。 2.2 影响脓毒性休克患者预后的多因素Logistic回归分析
将氧合指数、SAPS-Ⅱ评分、入院时PCT、入院48 h PCT、入院时血乳酸、入院6 h血乳酸、入院48 h血乳酸、入院6 h LCR、入院48 h LCR作为自变量进行赋值(均为实测值)，将患者是否死亡作为因变量(死亡=1, 存活=0)，进行多因素Logistic回归分析，结果显示SAPS-Ⅱ评分、入院时PCT、入院48 h PCT、入院时血乳酸、入院6 h血乳酸、入院48 h血乳酸均是脓毒性休克患者预后的危险因素(P < 0.05)，氧合指数、入院6 h LCR、入院48 h LCR均为脓毒性休克患者预后的保护因素(P < 0.05)。见表 2。
表 2 影响脓毒性休克患者预后的多因素Logistic回归分析危险因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 氧合指数 -0.676 0.255 7.028 0.002 0.509 0.226~0.987 SAPS-Ⅱ评分 1.053 0.335 9.880 < 0.001 2.866 1.285~4.125 入院时PCT 1.076 0.352 9.344 < 0.001 2.933 1.528~4.876 入院48 h PCT 1.089 0.358 9.253 < 0.001 2.971 1.556~4.978 入院时血乳酸 1.123 0.359 9.785 < 0.001 3.074 1.723~5.237 入院6 h血乳酸 1.258 0.387 10.567 < 0.001 3.518 1.912~5.839 入院48 h血乳酸 1.275 0.399 10.211 < 0.001 3.579 1.976~6.012 入院6 h LCR -0.779 0.273 8.142 0.001 0.459 0.157~0.836 入院48 h LCR -0.872 0.292 8.918 < 0.001 0.418 0.135~0.759 2.3 SAPS-Ⅱ评分及血清PCT、LCR单项及联合对脓毒性休克患者预后的预测价值
ROC曲线分析结果显示, SAPS-Ⅱ评分联合入院时PCT及入院6 h LCR、SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h PCT及入院48 h LCR预测脓毒性休克患者预后的灵敏度均高于单独预测(入院时: χ2=4.406, P=0.036; χ2=6.480, P=0.011; χ2=8.775, P=0.003; 入院48 h: χ2=8.389, P=0.004; χ2=8.389, P=0.004; χ2=10.879, P=0.001), AUC均大于单独预测(入院时: Z=2.057, P=0.039; Z=2.186, P=0.028; Z=2.302, P=0.021; 入院48 h: Z=2.243, P=0.024; Z=2.074, P=0.038; Z=2.728, P=0.006), 其特异度与单独预测比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图 1、表 3。
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图 1 SAPS-Ⅱ评分联合不同时点PCT及LCR预测脓毒性休克患者预后的ROC曲线A: SAPS-Ⅱ评分联合入院时PCT及入院6 h LCR的预测价值; B: SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h PCT及入院48 h LCR的预测价值。表 3 各指标对脓毒性休克患者预后的预测效能指标 Cut-off值 灵敏度/% 特异度/% AUC 95%CI SAPS-Ⅱ评分 41分 77.78 85.37 0.819 0.741~0.882 入院时PCT 6.05 μg/L 73.33 87.80 0.812 0.733~0.876 入院48 h PCT 4.51 μg/L 77.78 87.80 0.822 0.744~0.884 入院6 h LCR 20.58% 68.89 90.24 0.796 0.715~0.862 入院48 h LCR 40.12% 73.33 89.02 0.816 0.737~0.879 SAPS-Ⅱ评分联合入院时PCT及入院6 h LCR — 93.33 82.93 0.924 0.864~0.964 SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h PCT及入院48 h LCR — 97.78 84.15 0.928 0.869~0.967 3. 讨论
脓毒性休克是脓毒症患者经积极体液复苏后，仍出现难以纠正的低血压状态，临床常表现为多器官功能障碍，且病情比较危急，是导致全世界危重感染患者残疾与死亡的主要原因之一[8]。本研究结果显示, 127例脓毒性休克患者28 d内病死率为35.43%, 与BAUER M等[9]研究报道的30 d感染性休克病死率34.70%基本一致，表明了脓毒性休克患者具有较高的死亡风险。
本研究结果显示，死亡组SAPS-Ⅱ评分、入院时PCT、入院48 h PCT以及入院时及入院6、48 h血乳酸均高于存活组，氧合指数、入院6 h LCR、入院48 h LCR均低于存活组，且经多因素Logistic回归分析显示上述指标均是脓毒性休克患者预后的影响因素。SAPS-Ⅱ评分内容全面，能够准确评估患者的病情和预后[10]。研究[11]发现, SAPS-Ⅱ评分能够反映老年脓毒症患者的预后情况。PCT是一种无激素活性的蛋白质，正常情况下水平极低，在机体存在严重创伤、感染、脓毒症等情况时可加快释放，使外周血清中PCT水平显著升高，其水平与机体感染、患者病情的严重程度有关[12]。研究[13]报道, PCT水平与重症监护病房感染性休克患者病情严重程度及预后有关，故临床上将其作为诊断脓毒性休克的生物标志物之一。
血乳酸是机体无氧代谢的产物，动态监测患者的血乳酸水平可反映机体缺血缺氧状态和组织灌注情况，根据血乳酸的动态变化情况可计算出患者的LCR，有助于观察患者疾病进展情况。脓毒性休克患者机体缺血缺氧、组织灌注不足时，可激活无氧酵解途径，促使血乳酸大量生成，血乳酸水平持续升高和LCR的降低加重了机体微循环功能障碍、脏器功能损伤以及病情恶化，增加了患者死亡风险[14]。国内外研究[15-16]报道，血乳酸和LCR与脓毒性休克患者预后密切相关。氧合指数是临床用于监测患者肺换气功能的有效指标，多用于反映机体的缺氧程度和肺损伤情况，脓毒性休克患者机体发生严重的炎症反应，能够引起通透性和心源性肺水肿，导致患者出现低氧血症，致使氧合指数下降，进一步加重患者缺氧程度和全身炎症反应，影响肺部血液循环功能，导致患者出现多器官功能障碍和多器官衰竭，从而导致患者死亡率增加[17]。
本研究ROC曲线分析结果显示, SAPS-Ⅱ评分联合入院时PCT及入院6 h LCR、SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h PCT及入院48 h LCR预测脓毒性休克患者预后的灵敏度和AUC分别为93.33%、0.922和97.78%、0.926, 均高于各指标单独预测，且以SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h PCT及入院48 h LCR的预测效能最佳，表明SAPS-Ⅱ评分及不同时点血清PCT、LCR联合应用可提高预测效能，尤其是SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h血清指标具有更高的临床应用价值。由于脓毒性休克患者临床病情相对复杂，可涉及器官功能不全、免疫功能紊乱、炎症反应、凝血和代谢系统等多个病理及生理过程，即使在患者住院期间对各指标进行频繁监测，也无法应用单一的某个指标准确、敏感地评估患者的病情及预后情况。本研究将SAPS-Ⅱ评分及血清PCT、LCR联合，有效增强了脓毒性休克患者预后的预测效能，且入院48 h的血清指标反映了患者入院治疗后的病情变化情况，能够较好地评价患者病情是否得到有效控制，从而评估预后。
本研究中SAPS-Ⅱ评分及血清PCT、LCR分别涉及不同的时间点，其中SAPS-Ⅱ评分系统中本身包含的12项生理学变量均取自于患者入院后首个24 h内的最差值，可评估患者病情的动态变化; 入院时PCT相当于本研究的基线期PCT水平，虽然可能会受急诊治疗等因素影响，但能够反映患者入院时的病情状况，而入院48 h PCT表示经过一段时间治疗后的PCT水平，可反映患者机体炎症控制情况、病情变化，对后续治疗及疗效评估等具有重要的指导作用; 入院6 h LCR表示患者入院早期的血乳酸变化情况，入院48 h LCR表示经过治疗后的血乳酸变化情况，可评估患者病情好转情况或是否得到控制，有助于指导后续治疗及评估预后。
综上所述, SAPS-Ⅱ评分及入院时PCT、入院48 h PCT、入院6 h LCR、入院48 h LCR均是影响脓毒性休克患者预后的因素，且SAPS-Ⅱ评分与不同时点血清PCT和LCR联合均可提高临床中对该类患者预后的预测价值，尤其是SAPS-Ⅱ评分联合入院48 h血清指标的预测价值更高。
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表 1 感染组与非感染组淋巴细胞计数及淋巴细胞亚群比较(x±s)
时点 免疫功能指标 非感染组(n=52) 感染组(n=8) 伤后第1天 淋巴细胞/(×109/L) 0.90±0.39 0.75±0.30 NK细胞占比/% 10.66±8.52 14.64±9.23 CD3细胞占比/% 65.37±12.39 59.99±12.65 CD4细胞占比/% 41.08±11.01 33.83±9.74 CD8细胞占比/% 20.85±7.86 22.72±9.68 CD4/CD8 2.37±1.34 1.75±1.00 CD19细胞占比/% 21.47±10.13 20.94±5.45 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.96±0.50 0.85±0.19 NK细胞占比/% 8.90±5.21 9.63±7.07 CD3细胞占比/% 71.51±9.36 59.63±12.69* CD4细胞占比/% 45.04±10.53 36.92±10.67* CD8细胞占比/% 23.04±8.22 21.03±8.96 CD4/CD8 2.34±1.42 2.11±1.33 CD19细胞占比/% 16.57±7.37 22.20±11.45 与非感染组比较, *P＜0.05。 
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表 2 实验组与对照组一般资料和伤后第1天免疫功能指标比较(x±s)[n(%)]
指标 对照组(n=18) 实验组(n=42) 年龄/岁 54.83±18.54 51.36±16.78 男 11(61.11) 31(73.81) 淋巴细胞/(×109/L) 0.91±0.43 0.87±0.37 NK细胞占比/% 9.32±6.10 12.00±9.48 CD3细胞占比/% 72.93±10.47 61.10±11.61* CD4细胞占比/% 44.59±12.58 38.20±9.89* CD8细胞占比/% 23.10±9.55 20.24±7.30 CD4/CD8 2.38±1.39 2.25±1.30 CD19细胞占比/% 16.50±7.61 23.51±9.68* 感染 4(22.22) 4(9.52) 与对照组比较, *P＜0.05。
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表 3 对照组患者不同时点免疫功能指标水平变化(x±s)
免疫功能指标 伤后第1天 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.91±0.43 0.93±0.46 NK细胞占比/% 9.32±6.10 11.16±4.23 CD3细胞占比/% 72.93±10.47 66.82±11.81* CD4细胞占比/% 44.59±12.58 38.86±11.38* CD8细胞占比/% 23.10±9.55 23.90±8.86 CD4/CD8 2.38±1.39 1.90±1.12* CD19细胞占比/% 16.50±7.61 17.14±8.87 与伤后第1天比较, *P＜0.05。
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表 4 实验组患者免疫功能指标水平变化(x±s)
免疫功能指标 伤后第1天 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.87±0.37 0.96±0.48 NK细胞占比/% 12.00±9.48 8.07±5.66* CD3细胞占比/% 61.10±11.61 71.26±9.83* CD4细胞占比/% 38.20±9.89 46.14±9.93* CD8细胞占比/% 20.24±7.30 22.30±8.08* CD4/CD8 2.25±1.30 2.48±1.49 CD19细胞占比/% 23.51±9.68 17.40±7.92* 与伤后第1天比较, *P＜0.05。
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