Effect of thymus pentapeptide injection on immune function and postoperative infection in patients with open fractures of lower extremity
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摘要:目的
探讨胸腺五肽注射液对下肢开放性骨折患者免疫功能及术后感染的影响。
方法收集上海交通大学附属第六人民医院急诊重症监护室的60例Gustilo-Anderson Ⅲ型下肢开放性骨折患者的临床资料，根据是否发生术后感染将患者分为感染组(n=8)和非感染组(n=52)。根据患者是否接受胸腺五肽注射液治疗，将患者分为实验组(n=42)和对照组(n=18)。对照组实施常规治疗，实验组在常规治疗基础上肌肉注射20 mg胸腺五肽注射液, 1次/d, 持续7 d。比较感染组和非感染组患者淋巴细胞及各亚群水平变化，同时观察实验组和对照组免疫功能指标的变化及术后感染的发生情况。
结果60例下肢开放性骨折患者中，术后发生伤口感染8例，共分离出菌株17株，其中肺炎克雷伯菌5株，铜绿假单胞菌4株，鲍曼不动杆菌3株，屎肠球菌2株，金黄色葡萄球菌1株，大肠埃希菌1株，阴沟肠杆菌1株。伤后第7天，感染组患者CD3和CD4细胞占比低于非感染组，差异有统计学意义(P＜0.05)。实验组感染率为9.52%, 低于对照组的22.22%, 但差异无统计学意义(P>0.05)。伤后第1天，实验组患者CD3和CD4细胞占比低于对照组, CD19细胞占比高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。对照组患者伤后第7天淋巴细胞亚群中CD3细胞占比、CD4细胞占比和CD4/CD8低于伤后第1天，差异有统计学意义(P＜0.05); 实验组患者伤后第7天淋巴细胞亚群中CD3细胞占比、CD4细胞占比和CD8细胞占比升高，自然杀伤(NK)细胞占比、CD19细胞占比降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。
结论严重创伤后患者存在免疫抑制，伤口感染患者CD3、CD4细胞占比降低，胸腺五肽注射液虽然未能显著降低下肢开放性骨折患者的术后感染率，但能提高CD3、CD4细胞占比，有效改善患者伤后免疫功能。
Abstract:ObjectiveTo investigate effect of thymus pentapeptide injection on immune function and postoperative infection in patients with open fractures of lower extremity.
MethodsThe clinical data of 60 patients with Gustilo-Anderson type Ⅲ open fracture of lower extremity admitted to the emergency intensive care unit of Shanghai Jiao Tong University Affiliated to Sixth People′s Hospital were collected. The patients were divided into infected group (n=8) and non-infected group (n=52) according to whether postoperative infection occurred or not, and were divided into experimental group (n=42) and control group (n=18) according to whether they received treatment of injection of thymopentin or not. The control group received routine treatment, while the experimental group received intramuscular injection of thymopentin for 20 mg once a day for 7 days on the basis of routine treatment. The levels of lymphocytes and subsets were compared between the infected group and the non-infected group. The changes of immune function indexes and the occurrence of postoperative infection were observed between the experimental group and the control group.
ResultsOf 60 patients with lower extremity open fracture, 8 patients developed wound infection after operation. A total of 17 strains were isolated, including 5 strains of Klebsiella pneumoniae, 4 strains of Pseudomonas aeruginosa, 3 strains of Acinetobacter baumannii, 2 strains of Enterococcus faecium, 1 strain of Staphylococcus aureus, 1 strain of Escherichia coli and 1 strain of Enterobacter cloacae. On the 7th day after injury, the proportions of CD3 and CD4 cells in the infected group were lower than those in the non-infected group (P < 0.05). The infection rate of the experimental group was 9.52%, which was lower than 22.22% of the control group, but the difference was not statistically significant (P>0.05). On the 1st day after injury, the proportions of CD3 and CD4 cells in the experimental group were lower than those in the control group, while the proportion of CD19 cells was higher than that in the control group (P < 0.05). The proportions of CD3 cells, CD4 cells and ratio of CD4 to CD8 of the control group on the 7th day after injury were lower than those on the 1st day after injury (P < 0.05). In the experimental group, the proportions of CD3, CD4 and CD8 cells increased on the 7th day after injury, while the proportion of NK and CD19 cells decreased (P < 0.05).
ConclusionImmunosuppression occurs after severe trauma. The proportions of CD3 and CD4 cells in infected patients decrease significantly. Although thymopentin injection can′t significantly reduce the postoperative infection rate of patients with open lower limb fractures, it can increase the proportions of CD3 and CD4 cells, and effectively improve the immune function of patients after injury.
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开放性骨折是长期困扰人类生命健康的严重问题, 20世纪抗生素的发现和以冲洗及固定为目的损伤控制性外科手术的应用使其病死率降低。在此之前，截肢通常被认为是一种挽救生命的外科治疗，能够避免出血、感染和随后出现的脓毒症[1]。伤口软组织感染是开放性损伤患者最常见的并发症之一, Gustilo-Anderson分型常被用于预测开放性骨折患者伤口感染的发生率, Ⅲ型患者感染率为7%~50%[2]。创伤后早期单核巨噬细胞开始分泌炎性因子，促炎因子释放后进一步触发免疫细胞分泌抗炎因子引起免疫功能抑制，从而导致创伤及术后患者院内感染率明显上升[3]。胸腺肽作为免疫调节剂，具有刺激淋巴细胞增殖分化、发挥免疫增强的作用，可用于脓毒症[4]、重症肺炎[5]、重症胰腺炎[6]、新型冠状病毒肺炎[7]等辅助治疗，但很少将其应用于开放性骨折治疗中。近年来，随着抗生素的早期应用、清创时间缩短和手术治疗方式改变，开放性骨折患者感染率有所下降[8], 但术后抗生素的滥用也同时造成伤口感染耐药情况日益加重[11-12], 因此减少开放性骨折患者术后感染的发生成为临床工作中亟待解决的问题。本研究分析胸腺五肽对开放性骨折患者术后免疫功能调节及感染发生的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集2020年1—12月上海交通大学附属第六人民医院急诊重症监护病房收治的60例Gustilo-Anderson Ⅲ型[13]下肢开放性骨折患者的基本信息、淋巴细胞、各亚群指标和术后感染等临床资料。入选标准: ①年龄为18岁以上者; ②伤后24 h内入院，并行下肢清创外固定联合负压封闭引流术(VSD)者; ③伤后第1天和第7天完成淋巴细胞及各亚群指标检测者; ④出院前至少完成1次伤口细菌培养者。排除标准: ①伴有自身免疫性疾病、恶性肿瘤者; ② 3个月内接受过免疫抑制剂、糖皮质激素或其他对免疫功能及炎性介质释放有影响的药物治疗者; ③数据资料不全者。患者家属均知情同意，并签署知情同意书。
1.2 方法
根据是否发生术后感染将患者分为感染组(n=8)和非感染组(n=52), 比较2组患者淋巴细胞及各亚群差异。根据患者是否接受胸腺五肽注射液(海南中和药业有限公司生产，国药准字H20052528)治疗，将患者分为实验组(n=42)和对照组(n=18), 比较2组免疫功能的变化及术后感染的差异。对照组实施常规治疗，实验组在常规治疗基础上肌肉注射胸腺五肽注射液20 mg, 1次/d, 持续7 d。
1.3 观察指标
采用美国BD公司FACSCalibur流式细胞仪进行淋巴细胞及各亚群分析，试剂盒采用美国BD Biosciences公司提供的Simuhest IMK双色淋巴细胞亚群检测试剂盒。分型T淋巴细胞(CD3+细胞，简称CD3细胞)、辅助/诱导T淋巴细胞(CD3+CD4+细胞，简称CD4细胞)、抑制/细胞毒T淋巴细胞(CD3+CD8+细胞，简称CD8细胞)、B淋巴细胞(CD3-CD19+细胞，简称CD19细胞)、自然杀伤(NK)细胞(CD3-CD16+CD56+细胞，简称NK细胞)。根据伤口分泌物细菌培养结果确定伤口感染情况。细菌培养严格按照《全国临床检验操作规程》进行标本分离与培养，采用法国梅里埃全自动微生物系统进行菌种鉴定，将大肠埃希菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC25923、铜绿假单胞菌ATCC27853作为质控菌株。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0(IBM)对数据进行统计学处理，服从正态分布的计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，计数资料采用χ2检验或连续校正χ2检验分析，结果采用[n(%)]表示, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
60例下肢开放性骨折Gustilo-Anderson Ⅲ型患者中，男42例(70.00%), 患者平均年龄(52.40±17.24)岁; 术后发生伤口感染8例(13.33%), 共分离出菌株17株，其中肺炎克雷伯菌5株，铜绿假单胞菌4株，鲍曼不动杆菌3株，屎肠球菌2株，金黄色葡萄球菌1株，大肠埃希菌1株，阴沟肠杆菌1株。伤后第1天，患者淋巴细胞计数为(0.88±0.38)×109/L。淋巴细胞各亚群分析结果显示, NK细胞占比为(11.19±8.64)%, CD3细胞占比(64.65±12.45)%, CD4细胞占比为(40.12±11.06)%, CD8细胞占比为(21.10±8.06)%, CD4/CD8为(2.29±1.32), CD19细胞占比为(21.41±9.61)%。
2.2 感染组和非感染组免疫功能指标比较
2组患者伤后第1天淋巴细胞计数及淋巴细胞亚群比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。伤后第7天感染组患者CD3和CD4细胞占比低于非感染组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 1。
表 1 感染组与非感染组淋巴细胞计数及淋巴细胞亚群比较(x±s)时点 免疫功能指标 非感染组(n=52) 感染组(n=8) 伤后第1天 淋巴细胞/(×109/L) 0.90±0.39 0.75±0.30 NK细胞占比/% 10.66±8.52 14.64±9.23 CD3细胞占比/% 65.37±12.39 59.99±12.65 CD4细胞占比/% 41.08±11.01 33.83±9.74 CD8细胞占比/% 20.85±7.86 22.72±9.68 CD4/CD8 2.37±1.34 1.75±1.00 CD19细胞占比/% 21.47±10.13 20.94±5.45 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.96±0.50 0.85±0.19 NK细胞占比/% 8.90±5.21 9.63±7.07 CD3细胞占比/% 71.51±9.36 59.63±12.69* CD4细胞占比/% 45.04±10.53 36.92±10.67* CD8细胞占比/% 23.04±8.22 21.03±8.96 CD4/CD8 2.34±1.42 2.11±1.33 CD19细胞占比/% 16.57±7.37 22.20±11.45 与非感染组比较, *P＜0.05。 2.3 实验组与对照组参数比较
实验组与对照组患者年龄及性别分布差异无统计学意义(P＞0.05); 实验组感染率为9.52%, 低于对照组的22.22%, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。伤后第1天，实验组患者CD3和CD4细胞占比低于对照组, CD19细胞占比高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 2。
表 2 实验组与对照组一般资料和伤后第1天免疫功能指标比较(x±s)[n(%)]指标 对照组(n=18) 实验组(n=42) 年龄/岁 54.83±18.54 51.36±16.78 男 11(61.11) 31(73.81) 淋巴细胞/(×109/L) 0.91±0.43 0.87±0.37 NK细胞占比/% 9.32±6.10 12.00±9.48 CD3细胞占比/% 72.93±10.47 61.10±11.61* CD4细胞占比/% 44.59±12.58 38.20±9.89* CD8细胞占比/% 23.10±9.55 20.24±7.30 CD4/CD8 2.38±1.39 2.25±1.30 CD19细胞占比/% 16.50±7.61 23.51±9.68* 感染 4(22.22) 4(9.52) 与对照组比较, *P＜0.05。 2.4 对照组患者免疫功能指标水平变化
对照组患者伤后第7天淋巴细胞亚群中CD3细胞占比、CD4细胞占比和CD4/CD8低于伤后第1天，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 3。
表 3 对照组患者不同时点免疫功能指标水平变化(x±s)免疫功能指标 伤后第1天 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.91±0.43 0.93±0.46 NK细胞占比/% 9.32±6.10 11.16±4.23 CD3细胞占比/% 72.93±10.47 66.82±11.81* CD4细胞占比/% 44.59±12.58 38.86±11.38* CD8细胞占比/% 23.10±9.55 23.90±8.86 CD4/CD8 2.38±1.39 1.90±1.12* CD19细胞占比/% 16.50±7.61 17.14±8.87 与伤后第1天比较, *P＜0.05。 2.5 实验组患者免疫功能指标水平变化
实验组患者伤后第7天淋巴细胞亚群中CD3细胞占比、CD4细胞占比和CD8细胞占比高于伤后第1天, NK细胞占比、CD19细胞占比低于伤后第1天，差异有统计学意义(P＜0.05), 见表 4。
表 4 实验组患者免疫功能指标水平变化(x±s)免疫功能指标 伤后第1天 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.87±0.37 0.96±0.48 NK细胞占比/% 12.00±9.48 8.07±5.66* CD3细胞占比/% 61.10±11.61 71.26±9.83* CD4细胞占比/% 38.20±9.89 46.14±9.93* CD8细胞占比/% 20.24±7.30 22.30±8.08* CD4/CD8 2.25±1.30 2.48±1.49 CD19细胞占比/% 23.51±9.68 17.40±7.92* 与伤后第1天比较, *P＜0.05。 3. 讨论
虽然开放性骨折尤其是Gustilo-Anderson Ⅲ型开放性骨折的感染率较高，但有效的治疗措施可以降低术后感染风险。全身抗生素的使用是开放性骨折手术治疗方案的重要组成部分。GOSSELIN R A等[14]对913例患者参加的7项随机或准随机对照研究进行了荟萃分析，研究结论显示，全身抗生素对开放性肢体骨折早期感染有保护作用。Friedrich提出“6 h规则”，主张在创伤后6 h内进行外科清创。HULL P D等[9]确定Gustilo-Anderson Ⅱ型和Ⅲ型胫骨骨折手术清创每延迟1 h增加3%的感染风险。真空负压封闭引流技术自20世纪90年代开始引入临床，研究[10]表明，创伤后急性期使用VSD可有效降低术后感染风险。本研究纳入Gustilo- Anderson Ⅲ型下肢开放性骨折患者60例，均在伤后24 h进行下肢清创外固定联合VSD手术，术后给予全身抗生素治疗，结果伤口感染率高达13.33%, 伤口感染的菌株以革兰阴性菌为主，与研究[11-12]结论基本一致。
CD3、CD4、CD8等T淋巴细胞作为人体免疫系统中的重要功能指标，在机体的免疫调节及细胞的免疫功能评估中发挥着不可或缺的作用，其中CD3细胞可用于评估细胞免疫功能, CD4细胞在体内可促进B淋巴细胞、T淋巴细胞及机体其他免疫细胞的增殖与分化，从而促进机体的免疫应答，而CD8细胞具有抑制体液及细胞免疫的功能，同时能有效抑制B淋巴细胞及CD4细胞活性，从而对机体的免疫反应发挥负调节作用[15]。本研究发现, 2组患者伤后第1天淋巴细胞各亚群分布比较，差异无统计学意义(P＞0.05), 而伤后第7天感染组患者CD3、CD4细胞占比低于非感染组，提示CD3、CD4细胞占比下降的患者免疫功能减弱，更容易遭受细菌侵袭，发生术后伤口感染。
GRZALJA N等[16]研究发现，创伤数小时后细胞开始出现免疫反应，早期创伤和失血都可能导致细胞介导的免疫抑制反应，而随后进行的手术、输血或麻醉等可能会进一步加重免疫抑制，从而增高术后严重并发症风险。免疫细胞凋亡是创伤诱导的细胞内稳态紊乱和其后出现免疫功能抑制的主要因素。研究[17]显示，机体严重创伤后发生细胞免疫抑制主要是T淋巴细胞亚群介导的细胞免疫功能下降，表现为CD4细胞占比和CD4/CD8的降低。XIAO W等[18]研究发现，严重创伤后会同时发生先天免疫增强和适应性免疫抑制，当免疫抑制迅速恢复时，不会出现严重并发症。本研究结果发现，常规治疗后对照组患者伤后第7天CD3和CD4细胞占比、CD4/CD8显著降低，说明下肢开放性骨折患者伤后存在免疫功能抑制，需要进行免疫调节治疗。
机体内不同的淋巴细胞亚群发挥着相互协作和相互制约的作用，能够使机体维持正常的免疫应答平衡。NK细胞不仅是固有免疫细胞，也是适应性免疫细胞，一方面其是抵御一系列病毒和肿瘤入侵的第一道防线，另一方面还影响适应性免疫反应的多个过程。NK细胞可以影响CD4和CD8细胞对多种抗原的反应过程，其过度激活会减少记忆性T细胞的数量，而NK细胞的缺失会增加抗原诱导的CD8细胞[19]。胸腺五肽可以促进T细胞分化而抑制B细胞分化，从而调节T、B细胞的比例，通过对CD3、CD4、CD8细胞低表达进行反馈调节，以增强机体免疫功能。正常人群淋巴细胞亚群分布受年龄和性别影响, XU K等[20]研究发现，女性CD4细胞占比高于男性，而男性NK细胞占比绝对值高于女性。30岁及以下男性人群中B淋巴细胞占比高于30岁以上男性人群, 40岁及以上人群CD4/CD8高于40岁以下人群。本研究实验组患者应用胸腺五肽治疗7 d后CD3、CD4水平升高，说明胸腺五肽可以有效改善下肢开放性骨折患者伤后细胞免疫抑制。伤后第1天实验组患者CD3、CD4细胞占比低于对照组，提示实验组较对照组患者伤后早期免疫功能抑制效果更好，但经过胸腺五肽治疗1周后，实验组患者免疫功能指标水平显著改善，伤后感染发生率降低，表明胸腺五肽在下肢开放性骨折患者预防术后感染中有着较大的应用前景。
本研究为回顾性病例对照研究，纳入的病例数量较少，结果可能存在选择偏倚，需要进行前瞻性随机队列研究。开放性骨折患者术后感染的影响因素较多，尽管选定同一种手术方式，但术者技术的差异、手术时间延长和次数的增加等因素均可影响伤口感染风险。
综上所述，严重创伤后患者存在免疫抑制，感染患者CD3、CD4细胞占比降低，胸腺五肽虽未显著降低下肢开放性骨折患者术后感染率，但能明显提高CD3、CD4细胞占比，有效改善患者伤后免疫功能。
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表 1 感染组与非感染组淋巴细胞计数及淋巴细胞亚群比较(x±s)
时点 免疫功能指标 非感染组(n=52) 感染组(n=8) 伤后第1天 淋巴细胞/(×109/L) 0.90±0.39 0.75±0.30 NK细胞占比/% 10.66±8.52 14.64±9.23 CD3细胞占比/% 65.37±12.39 59.99±12.65 CD4细胞占比/% 41.08±11.01 33.83±9.74 CD8细胞占比/% 20.85±7.86 22.72±9.68 CD4/CD8 2.37±1.34 1.75±1.00 CD19细胞占比/% 21.47±10.13 20.94±5.45 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.96±0.50 0.85±0.19 NK细胞占比/% 8.90±5.21 9.63±7.07 CD3细胞占比/% 71.51±9.36 59.63±12.69* CD4细胞占比/% 45.04±10.53 36.92±10.67* CD8细胞占比/% 23.04±8.22 21.03±8.96 CD4/CD8 2.34±1.42 2.11±1.33 CD19细胞占比/% 16.57±7.37 22.20±11.45 与非感染组比较, *P＜0.05。 
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表 2 实验组与对照组一般资料和伤后第1天免疫功能指标比较(x±s)[n(%)]
指标 对照组(n=18) 实验组(n=42) 年龄/岁 54.83±18.54 51.36±16.78 男 11(61.11) 31(73.81) 淋巴细胞/(×109/L) 0.91±0.43 0.87±0.37 NK细胞占比/% 9.32±6.10 12.00±9.48 CD3细胞占比/% 72.93±10.47 61.10±11.61* CD4细胞占比/% 44.59±12.58 38.20±9.89* CD8细胞占比/% 23.10±9.55 20.24±7.30 CD4/CD8 2.38±1.39 2.25±1.30 CD19细胞占比/% 16.50±7.61 23.51±9.68* 感染 4(22.22) 4(9.52) 与对照组比较, *P＜0.05。
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表 3 对照组患者不同时点免疫功能指标水平变化(x±s)
免疫功能指标 伤后第1天 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.91±0.43 0.93±0.46 NK细胞占比/% 9.32±6.10 11.16±4.23 CD3细胞占比/% 72.93±10.47 66.82±11.81* CD4细胞占比/% 44.59±12.58 38.86±11.38* CD8细胞占比/% 23.10±9.55 23.90±8.86 CD4/CD8 2.38±1.39 1.90±1.12* CD19细胞占比/% 16.50±7.61 17.14±8.87 与伤后第1天比较, *P＜0.05。
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表 4 实验组患者免疫功能指标水平变化(x±s)
免疫功能指标 伤后第1天 伤后第7天 淋巴细胞/(×109/L) 0.87±0.37 0.96±0.48 NK细胞占比/% 12.00±9.48 8.07±5.66* CD3细胞占比/% 61.10±11.61 71.26±9.83* CD4细胞占比/% 38.20±9.89 46.14±9.93* CD8细胞占比/% 20.24±7.30 22.30±8.08* CD4/CD8 2.25±1.30 2.48±1.49 CD19细胞占比/% 23.51±9.68 17.40±7.92* 与伤后第1天比较, *P＜0.05。
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