Expression levels and significance of serum T lymphocyte subsets and cytokines in patients with different inflammatory phenotypes of bronchial asthma
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摘要:目的
观察支气管哮喘不同炎症表型患者的T淋巴细胞亚群及相关细胞因子的表达水平。
方法选取支气管哮喘急性发作患者100例为研究对象，根据诱导痰炎性细胞比例将其分为嗜酸性粒细胞型组51例、中性粒细胞型组31例、混合粒细胞型组11例和寡粒细胞型组7例。采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-17(IL-17)、转化生长因子-β1(TGF-β1)及γ干扰素(INF-γ)水平; 采用流式细胞术检测血清INF-γ+CD4+[辅助性T细胞1(Th1)]、IL-4+CD4+[辅助性T细胞2(Th2)]细胞数量; 采用Logistic回归模型分析嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型患者哮喘的危险因素。
结果各组患者过敏史、吸烟史及疾病严重程度的差异有统计学意义(P < 0.05)。嗜酸性粒细胞型组、寡粒细胞型组Th1与Th2比值(Th1/Th2)、INF-γ、IL-17水平低于中性粒细胞型组、混合粒细胞型组, TGF-β1、IL-4水平高于中性粒细胞型组、混合粒细胞型组, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。患者嗜酸性粒细胞百分比与过敏史、IL-4、INF-γ、TGF-β1呈显著正相关(P < 0.05), 与疾病严重程度、Th1/Th2、IL-17呈显著负相关(P < 0.05); 患者中性粒细胞百分比与疾病严重程度、吸烟史、Th1/Th2、IL-17呈显著正相关(P < 0.05), 与IL-4、INF-γ、TGF-β1呈显著负相关(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，过敏史、Th1/Th2降低、IL-4升高、INF-γ升高、TGF-β1升高、IL-17降低是嗜酸性粒细胞哮喘的危险因素(P < 0.05或P < 0.01); 吸烟史、Th1/Th2升高、IL-4降低、INF-γ降低、TGF-β1降低、IL-17升高是中性粒细胞哮喘的危险因素(P < 0.05或P < 0.01)。
结论支气管哮喘患者不同炎症表型与循环血Th1/Th2、细胞因子以及临床特征有密切联系。
Abstract:ObjectiveTo observe the expression levels of serum T lymphocyte subsets and cytokines in patients with different inflammatory phenotypes of bronchial asthma.
MethodsA total of 100 patients with acute attack of bronchial asthma were selected as research objects, and they were divided into eosinophil type group (n=51), neutrophil type group (n=31), mixed granulocyte type group (n=11) and oligogranulocyte type group (n=7) according to proportion of inflammatory cells in induced sputum. The levels of interleukin-4 (IL-4), interleukin-17 (IL-17), transforming growth factor β1 (TGF-β1) and interferon γ (INF-γ) were detected by enzyme-linked immunosorbent assay; the number of INF-γ+CD4+[T helper cell 1 (Th1)] and IL-4+CD4+[T helper cell 2 (Th2)] cells was detected by flow cytometry; the Logistic regression model was used to analyze the risk factors of asthma in patients with eosinophil type and neutrophil type.
ResultsThere were significant differences in allergic history, smoking history and disease severity among the groups (P < 0.05). The ratio of Th1 to Th2 (Th1/Th2), INF-γ level and IL-17 level in the eosinophil type group and oligogranulocyte type group were significantly lower than those in the neutrophil type group and mixed granulocyte type group, while the levels of TGF-β1 and IL-4 were significantly higher than those in the neutrophil type group and mixed granulocyte type group (P < 0.05). Percentage of eosinophils was significantly positively correlated with allergic history, IL-4, INF-γ and TGF-β1 in patients (P < 0.05), but was significantly negatively correlated with disease severity, Th1/Th2 and IL-17(P < 0.05); percentage of neutrophils was significantly positively correlated with disease severity, smoking history, Th1/Th2 and IL-17 in patients (P < 0.05), but was significantly negatively correlated with IL-4, INF-γ and TGF-β1 (P < 0.05). Multivariate Logistic regression analysis showed that allergic history, decreased Th1/Th2, increased IL-4, increased INF-γ, increased TGF-β1 and decreased IL-17 were the risk factors for eosinophilic asthma (P < 0.05 or P < 0.01); smoking history, increased Th1/Th2, decreased IL-4, decreased INF-γ, decreased TGF-β1 and increased IL-17 were the risk factors for neutrophilic asthma (P < 0.05 or P < 0.01).
ConclusionIn patients with bronchial asthma, the different inflammatory phenotypes of asthma are closely related to Th1/Th2 in circulating blood, cytokines and clinical characteristics.
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乳腺占位性病变包括良性病变与恶性病变，良性病变包括纤维腺瘤、腺样增生和乳头状瘤等，而恶性病变即乳腺癌，在临床中表现为乳房肿块，其发病率在女性恶性肿瘤中居于首位[1-3]。对于不同性质的乳腺病变需要进行鉴别诊断。随着医疗水平的进步，临床上乳腺占位性病变的诊断准确率有了极大的提高。超声弹性成像(UE)、彩色多普勒血流显像(CDFI)及超声造影(CEUS)技术均对乳腺病变的性质有一定的鉴别效果[4-6]。本研究探讨3种超声成像技术单独和联合应用在诊断乳腺占位性病变中的价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取2022年1—12月在本院治疗的95例乳腺占位性病变患者为研究对象，年龄37.5~55.7岁，平均(45.64±5.81)岁。纳入标准: ①经临床筛查发现乳腺占位性病变且经病理学检查确诊者; ②检查前1个月内未接受放化疗者; ③均行UE、CDFI和CEUS检查且图像清晰者。排除标准: ①术前接受新辅助化疗者; ②存在乳房手术史或外伤史者; ③合并其他恶性肿瘤者; ④妊娠期或哺乳期患者; ⑤临床资料不完整者。所有患者经病理学检查共发现病灶113个，其中良性结节65个，恶性结节48个。
1.2 方法
UE检查: 采用Aixplorer V彩色多普勒超声诊断仪(法国声科影像公司)对患者进行检查。选择线阵探头并将探头频率设置为5~15 MHz, 患者取仰卧位，采用探头对病灶的部位、大小、形态进行弹性成像检查，根据测量乳腺肿物的组织硬度来判断其有无恶性可能。
CDFI检查: 采用同一彩色多普勒超声诊断仪对患者进行检查。探头频率为5~15 MHz, 患者取仰卧位，采用探头对病灶的部位、大小、形态以及血供情况进行检查并记录。若病灶内部血流信号存在异常，且频谱显示血供丰富(血管>3支)，呈穿支血流，血流阻力指数(RI)>0.70, 则有恶性可能。
CEUS检查: 将彩色多普勒超声诊断仪调整为造影模式，并将其机械指数设置为0.07, 采用21G套管针经肘静脉行静脉通路建立，并注入2.5 mL造影剂，选取病灶内最清晰区域进行观察，记录动脉相、门脉相以及延迟相变化趋势。若造影显示形态不规则，边界欠清晰，呈不均匀增强，造影后结节面积较二维增大，则判断为恶性。
阅片由2名具有10年以上经验的影像科医师独立进行，若存在意见分歧，则进行讨论，获得最终结论。以病理检查结果为金标准，探讨不同影像学方法的诊断效能。
1.3 统计学分析
采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析UE、CDFI和CEUS检查对乳腺占位性病变良恶性的诊断效能，通过Delong检验比较不同评分方法单独及联合诊断的曲线下面积(AUC)的差异; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料
对95例乳腺占位性病变患者行病理组织活检，有38例患者存在恶性结节共48个，包括浸润性导管癌41个，原位癌3个，导管内癌3个，髓样癌1个; 57例患者无恶性结节，有良性结节共65个，包括纤维腺瘤46个，纤维脂肪瘤9个，纤维囊性乳腺病7个，不典型增生2个，导管内乳头状瘤1个。根据病理检查结果将患者分为恶性组和良性组，相比于良性组，恶性组患者的结节数量更多，最大肿瘤直径更大，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组一般资料比较(x±s)一般资料 恶性组(n=38) 良性组(n=57) 年龄/岁 44.63±5.73 46.31±5.89 体质量指数/(kg/m2) 23.49±3.14 23.24±3.02 结节数量/个 1.26±0.19* 1.14±0.14 最大肿瘤直径/cm 1.57±0.29* 1.45±0.20 与良性组比较, * P < 0.05。 2.2 UE、CDFI和CEUS对乳腺占位性病变的诊断结果
采用UE诊断出恶性病变52个，良性病变61个; 采用CDFI诊断出恶性病变62个，良性病变51个; 采用CEUS诊断出恶性病变57个，良性病变56个; UE、CDFI和CEUS联合诊断出恶性病变56个，良性病变57个。见表 2。
表 2 UE、CDFI和CEUS对乳腺占位性病变的诊断结果检查方式 检查结果 金标准 合计 恶性 良性 UE 恶性 36 16 52 良性 12 49 61 CDFI 恶性 34 28 62 良性 14 37 51 CEUS 恶性 43 14 57 良性 5 51 56 3个指标联合 恶性 45 11 56 良性 3 54 57 2.3 UE、CDFI和CEUS对乳腺占位性病变的诊断效能
CEUS对乳腺占位性病变诊断灵敏度、特异度、准确率、阳性预测值以及阴性预测值均高于UE和CDF, 3个指标联合诊断效能最高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 UE、CDFI和CEUS对乳腺占位性病变的诊断效能项目 灵敏度/% 特异度/% 准确率/% 阳性预测值/% 阴性预测值/% UE 75.00(36/48) 75.38(49/65) 75.22(85/113) 69.23(36/52) 80.33(49/61) CDFI 70.83(34/48) 56.92(37/65) 62.83(71/113) 54.84(34/62) 72.55(37/51) CEUS 89.58(43/48) 78.46(51/65) 83.18(94/113) 75.43(43/57) 91.07(51/56) 3个指标联合 93.75(45/48) 83.08(54/65) 87.61(99/113) 80.35(45/56) 94.74(54/57) χ2 12.15 13.16 25.29 10.37 13.02 P 0.01 < 0.01 < 0.01 0.02 < 0.01 2.4 UE、CDFI和CEUS诊断乳腺占位性病变的ROC曲线
UE、CDFI和CEUS诊断乳腺占位性病变的AUC分别为0.750、0.639和0.840, 3个指标联合诊断的AUC为0.884。Delong检验比较4种模型的诊断效能，结果发现联合诊断效能显著高于CDFI(Z=4.15, P < 0.01)、UE(Z=3.81, P < 0.01)、CEUS(Z=2.68, P=0.02), CEUS诊断效能显著高于CDFI(Z=3.17, P < 0.01)、UE(Z=2.31, P=0.02), UE诊断效能显著高于CDFI(Z=2.05, P=0.04)。见表 4、图 1。
表 4 UE、CDFI和CEUS诊断乳腺占位性病变的ROC曲线指标指标 AUC 95%CI 灵敏度/% 特异度/% P CDFI 0.639 0.536~0.742 70.83 56.92 0.01 UE 0.752 0.658~0.845 75.00 75.38 < 0.01 CEUS 0.840 0.763~0.918 89.58 78.46 < 0.01 联合诊断 0.884 0.817~0.951 93.75 83.08 < 0.01 3. 讨论
乳腺结节在治疗前首先需要对结节性质进行鉴定，然后才能根据结节的性质进行治疗方案的选择。对于良性结节，临床上一般选择定期复诊，而针对恶性结节，则需要根据患者肿瘤发展情况进行手术治疗或者其他综合性治疗[7-8]。彩色多普勒超声在乳腺良恶性肿块的鉴别中具有较高的价值，其原因为肿瘤增长具有持续性，其组织中的血管生长因子不断释放，刺激肿瘤组织中不断产生新生毛细血管，并随着肿瘤的发展，血管数量增加，分布状态也发生变化，其形态和功能相较于正常组织变得异常，发生扩张、扭曲以及动静脉短路等状况[9-10]。
UE、CDFI和CEUS均是常用的临床超声成像技术，对于乳腺结节的性质均有一定的鉴别诊断价值。UE是一种基于人体组织生物学特性的影像学技术，其通过收集被检组织的信号信息，对其进行编码、分析，形成对应的超声图像，再由专业的影像学医师通过图像对组织内部情况进行解读，明确组织分布情况和弹性水平[11]。由于不同性质的乳腺结节具有明显不同的弹性系数，且乳腺结节与正常组织之间也有明显差异，因此UE能够对乳腺的病变情况进行较为准确的观察和分析[12]。本研究中, UE对乳腺结节的良恶性诊断准确率为75.22%, 刘迪等[13]关于磁共振成像、超声弹性成像和X线的研究显示, UE在乳腺癌临床诊断中的准确率为80.29%, 与本研究结果较为一致。
CDFI是基于乳腺肿瘤具有不同于正常组织新生血管的病理学基础的一种影像学技术，能够反映肿瘤新生血管程度，对于乳腺占位性病变具有一定的鉴别诊断作用[14-15]。研究[16]显示，不同性质的乳腺肿瘤的血流分级之间存在显著差异，其血流丰富程度越高，恶性的可能性越高，与本研究结果较为一致。值得注意的是, CDFI的诊断准确率并不理想，其原因可能是CDFI对于血流速度在1 cm/s以下的低速血流反映效果差，因此在对血流丰富程度进行评价时存在一定的偏差，导致其对乳腺良恶性结节的诊断效能较低[17]。近年来, CEUS作为一种新兴的影像学技术，被广泛应用于乳腺肿瘤的良恶性鉴别诊断，并取得了良好的效果，其不仅能够展示靶器官的微观和宏观周期性变化情况，还能够解决超声对微血管灵敏度较差的问题; 同时, CEUS能够展示典型的良性、恶性增强模式，有助于展示钙化区域周围的微循环情况，是一种可靠的鉴别诊断方法[18]。有学者[19]研究表明, CEUS的增强模式和时间强度曲线仅能显示乳腺病灶的新生血管情况，而与病灶的良恶性无关; 此外, CEUS会低估乳腺肿瘤的实际大小，而恶性肿瘤在超声造影后的面积测量值会显著大于造影前，而良性肿瘤的面积在造影前后无显著差异。
本研究中, CEUS对于乳腺占位性病变的鉴别诊断的灵敏度较高，达到89.58%, 高于CDFI的诊断效能，其原因为CEUS能够对病灶的血流灌注情况进行动态观察，能清晰观察到微小血管以及低速血流[20-22]。一般情况下，若受检组织未出现增强情况，则可排除恶性病变可能。王剑桥等[23]关于乳腺良恶性病变的研究显示, CEUS诊断乳腺良恶性病变的AUC为0.770, 与本研究得到的0.840具有一定的差异性，出现该结果的原因可能为本研究中纳入病例主要为乳腺占位性病变患者，而王剑桥等研究中纳入的病例主要为乳腺导管内病变患者, CEUS对于不同的病变类型具有不同的诊断效能。
本研究通过对3种影像学方法进行ROC曲线分析发现, 3种影像学方法对于乳腺占位性病变的性质均有一定的鉴别诊断效能，其中CEUS的诊断效能较高，其灵敏度和特异度分别为89.58%和78.46%, 均高于UE和CDFI。3种影像学方法联合诊断的整体效能最高，其AUC为0.884, 灵敏度和特异度分别为93.75%和83.08%; Delong检验结果发现联合诊断效能显著高于CDFI(Z=4.15, P < 0.01)、UE(Z=3.81, P < 0.01)、CEUS(Z=2.68, P=0.02), CEUS诊断效能显著高于CDFI(Z=3.17, P < 0.01)、UE(Z=2.31, P=0.02), UE诊断效能显著高于CDFI(Z=2.05, P=0.04); 上述结果提示在临床上对乳腺占位性病变的性质进行诊断鉴别时，可以优先采用CEUS进行诊断，其在乳腺占位性病变方面诊断效能较高，有条件者可以结合以上多种影像学方式的优势，对其进行综合分析，以提高诊断准确度。
综上所述, UE、CDFI和CEUS对于乳腺占位性病变的良恶性均有较高的鉴别诊断价值，且UE、CDFI和CEUS联合诊断的灵敏度和特异度均高于单独诊断。
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表 1 各组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
组别 n 性别 年龄/年 病程/月 过敏史 吸烟史 严重程度 男 女 轻 中 重 嗜酸性粒细胞型组 51 25(49.02) 26(50.98) 43.01±7.03 8.82±1.83 35(68.63) 6(11.76) 23(45.10) 15(29.41) 13(25.49) 中性粒细胞型组 31 16(51.61) 15(48.39) 42.88±7.23 7.91±1.23 7(22.58) 17(54.84) 7(22.58) 8(25.81) 16(51.61) 混合粒细胞型组 11 6(54.54) 5(45.46) 42.91±8.11 8.56±1.09 6(54.54) 6(54.54) 2(18.18) 4(36.36) 5(45.46) 寡粒细胞型组 7 3(42.86) 4(57.14) 43.12±9.53 9.01±1.41 2(28.57) 3(42.86) 4(57.14) 2(28.57) 1(14.29) F/χ2 0.425 0.004 2.408 9.253 6.025 11.634 P 0.602 0.999 0.072 0.001 0.011 0.001 
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表 2 各组Th1/Th2、IL-4、INF-γ水平比较(x±s)
组别 n Th1/Th2 IL-4/(mg/L) INF-γ/(mg/L) 嗜酸性粒细胞型组 51 1.26±0.10 25.81±5.34 21.11±6.02 中性粒细胞型组 31 1.78±0.09* 12.44±4.23* 33.05±7.02* 混合粒细胞型组 11 1.81±0.11* 10.99±3.64* 30.54±7.11* 寡粒细胞型组 7 1.29±0.08 23.05±5.11 20.40±4.35 Th1/Th2: 辅助性T细胞1与辅助性T细胞2比值; IL-4: 白细胞介素-4; INF-γ: γ干扰素。
与嗜酸性粒细胞型组、寡粒细胞型组比较, *P < 0.05。
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表 3 各组IL-17、TGF-β1含量比较(x±s)
组别 n TGF-β1(ng/L) IL-17(ng/L) 嗜酸性粒细胞型组 51 357.65±43.23 38.94±17.34 中性粒细胞型组 31 254.24±59.33* 66.34±12.45* 混合粒细胞型组 11 257.02±60.41* 61.24±13.05* 寡粒细胞型组 7 349.22±50.22 41.73±12.04 TGF-β1: 转化生长因子-β1; IL-17: 白细胞介素-17。
与嗜酸性粒细胞型组、寡粒细胞型组比较, *P < 0.05。
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表 4 嗜酸性粒细胞百分比、中性粒细胞百分比与临床指标的相关性
指标 嗜酸性粒细胞百分比 中性粒细胞百分比 r P r P 疾病严重程度 -0.607 < 0.010 0.531 0.001 过敏史 0.811 < 0.010 -0.103 0.082 吸烟史 -0.101 0.088 0.644 < 0.010 Th1/Th2 -0.905 < 0.010 0.832 < 0.010 IL-4 0.892 < 0.010 -0.748 < 0.010 INF-γ 0.885 < 0.010 -0.772 < 0.010 TGF-β1 0.663 < 0.010 -0.548 < 0.010 IL-17 -0.787 < 0.010 0.801 < 0.010
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表 5 嗜酸性粒细胞哮喘的多因素Logistic回归分析
因素 B SE Wald χ2 P OR 95%CI 疾病严重程度 -0.439 0.258 2.921 0.091 0.639 0.379~1.065 过敏史 1.505 0.213 51.348 < 0.001 4.502 3.013~6.693 Th1/Th2 -0.441 0.155 8.003 < 0.001 0.233 0.140~0.391 IL-4 0.598 0.249 5.902 0.017 1.905 1.133~3.104 INF-γ -0.521 0.235 5.257 0.025 1.716 1.106~3.072 TGF-β1 0.611 0.195 8.112 0.003 1.808 1.209~2.712 IL-17 -0.227 0.107 4.841 0.002 0.436 0.323~0.555
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表 6 中性粒细胞哮喘的多因素Logistic回归分析
因素 B SE Wald χ2 P OR 95%CI 疾病严重程度 0.968 1.203 0.544 0.443 3.023 0.237~10.234 吸烟史 0.421 0.122 7.259 < 0.001 1.853 1.424~2.109 Th1/Th2 3.168 1.402 5.599 0.021 13.732 1.134~35.342 IL-4 -0.753 0.594 4.603 0.011 1.374 1.106~2.324 INF-γ 0.779 0.336 5.304 0.018 0.409 0.198~0.845 TGF-β1 -0.594 0.248 11.934 < 0.001 0.425 0.257~0.693 IL-17 2.084 0.711 9.508 < 0.050 8.136 2.201~13.224
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