Construction and validation of a predictive model for risk of hypoglycemia in neonates delivered by pregnant women with normal glucose tolerance based on Logistic regression analysis
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摘要:目的
构建并验证正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖危险度的预测模型。
方法回顾性分析1 865例正常糖耐量孕妇及其新生儿的临床资料，通过随机数字法按7 ∶ 3的比例将其分为建模人群1 305例和验证人群560例。在建模人群中，以新生儿是否发生低血糖分为低血糖组91例和正常组1 214例，比较2组临床指标水平。将有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析，筛选新生儿低血糖的危险因素，并基于筛选结果建立预测模型。采用拟合优度检验和受试者工作特征(ROC)曲线评价模型表现，将验证人群资料纳入预测模型中验证模型的预测效能。
结果建模人群与验证人群的临床指标水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。低血糖组与正常组在产妇孕期体质量增长、预估胎儿体质量、分娩孕周、接受产前培训次数、分娩方式及产后喂养方面比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。多因素Logistic回归分析显示，孕期体质量增长多(OR=2.939, 95%CI: 1.941~6.462)、预估胎儿体质量较轻(OR=1.590, 95%CI: 1.158~2.906)、分娩孕周早(OR=1.815, 95%CI: 1.397~3.872)、产前培训次数少(OR=1.828, 95%CI: 1.281~3.045)、分娩方式为剖宫产(OR=3.411, 95%CI: 2.196~5.949)、产后喂养不当(OR=1.529, 95%CI: 1.182~2.748)是正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的危险因素(P＜0.05)。根据危险因素建立预测模型，拟合优度偏差性检验无统计学意义(χ2=1.619, P=0.983), ROC曲线的曲线下面积为0.890(95%CI: 0.842~0.937), 表明模型无过拟合现象且区分能力较强。将验证人群的资料纳入预测模型中进行验证发现, ROC曲线的曲线下面积为0.864(95%CI: 0.808~0.920), 灵敏度为86.10%, 特异度为82.50%。
结论基于孕期体质量增长、预估胎儿体质量、分娩孕周、产前培训次数、分娩方式及产后喂养构建的正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖危险度预测模型，具有一定的应用价值。
Abstract:ObjectiveTo construct and validate a predictive model for risk of hypoglycemia in neonates delivered by pregnant women with normal glucose tolerance.
MethodsThe clinical materials of 1 865 pregnant women with normal glucose tolerance and their newborns were retrospectively analyzed, and they were divided into modeling population with 1 305 cases and validation population with 560 cases according to a ratio of 7 to 3 by random number method. In the modeling population, they were divided into hypoglycemia group 91 cases and normal group 1 214 cases according to occurrence of neonatal hypoglycemia, and the clinical indexes were compared between the two groups. The indicators with statistical significance were included in the multivariate Logistic regression analysis to screen the risk factors of neonatal hypoglycemia, and a prediction model was established based on the screening results. The performance of the model was evaluated by chi-square goodness-of-fit test and receiver operating characteristic (ROC) curve, and the validation population data was included in the predictionmodel to verify the prediction efficiency of the model.
ResultsThere were no significant differences in the clinical materials between the modeling population and the validation population (P > 0.05). There were significant differences in the growth of body mass during pregnancy, estimated fetal body mass, gestational weeks of delivery, number of prenatal training, delivery mode and postpartum feeding between the hypoglycemic group and the normal group (P < 0.01). Multivariate Logistic regression analysis showed that increased growth of body mass during pregnancy (OR=2.939; 95%CI, 1.941 to 6.462), lighter estimated fetal body mass (OR=1.590; 95%CI, 1.158 to 2.906), earlier gestational week (OR=1.815; 95%CI, 1.397 to 3.872), less number of prenatal training (OR=1.828; 95%CI, 1.281 to 3.045), cesarean section (OR=3.411; 95%CI, 2.196 to 5.949) and improper postpartum feeding (OR=1.529; 95%CI, 1.182 to 2.748) were the risk factors of neonatal hypoglycemia in pregnant women with normal glucose tolerance (P < 0.05). The prediction model was established according to the risk factors, the chi-square goodness-of-fit test showed no significant difference (χ2=1.619, P=0.983), the area under the curve of ROC curve was 0.890 (95%CI, 0.842 to 0.937), which indicated that the model had no overfitting phenomenon and a strong discrimination ability. The materials of the validation population were included in the prediction model for validation, and it was found that the area under the curve of ROC curve was 0.864 (95%CI, 0.808 to 0.920), the sensitivity was 86.10%, and the specificity was 82.50%.
ConclusionThe prediction model for risk of hypoglycemia in neonates delivered by pregnant women with normal glucose tolerance based on the indexes such as growth of body mass during pregnancy, estimated fetal body mass, gestational weeks of delivery, number of prenatal training, delivery mode and postpartum feeding has a certain application value.
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Keywords:
- glucose tolerance /
- neonates /
- hypoglycemia /
- risk degree /
- prediction model /
- body mass /
- mode of delivery /
- pregnant woman
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2型糖尿病以慢性高血糖为主要特征，长期高血糖可损伤微血管及大血管，诱发多种微血管病变，并可导致动脉粥样硬化[1]。颈动脉粥样硬化(CAS)是诱发不良心血管事件的重要病理基础，严重威胁患者生命安全[2]。研究[3]报道，血糖、血脂代谢紊乱是诱发动脉粥样硬化的重要危险因素。糖尿病合并CAS患者大多伴有不同程度的糖脂代谢紊乱，探索影响患者糖脂代谢的相关因素意义重大。维生素D作为一种固醇类脂溶性维生素，在人体中主要以25羟维生素D[25-(OH)-D]的形式存在，在人体中发挥重要的生物学作用，如参与机体免疫调节、钙磷代谢、细胞增殖分化及心血管系统调节等[4]。甲状旁腺激素(PTH)是一种多肽激素，主要由甲状旁腺分泌，是调节钙磷代谢的经典激素，与维生素D密切相关[5]。研究[6]报道, PTH及25-(OH)-D在糖尿病患者动脉粥样硬化的发病机制中发挥重要作用。本研究探讨2型糖尿病合并CAS患者血清PTH、25-(OH)-D水平与糖脂代谢的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年4月—2021年12月中国人民解放军联勤保障部队第904医院收治的2型糖尿病患者的临床资料。根据样本量计算公式: $ n=\frac{u_\alpha^2 p(1-p)}{\delta^2}$, n代表总样本量, uα为统计量Z值, α取双侧, uα=1.96, p为CAS发生的估计值，取0.5, δ代表估计值的容许误差，取0.1, 计算得到研究所需样本量为96例，考虑到资料缺失等因素影响，最终入组110例。纳入标准: ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]中相关2型糖尿病诊断标准者; ②病历资料完整者。排除标准: ①伴有继发性或原发性甲状旁腺功能亢进者; ②伴有糖尿病急性并发症如酮症酸中毒或高渗性高血糖状态者; ③伴有急性、慢性感染者; ④冠状动脉旁路移植术或冠状动脉介入治疗者; ⑤合并心源性休克、脑梗死、脑出血等急性期疾病者; ⑥合并肿瘤疾病者。110例患者中，男57例，女53例; 年龄40~79岁，平均(59.68±8.64)岁; 2型糖尿病病程1个月~20年，平均(10.64±2.24)年。
1.2 方法
1.2.1 基线资料获取方法
翻阅患者病历资料，记录患者基线资料，包括性别、年龄、体质量指数、病程。
1.2.2 血液标本获取及处理
抽取患者空腹静脉血5 mL, 2 h内离心，离心半径15 cm, 以3 000转/min离心10 min, 分离血清，保存待检。
1.2.3 血清PTH、25-(OH)-D水平检测
取待测血清，采用全自动电化学发光免疫分析仪(美国BECKMAN DXI800), 应用双抗体夹心法检测PTH水平，检测试剂盒由贝克曼库尔特有限公司提供。采用全自动电化学发光免疫分析仪(美国，罗氏602-2), 应用电化学发光法检测25-(OH)-D水平。检测试剂盒由罗氏公司提供。
1.2.4 血糖指标水平检测
取待检测血清，采用全自动生化分析仪(美国Beckman AU5800), 应用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(FBG)水平，采用糖化血红蛋白分析仪，应用离子交换液相层析法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。
1.2.5 血脂指标水平检测
取待检血清，采用全自动生化分析仪(美国Beckman AU5800)检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。TG的试剂盒由上海执诚生物科技有限公司提供, TC、LDL-C、HDL-C的试剂盒由宁波美康生物科技有限公司提供。
1.2.6 颈动脉超声检查
患者入院后采用美国GE Vivid E9彩色多普勒超声诊断仪常规检查颈动脉情况，探头型号9L, 探头频率10 MHz, 从纵向及横向切面扫查双侧颈总动脉、颈内动脉颅外段、颈动脉分叉，测量颈动脉内中膜厚度(CIMT)。参照2009年的《血管超声检查指南》[8]中相关标准判定: CIMT＜1.0 mm为正常; CIMT≥1.0~＜1.5 mm为增厚; 局限性CIMT≥1.5 mm为斑块。CIMT增厚及斑块均判定为CAS。
1.3 统计学方法
应用SPSS 25.0统计学软件处理数据，采用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性，符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，组间比较行独立样本t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验; 采用双变量Pearson检验方法分析2型糖尿病合并CAS患者血清PTH、25-(OH)-D水平与糖脂代谢的相关性, P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
110例2型糖尿病患者中，合并CAS者59例(合并CAS组)，发生率为53.64%(59/110)。将51例单纯2型糖尿病患者纳入单纯2型糖尿病组。单纯2型糖尿病组与合并CAS组患者性别、年龄、体质量指数、病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。合并CAS组血清PTH水平为(67.57±5.55) pg/mL, 高于单纯2型糖尿病组的(49.27±3.56) pg/mL; 合并CAS组血清25-(OH)-D水平为(18.08±3.71) ng/mL, 低于单纯2型糖尿病组的(23.62±5.42) ng/mL; 上述指标组间差异均有统计学意义(P＜0.01)。合并CAS组患者FBG、HbA1c水平分别为(11.63±3.74) mmol/L、(9.14±1.42)%，均高于单纯2型糖尿病组的(9.63±2.12) mmol/L、(8.15±1.76)%, 差异有统计学意义(P＜0.05)。合并CAS组患者TC、TG、LDL-C均高于单纯2型糖尿病组, HDL-C低于单纯2型糖尿病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。双变量Pearson直线相关检验结果显示, 2型糖尿病合并CAS患者血清PTH与FBG、HbA1c、TC、TG呈正相关(P＜0.05), 与HDL-C呈负相关(P＜0.05); 25-(OH)-D与HbA1c、TC、TG呈负相关(P＜0.01), 与HDL-C呈正相关(P＜0.05)。见表 3、图 1。
表 1 单纯2型糖尿病组与合并CAS组基线资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 年龄/岁 体质量指数/(kg/m2) 病程/年 男 女 单纯2型糖尿病组 51 24 27 59.43±8.25 23.96±2.36 8.29±3.25 合并CAS组 59 29 30 59.61±8.16 23.67±2.21 7.78±3.01 表 2 单纯2型糖尿病组与合并CAS组血脂指标水平比较(x±s)mmol/L 组别 n TC TG LDL-C HDL-C 单纯2型糖尿病组 51 4.13±0.68* 1.79±0.53* 2.75±0.47* 1.43±0.41* 合并CAS组 59 4.74±0.86 2.28±0.80 3.04±0.76 0.94±0.34 TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。
与合并CAS组比较, * P＜0.05。表 3 2型糖尿病合并CAS患者血清PTH、25-(OH)-D与糖脂代谢的相关性分析指标 FBG HbA1c TC TG LDL-C HDL-C r P r P r P r P r P r P PTH 0.353 ＜0.001 0.464 ＜0.001 0.376 ＜0.001 0.308 ＜0.001 0.178 0.059 -0.445 ＜0.001 25-(OH)-D -0.137 0.148 -0.246 0.009 -0.258 ＜0.006 -0.243 ＜0.010 -0.110 0.247 0.322 ＜0.010 ![]()
图 1 2型糖尿病合并CAS患者血清PTH、25-(OH)-D与糖脂代谢的相关性散点图A: FBG与PTH的相关性; B: HbA1c与PTH的相关性; C: TC与PTH的相关性; D: TG与PTH的相关性; E: HDL-C与PTH的相关性; F: HbA1c与25-(OH)-D的相关性; G: TC与25-(OH)-D的相关性; H: TG与25-(OH)-D的相关性; I: HDL-C与25-(OH)-D的相关性。3. 讨论
糖脂代谢紊乱在动脉粥样硬化进程中扮演着重要角色，糖脂代谢紊乱越严重，血管损伤越重，从而加速动脉粥样硬化进程[9]。本研究结果显示，合并CAS组FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C水平均高于单纯2型糖尿病组, HDL-C低于单纯2型糖尿病组，提示2型糖尿病合并CAS患者糖脂代谢紊乱更为严重。究其原因可能是2型糖尿病患者较正常人群更容易合并脂代谢紊乱，从而诱导体内氧化应激水平升高，产生一系列致血管损伤的炎性介质和细胞因子，引起动脉硬化[10]。因此，分析并找出2型糖尿病合并CAS患者糖脂代谢的影响因素并对其进行预防调控尤为重要。
维生素D内分泌系统主要受PTH调节，在PTH的刺激下, 25-(OH)-D可转化成其活化形式1, 25-二羟维生素D。当维生素D缺乏时，钙离子通道关闭，导致细胞内钙离子浓度变化，影响甲状旁腺激素的分泌。维生素D与PTH可相互影响，共同作用。PTH由84个氨基酸组成，由甲状旁腺分泌，主要作用于肾脏及骨骼，是维持人体钙磷代谢平衡的重要因子[11]。本研究结果显示，合并CAS组血清PTH水平高于单纯2型糖尿病组, 25-(OH)-D水平低于单纯2型糖尿病组，说明2型糖尿病合并CAS患者血清PTH呈高表达。双变量Pearson相关性分析显示, 2型糖尿病合并CAS患者血清PTH与FBG、HbA1c、TC、TG呈正相关，与HDL-C呈负相关，提示2型糖尿病合并CAS患者血清PTH与糖脂代谢密切相关。分析原因为: ① PTH作为一种强有力的钙调节激素，其水平升高可诱发钙磷代谢异常，而钙离子参与脂蛋白酶的激活过程，当钙离子代谢发生异常后，可降低脂蛋白酶活性，导致血脂代谢异常[12]。② PTH与胰岛素抵抗呈正相关，高PTH可增加胰岛素抵抗，而机体发生胰岛素抵抗时，可降低胰岛素的生物学活性，胰岛素的降血糖作用削弱，从而加重2型糖尿病患者的糖代谢紊乱[13]。
25-(OH)-D是一种维持人体基础营养代谢的脂溶性维生素，是调节体内钙平衡的重要因子，半衰期长达2~3周，在血液中可维持一个相对稳定的状态，是评价人体维生素D水平的有效指标[14-15]。本研究结果显示，合并CAS组血清25-(OH)-D水平低于单纯2型糖尿病组，提示2型糖尿病合并CAS患者存在维生素D缺乏情况。双变量Pearson相关性分析结果显示, 25-(OH)-D与HbA1c、TC、TG呈负相关，与HDL-C呈正相关，说明2型糖尿病合并CAS患者血清25-(OH)-D参与糖脂代谢的调节。分析原因为: ①维生素D对胰岛B细胞起到保护作用，当机体内25-(OH)-D缺乏时可诱导胰岛B细胞凋亡，减少胰岛素合成及分泌，导致血糖异常升高，出现血糖代谢紊乱[16]。② 25-(OH)-D不足可影响钙磷代谢，增加钙离子内流，使脂肪酶活性降低，抑制机体脂质降解过程，降低脂肪细胞对脂质的储存，将脂质释放进入血液，导致血脂水平升高，诱发血脂异常[17-18]。
本研究仍存在样本量小、单次的指标检测结果无法反映个体长期的暴露水平等问题，可能导致结果出现一定的偏倚，今后还需开展更多大样本量、多中心的研究。
综上所述, 2型糖尿病合并CAS患者血清PTH、25-(OH)-D水平与糖脂代谢密切相关，可能参与机体糖脂代谢的调控。
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表 1 建模人群与验证人群的临床指标水平比较(x±s)[n(%)]
指标 建模人群(n=1 305) 验证人群(n=560) 产妇年龄/岁 27.69±4.18 27.65±4.13 分娩前体质量指数/(kg/m2) 27.98±2.13 27.91±2.09 孕期体质量增长/kg 13.04±2.25 12.98±2.23 预估胎儿体质量/g 3 061.53±523.18 3 058.39±524.21 分娩孕周/周 38.45±2.46 38.51±2.49 接受产前培训次数/次 5.02±1.37 5.12±1.43 胎儿宫内窘迫 116(8.89) 49(8.75) 合并妊娠期高血压综合征 137(10.50) 72(12.86) 分娩方式为剖宫产 128(9.81) 61(10.89) 产后喂养不当 56(4.29) 26(4.64) 
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表 2 影响正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的单因素分析(x±s)[n(%)]
指标 低血糖组(n=91) 正常组(n=1 214) 产妇年龄/岁 27.82±4.27 27.68±4.16 分娩前体质量指数/(kg/m2) 28.13±2.16 27.97±2.02 孕期体质量增长/kg 13.89±2.44 12.98±2.27** 预估胎儿体质量/g 2 912.15±516.21 3 072.73±537.48** 分娩孕周/周 37.41±2.52 38.53±2.36** 接受产前培训次数/次 4.28±1.25 5.08±1.46** 胎儿宫内窘迫 12(13.19) 104(8.57) 合并妊娠期高血压综合征 13(14.29) 124(10.21) 分娩方式为剖宫产 26(28.57) 102(8.40)** 产后喂养不当 10(10.99) 46(3.79)** 与低血糖组比较, * * P＜0.01。
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表 3 正常糖耐量孕妇所娩新生儿低血糖的多因素Logistic回归分析
变量 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) 孕期体质量增长/kg 1.078 0.426 6.404 0.011 2.939(1.941~6.462) 预估胎儿体质量/g 0.464 0.225 4.253 0.019 1.590(1.158~2.906) 分娩孕周/周 0.596 0.262 5.175 0.014 1.815(1.397~3.872) 产前培训次数/次 0.603 0.209 8.324 0.005 1.828(1.281~3.045) 剖宫产 1.227 0.381 10.371 0.001 3.411(2.196~5.949) 产后喂养不当 0.425 0.194 4.799 0.016 1.529(1.182~2.748) 常数项 -29.416 7.219 16.604 ＜0.001 —
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