Research progress of okadaic acid induced Alzheimer′s disease animal model
-
摘要:
冈田酸(OA)是一种强聚醚海洋毒素，能抑制蛋白磷酸酯酶-1(PP1)、蛋白磷酸酯酶-2A(PP2A)活性，促使tau蛋白过度磷酸化。根据该特性以及利用OA造模操作简单、成本低、造模周期短等特点, OA被广泛应用于国内外以tau蛋白磷酸化改变为特征的阿尔兹海默病(AD)模型制作中，但文献报道中OA的具体应用方法尚不统一。本文收集国内外相关研究，对实验动物选择、OA模型制备、注射部位、注射剂量、模型评价以及病理学机制进行综述，为该模型的合理应用提供参考。
Abstract:Okadaic acid(OA) is a strong polyether marine toxin, which can inhibit the activity of protein phosphatase-1 (PP1) and protein phosphatase-2A (PP2A), and promote the hyperphosphorylated tau protein. Based on the characteristics of OA and its simple operation, low cost and short modeling cycle, OA has been widely used in the development of Alzheimer's disease (AD) models characterized by changes of phosphorylated tau at home and abroad. However, the specific application methods of OA in literature reports are not uniform. This paper collected relevant researches at home and abroad, summarized the progress of OA in establishing AD model from the aspects of OA preparation, modeling animal species, intracerebral injection site, OA injection dose, model evaluation methods, and action mechanism, providing a reference for the rational application of the model.
-
Keywords:
- Alzheimer′s disease /
- animal model /
- okadaic acid /
- tau proteins /
- intracerebral injection
-
2019年2月，国家卫生健康委颁布了《“互联网+护理服务”试点工作方案》[1]并指出通过“线上申请、线下服务”，针对患病且行动不便的人群或出院患者所提供得上门护理服务。“互联网+护理服务”能发挥护士专业特长，有效解决居家患者健康照护问题，减少再入院，节约医疗成本[2]。为适应新型养老护理服务体系，老年医学科基于本院“互联网+护理服务”平台，构建以专科护士为主导的老年慢病“互联网+护理服务”管理模式，并应用于患者，效果良好，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2020年5月—8月在本院就诊的慢性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、高血压、糖尿病、经外周静脉穿刺中心静脉置管术(PICC)/输液港置入、慢性伤口、居家安宁疗护患者为研究对象。纳入标准: ①年龄≥60岁; ②患者失能或行动不便，日常生活活动能力(ADL)评分≤80分; ③有固定的居家照护者，且照护者文化程度为初中以上，沟通交流无障碍，能够熟练使用智能手机; ④患者及家属自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准: ①居住地至本院距离超过3 km的患者; ②需要腹膜透析等专科操作，而老年医学科无法接单者。
本研究共纳入患者69例，男43例，女26例; 年龄63~97岁，平均(73.63±8.26)岁。其中PICC/输液港维护21例，基础护理操作17例，慢性病健康教育11例，慢性伤口换药8例，康复护理7例，安宁疗护5例。本研究已获得医院伦理委员会同意。
1.2 “互联网+护理服务”管理模式
1.2.1
组建老年慢病“互联网+护理服务”多学科团队: 在本院护理部的领导下，老年医学科承担了老年慢病“互联网+护理服务”项目的开展，并根据医院要求进一步细化专科工作流程，制订服务标准。基于多学科协作，成立以专科护士为主导的服务小组，将老年医学科医生、营养师、康复治疗师及药师纳入团队作为技术指导，将服务小组分为慢病管理、静脉治疗、慢性伤口、安宁疗护、康复护理、基础护理操作6个小组。总组长由老年医学科护士长担任，各小组组长由相对应专科护士担任，各组组员遵循自愿报名及双向选择的原则确定，纳入组员要求为临床护理工作经验≥5年的护师及以上技术职称者。通过遴选、培训、考核，纳入符合资质的护士42名，包括慢病管理小组10名，静脉治疗小组8名，慢性伤口小组5名，安宁疗护小组5名，康复护理小组6名及基础操作护理小组8名。职称为护师22名，主管护师17名，副主任护师2名，主任护师1名。
1.2.2
开展老年慢病“互联网+护理服务”岗前培训: 按照江苏省“互联网+护理服务”试点服务项目名录中的相关内容进行培训。采用理论与实践相结合的培训方式，将培训方案分为以下2个部分。①“互联网+护理服务”相关培训包括管理制度、上门服务流程、行为规范、一键报警使用等。采用理论授课、情景模拟、播放视频等形式进行培训[3]。②由各专科护士分别培训各组相关专科护理操作技术、老年慢病的综合评估方法等。采用护理工作坊、学术沙龙、经验分享等形式进行培训。确保人人考核过关，以保证评估及实施的同质性。
1.2.3
细化老年慢病“互联网+护理服务”实施方案。按各专科特色分为6个专科服务小组，分工明确，各司其职。慢病管理小组主要负责对老年慢病患者进行老年综合评估，并根据评估情况给予饮食、活动、用药及心理指导。指导患者加强自我管理，定时监测自己的生命体征、体质量、尿量、腹围等指标变化，同时针对患者疾病进行个体化健康教育及就医指导，包括避免加重疾病诱因的因素，做好基础疾病管理，如冠心病等。静脉治疗小组主要负责居家PICC及输液港的维护。慢性伤口小组主要负责指导或上门进行伤口评估及换药。安宁疗护小组主要负责评估居家安宁疗护环境及患者需求，对患者及照护者进行心理辅导、制订照护方案。康复护理小组主要负责对患者进行关节功能及肌力锻炼、呼吸功能锻炼、自理能力锻炼等。基础护理操作小组则负责上门进行基础护理操作，包括生命体征测量、更换留置胃管/尿管、静脉采血、皮下/肌肉注射、血糖检测等。以上除基础护理操作小组外，均采用线上、线下相结合的方式开展。每次上门时，除全程打开行程记录仪监测全过程，装置一键报警，同时安排2名专科服务人员共同上门服务，以确保患者及护士的安全。
1.2.4
医院“互联网+护理服务”平台模块的使用流程: 依托医院平台，由专科护理人员对来院就诊患者实施专科评估，确认服务需求，完成“互联网+护理服务”收案评估记录，并签署收案知情同意书[4]。患者及其照护者通过扫码进入本院“互联网+护理服务”微信小程序，在“互联网+护理”界面进行用户注册、绑定后，即可进行服务预约。预约申请发出后，“互联网+护理服务”端将其下发至各科护士长，护士长根据所需专科服务要求，将预约单下发于相对应专科护理组。护士通过个人账号和密码登录应答。护士根据预约申请备好所需用物，点击“出门服务”即可上门服务。管理平台启动服务跟踪，患者界面订单状态同时更新。护士服务结束后可在手机端完成护理记录，并向患者发送线上满意度评价表进行评价。
1.3 评价方法
1.3.1
“互联网+护理服务”项目开展情况: 统计2020年5—8月应用老年慢病“互联网+护理服务”平台开展的项目及服务次数。
1.3.2
患者满意度评价: 采用本院自行设计的满意度评价表调查患者对“互联网+护理服务”的满意度，共5项内容，包括使用平台的便捷性、护士服务的及时性、护士操作的规范性、护士解决问题的有效性、护士宣教内容的实用性，各条目采用Likert 5级评分，即“很不满意(1分)”“不满意(2分)”“一般(3分)”“满意(4分)”和“很满意(5分)”5个等级，总分5~25分，满意度为“很满意”和“满意”人数所占比率。服务完成后，平台自动推送调查问卷至患者手机端，由患者评价后发回。共发放问卷69份，实际回收67份，回收率为97.1%。
1.3.3
护士职业认同感评价: 采用赵红等[5]汉化的护士职业认同量表，分别调查护士参加“互联网+护理服务”模式前后的职业认同情况。此量表包括把握感、一致感、有意义感、自我效力感、自我决定感、组织影响感和患者影响感7个维度，每个维度3个条目，共21个条目。各项评分采用Likert 7级评分法，即分值为1~7分, 7分为完全同意, 1分为完全不同意，总分共计21~147分，分数越高表明护士职业认同感越高。该量表Cronbach′s α系数为0.84, 各条目的内容效度均大于0.80, 内容效度指数平均值为0.92。共发放问卷42份，实际回收42份，回收率为100.0%。
1.4 统计学分析
采用SPSS 23.0统计学软件进行分析，计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，检验水准为α=0.05。
2. 结果
2.1 “互联网+护理服务”项目开展情况
开展患者例数69例，共服务147次，每例患者服务次数为1~11次，其中以PICC维护服务频次最高，且未出现相关护理不良事件，见表 1。
表 1 “互联网+护理服务”项目开展情况次 小组 开展项目 n 线上服务 线下服务 服务合计 慢病管理 慢性心衰自我管理 5 5 0 13 COPD健康教育 3 2 1 糖尿病自我管理 2 2 1 脑卒中康复指导 1 1 1 静脉治疗 PICC维护 18 0 67 72 输液港维护 3 0 5 慢性伤口 慢性伤口护理 8 2 13 15 安宁疗护 哀伤辅导 5 3 2 5 康复护理 关节功能锻炼 5 1 4 9 呼吸功能锻炼 1 2 1 自理能力训练 1 1 0 基础操作 皮下/肌肉注射 6 0 18 33 生命体征测量 5 3 5 静脉采血 3 0 3 更换胃管 2 0 2 更换尿管 1 0 2 总计 69 22 125 147 2.2 患者对开展“互联网+护理服务”的满意度评分
患者对“互联网+护理服务”满意度均大于94.0%，其中对于平台的便捷性、护士服务的及时性存在不满意，其他条目均较满意，见表 2。
表 2 患者对开展“互联网+护理服务”的满意度评分(n=67)[n(%)]条目 很不满意 不满意 一般 满意 很满意 总体满意度 平台的便捷性 0 1(1.5) 2(3.0) 6(9.0) 58(86.6) 63(94.0) 护士服务的及时性 0 1(1.5) 0 6(9.0) 60(89.6) 66(98.5) 护士操作的规范性 0 0 0 0 67(100.0) 67(100.0) 护士解决问题的有效性 0 0 0 1(1.5) 66(98.5) 67(100.0) 护士宣教内容的实用性 0 0 2(3.0) 3(4.5) 62(92.5) 65(97.0) 2.3 实施前后护士职业认同感评分比较
实施后，护士把握感、自我效力感、有意义感、一致感、自我决定感5个维度及各维度总均分高于实施前，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
表 3 实施前后护士职业认同感各维度均分比较(x±s)分 条目 实施前 实施后 把握感 5.05±1.11 5.84±1.13* 自我效力感 5.11±1.08 5.92±1.11* 有意义感 5.01±1.23 5.70±1.09* 一致感 4.84±1.13 5.53±1.16* 患者影响感 4.89±1.21 5.32±1.12 自我决定感 4.51±1.07 5.11±1.34* 组织影响感 4.63±1.32 4.67±1.39 各维度总均分 4.86±1.16 5.44±1.19 与实施前比较, * P＜0.05。 3. 讨论
本院作为江苏省“互联网+护理服务”试点单位，自2019年8月1日开始实施“互联网+护理服务”项目，通过线上、线下结合方式，先后开展了慢病管理、疑难伤口造口护理、居家腹膜透析、PICC/输液港维护、安宁疗护等项目[2, 4], 均取得较好效果。老年医学科有床位数近200张，经统计2019年全年收治老年慢性病患者近4 000人次，其中约35%患者在一年中反复入院(入院次数≥2次/年)，严重加重了老年患者的经济压力及健康照护负担。研究[6-8]表明，居家护理服务能够改善患者生活质量，降低患者再入院率，且老年慢病患者更倾向于“互联网+护理服务”模式。因此，本研究组建以专科护士为主导的多学科护理小组，选拔并培养老年专科护理人才42名，以满足老年患者多元化、个体化的居家照护需求。通过3个月“互联网+护理服务”项目的开展，老年医学科服务了69例患者，共服务147次，线下服务占85.0%(125/147), 线上服务占15.0%(22/147), 其中对老年慢病管理、PICC/输液港维护、基础护理操作需求较多，提示老年患者对居家健康照护需求日益增加，且更倾向于线下居家服务，陈海婷等[3]研究结果相似。本研究结果显示，通过护理团队专业化、规范化的服务，患者对“互联网+护理服务”满意度均大于94.0%, 说明以专科护士为主导的老年慢病管理模式赢得广大老年患者的喜爱，可满足他们对健康照护的需求。分析原因可能为该模式能够减少患者往返医院次数，缩短排队时间。同时，该护理模式能保证患者得到专业、连续的健康照护，实现了院内、外护理服务的无缝连接，从而提高患者满意度。
专科护士为主导的老年慢病“互联网+护理服务”模式提倡各组组员根据自己兴趣爱好及专科特长自愿报名，各小组组长为各专科护士。此模式突破了空间、时间的限制，形成一个积极团结、灵活自主的慢病管理团队，有利于“互联网+护理服务”模式开展，有助于护士发挥专业特长。此外，本研究结果显示，实施该模式后，护士职业认同感改变，护士的把握感、自我效力感、有意义感、一致感、自我决定感5个维度及各维度总均分均显著提高(P＜0.05)。其中护士自我效能感均分提高最显著，其次为把握感。分析原因可能与老年慢病“互联网+护理服务”小组坚持定期开展专科培训及重视提高护士专科业务水平有关[9-10]。灵活熟练胜任力及把控力使团体成员对个人的职业发展信心倍增，强化其对自身工作角色及工作内涵的了解，进而提高护士职业的满意感和幸福感。服务护士组织影响感、患者影响感维度均分变化不显著，原因可能为护士虽得到了多层次、系统专科培训并得到一定认可，但在实际工作中，专科护士并未如愿在其岗进行专业的护理工作，进而影响其组织及患者影响感维度评分。该模式能有效发挥各专科优势，在保证高效、高质量健康照护服务的同时，也在一定程度上提升了护士的职业价值。
综上所述，以专科护士为主导的老年慢病“互联网+护理服务”模式是将老年医学科医生、营养师、康复师、药师及专科护士有机融合。该模式可满足老年慢病群体居家照护需求，保证患者从“入院-出院-家庭”的连续性护理服务的无缝对接。但本模式的运行处于初始阶段，每次派2名专科小组成员上门服务，可能会造成医疗资源的浪费及服务费用的分配不当。此外，由于服务费用较高，很多老年群体无力负担，无法将“互联网+护理服务”惠及不同层次老年慢病群体，仍需社会和医护工作者共同对此进行努力探索。
-
表 1 OA脑内注射动物建模方法、学习记忆能力检测和机制
动物 剂量 注射部位 注射时间 学习记忆能力检测 机制 ICR小鼠 共200 ng 双侧侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期、路径长度↑，平台停留时间、目标象限停留时间↓ p-tau(Thr396)、t-tau↑, PP2A↓ ICR小鼠 2 μL, 37.5 mg/L 左侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期、首次穿越平台时间↑，平台穿越次数↓ p-tau↑、PP2A↓ C57BL/6J小鼠 每2 μ L含100 ng 右侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期、游泳路径长度↑，目标象限停留时间↓新物体识别实验: 新事物偏好指数↓Y迷宫: 自发交替行为↓ p-tau(Ser202、Ser396)、p-PP2A(Y307)↑, PP2A↓ ICR小鼠 100 ng/μL 左侧脑室 进针5 min, 注射1 min, 留针5 min Morris水迷宫: 目标象限游泳距离、逃避潜伏期↓ tau(Ser202/Thr205、Ser262、Ser396)、p-ERK↑, GSK3β Ser9↓ Wistar大鼠 每5 μL含200 ng 双侧脑室 注射5 min, 留针5 min Y迷宫: 自发交替行为↓ - Wistar大鼠 每10 μL含200 ng 双侧脑室 留针3 min Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑, 平台穿越次数↓ p-tau、caspase 3、ROS、Aβ↑, AChE↓ Wistar大鼠 共4 μL, 0.2 μmol/L 双侧海马 注射5 min, 留针2 min Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑, 目标象限停留时间、平台穿越次数↓ PP2Ac-Yp307、p-tau(Thr231、Ser396/404)↑, PP2A、BDNF、TrkB↓ Wistar大鼠 每2 μL含100 ng 右侧脑室 注射2 min 巴恩斯迷宫: 进入正确洞口时间↓ p-tau(Ser396)、IL-1β↑, SOD、CAT、GSH、BDNF、NGF-β↓ Wistar大鼠 每2 μL含100 ng 右侧海马 — S100B↓, GFAP↑ SD大鼠 40 ng/μL, 共5 μL 右侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期、目标象限的首次穿越时间延迟↑, 平台穿越次数↓ tau、NLRP3、caspase-1↓, p-tau(Ser396)、cleaved-caspase-1↑ SD大鼠 每5 μL含100 ng, 共10 μL 双侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑, 平台所在象限停留时间↓新物体识别实验: 新事物偏好指数↓Y迷宫: 自发交替行为减少 pp2a、甲基化pp2a↓ SD大鼠 每5 μL含200 ng 右侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑, 平台穿越次数原目标平台区域停留时间↓ p-tau(Ser214, Thr205, Thr231, Thr181)、CDK5、GSK-3β↑ SD大鼠 共6 μL, 0.2 μmol/L 双侧海马 注射15 min, 留针10 min Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑, 平台所在象限停留时间、平台穿越次数↓ t-tau、p-tau(Ser214、Ser262)、PP2Ac、PP2Ac Tyr307(p-PP2Ac)↑ SD大鼠 共3 μL, 0.392 mmol/L 双侧海马 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑ p-tau(Thr181、Thr231、Ser396、Ser404)↑, pSer307-pp2ac↑ SD大鼠 50 ng/kg 双侧脑室 — O-GlcNAcylation↓ SD大鼠 每10 μL含200 ng 双侧脑室 — Morris水迷宫: 逃避潜伏期、路径长度↑ MDA、TNF-α↑, SOD、GSH-PX、GSH↓ SD大鼠 200 ng/kg 右侧脑室 注射5 min, 留针10 min Morris水迷宫: 逃避潜伏期↑ p-tau、pTyr216-GSK-3β↑, CDK5、pSer9 GSK3β↓ p-: 磷酸化; Thr: 苏氨酸; Ser: 丝氨酸; GSK-3β: 蛋白激酶糖原合成激酶-3β; ERK: 细胞外信号调节蛋白激酶; ROS: 活性氧; caspase 3: 天冬氨酸蛋白水解酶3; Aβ: β-淀粉样蛋白; AChE: 乙酰胆碱酯酶; BDNF: 脑源性神经营养因子; TrkB: 脑源性神经营养因子受体; IL-1β: 白细胞介素-1β; SOD: 超氧化物歧化酶; CAT: 过氧化氢酶; GSH: 谷胱甘肽; S100B: S100钙结合蛋白B; GSH-PX: 谷胱甘肽过氧化物酶; NGF-β: β神经生长因子; GFAP: 胶质纤维酸性蛋白; NLRP3: NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3; BDNF: 脑源性神经营养因子; cleaved-caspase-1: 激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1; Cdk5: 细胞周期蛋白依赖性激酶5; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; MDA: 丙二醛; O-GlcNAcylation: O-GlcNAc糖基化修饰。↑表示增加、升高或增强, ↓表示减少、降低或减弱。 
下载: 导出CSV
-
[1] 吴江. 神经病学[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 119-123. [2] CHEN Y G. Research progress in the pathogenesis of Alzheimer′s disease[J]. Chin Med J (Engl), 2018, 131(13): 1618-1624. doi: 10.4103/0366-6999.235112
[3] TIWARI S, ATLURI V, KAUSHIK A, et al. Alzheimer′s disease: pathogenesis, diagnostics, and therapeutics[J]. Int J Nanomedicine, 2019, 14: 5541-5554. doi: 10.2147/IJN.S200490
[4] WEGMANN S, BIERNAT J, MANDELKOW E. A current view on Tau protein phosphorylation in Alzheimer′s disease[J]. Curr Opin Neurobiol, 2021, 69: 131-138. doi: 10.1016/j.conb.2021.03.003
[5] MARTINEZ B, PEPLOW P V. microRNAs as diagnostic and therapeutic tools for Alzheimer′s disease: advances and limitations[J]. Neural Regen Res, 2019, 14(2): 242-255. doi: 10.4103/1673-5374.244784
[6] NASERI N N, WANG H, GUO J, et al. The complexity of tau in Alzheimer′s disease[J]. Neurosci Lett, 2019, 705: 183-194. doi: 10.1016/j.neulet.2019.04.022
[7] 马登磊, 张如意, 李林. P301L突变tau蛋白转基因动物模型及其应用[J]. 中国比较医学杂志, 2018, 28(1): 123-128. doi: 10.3969/j.issn.1671-7856.2018.01.022 [8] KOSEL F, PELLEY J M S, FRANKLIN T B. Behavioural and psychological symptoms of dementia in mouse models of Alzheimer′s disease-related pathology[J]. Neurosci Biobehav Rev, 2020, 112: 634-647. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.02.012
[9] MYERS A, MCGONIGLE P. Overview of transgenic mouse models for Alzheimer′s disease[J]. Curr Protoc Neurosci, 2019, 89(1): e81.
[10] LU Z, ZHU X, YE Y, et al. PP2A protects podocytes against Adriamycin-induced injury and epithelial-to-mesenchymal transition via suppressing JIP4/p38-MAPK pathway[J]. Cytotechnology, 2021, 73(5): 697-713. doi: 10.1007/s10616-021-00484-1
[11] 贾亚泉, 宋军营, 曾华辉, 等. 阿尔茨海默病动物模型研究进展[J]. 中国实验动物学报, 2021, 29(3): 381-386. doi: 10.3969/j.issn.1005-4847.2021.03.013 [12] 魏伟, 吴希美, 李元建. 药理实验方法学[M]. 4版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 17-24. [13] 王克柱, 徐攀, 卢聪, 等. 两品系大鼠在经典条件反射和操作式条件反射中的行为学表现[J]. 中国实验动物学报, 2016, 24(1): 65-71. doi: 10.3969/j.issn.1005-4847.2016.01.012 [14] VEGETO E, VILLA A, DELLA TORRE S, et al. The role of sex and sex hormones in neurodegenerative diseases[J]. Endocr Rev, 2020, 41(2): 273-319. doi: 10.1210/endrev/bnz005
[15] 包新民, 舒斯云. 大鼠脑立体定位图谱[M]. 北京: 人民卫生出版社, 1991: 95-104. [16] GEORGE PAXINOS, CHARLESWATSON. 大鼠脑立体定位图谱[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 41-42. [17] PAXINOS G, FRANKLIN K. The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates[M]. Elsevier/Academic Press. 2007: 41-63.
[18] PAN Y M, ZHANG Y L, LIU N, et al. Vitamin D attenuates alzheimer-like pathology induced by okadaic acid[J]. ACS Chem Neurosci, 2021, 12(8): 1343-1350. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00812
[19] 盛婵娟, 王越, 张自弘, 等. GJ-4治疗冈田酸所致阿尔茨海默病的药效学[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2018, 32(9): 706-709. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YLBS201809067.htm [20] ZHANG H M, WANG X J, XU P, et al. Tolfenamic acid inhibits GSK-3β and PP2A mediated tau hyperphosphorylation in Alzheimer′s disease models[J]. J Physiol Sci, 2020, 70(1): 29. doi: 10.1186/s12576-020-00757-y
[21] CHOU C H, YANG C R. Neuroprotective studies of evodiamine in an okadaic acid-induced neurotoxicity[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(10): 5347. doi: 10.3390/ijms22105347
[22] HAMIDI N, NOZAD A, SHEIKHKANLOUI MILAN H, et al. Effect of ceftriaxone on paired-pulse response and long-term potentiation of hippocampal dentate gyrus neurons in rats with Alzheimer-like disease[J]. Life Sci, 2019, 238: 116969. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116969
[23] KAUSHAL A, WANI W Y, BAL A, et al. Okadaic acid and hypoxia induced dementia model of Alzheimer′s type in rats[J]. Neurotox Res, 2019, 35(3): 621-634. doi: 10.1007/s12640-019-0005-9
[24] XU A H, YANG Y, SUN Y X, et al. Exogenous brain-derived neurotrophic factor attenuates cognitive impairment induced by okadaic acid in a rat model of Alzheimer's disease[J]. Neural Regen Res, 2018, 13(12): 2173-2181. doi: 10.4103/1673-5374.241471
[25] DOS SANTOS TRAMONTIN N, DA SILVA S, ARRUDA R, et al. Gold nanoparticles treatment reverses brain damage in Alzheimer′s disease model[J]. Mol Neurobiol, 2020, 57(2): 926-936. doi: 10.1007/s12035-019-01780-w
[26] TORREZ V R, ZIMMER E R, KALININE E, et al. Memantine mediates astrocytic activity in response to excitotoxicity induced by PP2A inhibition[J]. Neurosci Lett, 2019, 696: 179-183. doi: 10.1016/j.neulet.2018.12.034
[27] 朱天碧, 张钊, 罗飘, 等. 短期高脂饮食缓解冈田酸诱导的大鼠认知功能损伤[J]. 药学学报, 2018, 53(3): 383-387. doi: 10.16438/j.0513-4870.2017-1009 [28] CHU J X, WANG J, CUI L J, et al. Pseudoginsenoside-F11 ameliorates okadiac acid-induced learning and memory impairment in rats via modulating protein phosphatase 2A[J]. Mech Ageing Dev, 2021, 197: 111496. doi: 10.1016/j.mad.2021.111496
[29] WANG Y Y, SONG X Y, LIU D D, et al. IMM-H004 reduced okadaic acid-induced neurotoxicity by inhibiting Tau pathology in vitro and in vivo[J]. Neurotoxicology, 2019, 75: 221-232. doi: 10.1016/j.neuro.2019.09.012
[30] 尹漾阳, 王平. 涤痰汤对冈田酸诱导的阿尔茨海默病模型大鼠行为学影响及其机制的研究[J]. 时珍国医国药, 2019, 30(1): 45-47. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SZGY201901013.htm [31] 谌勤, 罗洪斌, 谢文执. 板桥党参通过PP2A信号通路改善AD模型大鼠认知功能障碍[J]. 中国药理学通报, 2019, 35(9): 1232-1239. doi: 10.3969/j.issn.1001-1978.2019.09.010 [32] PENG P, WANG J J, DING N, et al. Alteration of O-GlcNAcylation affects assembly and axonal transport of neurofilament via phosphorylation[J]. Neurosci Lett, 2019, 698: 97-104. doi: 10.1016/j.neulet.2018.11.001
[33] CAKIR M, DUZOVA H, TEKIN S, et al. ACA, an inhibitor phospholipases A2 and transient receptor potential melastatin-2 channels, attenuates okadaic acid induced neurodegeneration in rats[J]. Life Sci, 2017, 176: 10-20. doi: 10.1016/j.lfs.2017.03.022
[34] GAO Y, WANG X Q, MA S, et al. Flavonoids from stem and leaf of Scutellaria baicalensis Georgi inhibit the phosphorylation on multi-sites of tau protein induced by okadaic acid and the regulative mechanism of protein kinases in rats[J]. Comb Chem High Throughput Screen, 2021, 24(7): 1126-1136. doi: 10.2174/1386207323666200901101233
[35] HAMIDI N, NOZAD A, SHEIKHKANLOUI MILAN H, et al. Okadaic acid attenuates short-term and long-term synaptic plasticity of hippocampal dentate gyrus neurons in rats[J]. Neurobiol Learn Mem, 2019, 158: 24-31. doi: 10.1016/j.nlm.2019.01.007
[36] VERMA M, CHAUDHARY M, SINGH A, et al. Naphthalimide-gold-based nanocomposite for the ratiometric detection of okadaic acid in shellfish[J]. J Mater Chem B, 2020, 8(36): 8405-8413. doi: 10.1039/D0TB01195A
[37] SAKAGUCHI Y, KAWAMURA R, NAKAYAMA E, et al. Selective analysis of the okadaic acid group in shellfish samples using fluorous derivatization coupled with liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J]. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2021, 1173: 122681. doi: 10.1016/j.jchromb.2021.122681
[38] AWAN M, BURIAK I, FLECK R, et al. Dimethyl sulfoxide: a central player since the dawn of cryobiology, is efficacy balanced by toxicity?[J]. Regen Med, 2020, 15(3): 1463-1491. doi: 10.2217/rme-2019-0145
[39] GALVAO J, DAVIS B, TILLEY M, et al. Unexpected low-dose toxicity of the universal solvent DMSO[J]. FASEB J, 2014, 28(3): 1317-1330. doi: 10.1096/fj.13-235440
[40] 甘津凡, 吴永梅, 李淑蓉, 等. 不同浓度的二甲基亚砜对斑马鱼胚胎及其多巴胺能神经元发育的影响[J]. 第三军医大学学报, 2019, 41(16): 1538-1544. doi: 10.16016/j.1000-5404.201903087 [41] 严姣, 陈楠, 李亚妮, 等. p25-CDK5-p53信号通路在甲醇致人神经母细胞瘤细胞凋亡中的作用[J]. 环境与职业医学, 2019, 36(12): 1150-1155. doi: 10.13213/j.cnki.jeom.2019.19353 [42] 黄雄伟, 陈颖, 顾瑾, 等. 不同浓度乙醇对血细胞稳定性的影响[J]. 医药导报, 2016, 35(S1): 9-10. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YYDB2016S1004.htm [43] JIANG C H, ZHANG Y, TANG X L, et al. IL-6 and IL-1β upregulation and tau protein phosphorylation in response to chronic alcohol exposure in the mouse Hippocampus[J]. Neuroreport, 2021, 32(10): 851-857. doi: 10.1097/WNR.0000000000001661
[44] YANG M F, LU J, MIAO J Y, et al. Alzheimer′s disease and methanol toxicity (part 1): chronic methanol feeding led to memory impairments and tau hyperphosphorylation in mice[J]. J Alzheimers Dis, 2014, 41(4): 1117-1129. doi: 10.3233/JAD-131529
[45] WANG X Q, HUANG W J, SU L, et al. Neuroimaging advances regarding subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer′s disease[J]. Mol Neurodegener, 2020, 15(1): 55. doi: 10.1186/s13024-020-00395-3
[46] JEAN Y Y, BALERIOLA J, FÀ M, et al. Stereotaxic infusion of oligomeric amyloid-beta into the mouse Hippocampus[J]. J Vis Exp, 2015(100): e52805.
[47] LACHNO D R, ROMEO M J, SIEMERS E R, et al. Validation of ELISA methods for quantification of total tau and phosporylated-tau181 in human cerebrospinal fluid with measurement in specimens from two Alzheimer′s disease studies[J]. J Alzheimers Dis, 2011, 26(3): 531-541. doi: 10.3233/JAD-2011-110296
[48] ARIAS C, BECERRA-GARCÍA F, ARRIETA I, et al. The protein phosphatase inhibitor okadaic acid induces heat shock protein expression and neurodegeneration in rat Hippocampus in vivo[J]. Exp Neurol, 1998, 153(2): 242-254. doi: 10.1006/exnr.1998.6900
[49] BROETTO N, HANSEN F, BROLESE G, et al. Intracerebroventricular administration of okadaic acid induces hippocampal glucose uptake dysfunction and tau phosphorylation[J]. Brain Res Bull, 2016, 124: 136-143. doi: 10.1016/j.brainresbull.2016.04.014
[50] 杨亚南, 舒晴, 陈丽, 等. 不同麻醉方法在大鼠脑室置管术中的效果及其对存活率的影响[J]. 中国比较医学杂志, 2018, 28(6): 89-95. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGDX201806016.htm [51] 吴敏霞, 许盈, 周琳瑛, 等. 褪黑素对冈田酸毒性拟阿尔茨海默病大鼠脑突触超微结构的改善作用[J]. 电子显微学报, 2021, 40(6): 726-730. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-DZXV202106013.htm [52] 廖晓梅, 王少辉, 李兵, 等. Morris水迷宫虚拟仿真实验的设计与实践[J]. 实验技术与管理, 2021, 38(6): 147-150. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYJL202106030.htm [53] BENGOETXEA X, RODRIGUEZ-PERDIGON M, RAMIREZ M J. Object recognition test for studying cognitive impairments in animal models of Alzheimer′s disease[J]. Front Biosci (Schol Ed), 2015, 7(1): 10-29.
[54] ROSENFELD C S, FERGUSON S A. Barnes maze testing strategies with small and large rodent models[J]. J Vis Exp, 2014(84): e51194.
[55] 杨玉洁, 李玉姣, 李杉杉, 等. 用于评价大小鼠学习记忆能力的迷宫实验方法比较[J]. 中国比较医学杂志, 2018, 28(12): 129-134. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGDX201812022.htm [56] LAURETTI E, DINCER O, PRATICÒ D. Glycogen synthase kinase-3 signaling in Alzheimer′s disease[J]. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2020, 1867(5): 118664.
[57] YUE J C, LÓPEZ J M. Understanding MAPK signaling pathways in apoptosis[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(7): 2346.
[58] BHOUNSULE A S, BHATT L K, PRABHAVALKAR K S, et al. Cyclin dependent kinase 5: a novel avenue for Alzheimer's disease[J]. Brain Res Bull, 2017, 132: 28-38.
[59] LIN J T, SONG T, LI C, et al. GSK-3β in DNA repair, apoptosis, and resistance of chemotherapy, radiotherapy of cancer[J]. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2020, 1867(5): 118659.
[60] GAO Y, TAN L, YU J T, et al. Tau in Alzheimer′s disease: mechanisms and therapeutic strategies[J]. Curr Alzheimer Res, 2018, 15(3): 283-300.
[61] CHEN M Y, YE X J, HE X H, et al. The signaling pathways regulating NLRP3 inflammasome activation[J]. Inflammation, 2021, 44(4): 1229-1245.
[62] ONYANGO I G, JAUREGUI G V, GARNÁ M, et al. Neuroinflammation in Alzheimer′s disease[J]. Biomedicines, 2021, 9(5): 524.
[63] JU Y J, TAM K Y. Pathological mechanisms and therapeutic strategies for Alzheimer′s disease[J]. Neural Regen Res, 2022, 17(3): 543-549.
[64] BREIJYEH Z, KARAMAN R. Comprehensive review on Alzheimer′s disease: causes and treatment[J]. Molecules, 2020, 25(24): 5789.
[65] WYSOCKA A, PALASZ E, STECZKOWSKA M, et al. Dangerous liaisons: tau interaction with muscarinic receptors[J]. Curr Alzheimer Res, 2020, 17(3): 224-237.
[66] MAJDI A, SADIGH-ETEGHAD S, RAHIGH AGHSAN S, et al. Amyloid-β, tau, and the cholinergic system in Alzheimer′s disease: seeking direction in a tangle of clues[J]. Rev Neurosci, 2020, 31(4): 391-413.
[67] BHARANI K L, LEDREUX A, GILMORE A, et al. Serum pro-BDNF levels correlate with phospho-tau staining in Alzheimer′s disease[J]. Neurobiol Aging, 2020, 87: 49-59.
-
期刊类型引用(3)
1. 李娟，张乐，陈伟强. 阿尔茨海默病患者脑脊液CTHRC1、OLFM3水平与其认知损害以及脑脊液生物标志物的相关性. 实用临床医药杂志. 2025(01): 50-55 . 
本站查看
2. 李丽，严兴科，魏玉婷，窦婷婷. 阿尔茨海默病病证结合动物模型的研究进展. 中国实验动物学报. 2025(02): 296-310 . 百度学术
3. 张鑫，魏玉婷，王军燕，刘鸿鑫，朱田田，严兴科. “益智调神”法针刺对阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆功能及海马tau蛋白磷酸化表达的影响. 中国针灸. 2023(07): 793-799 . 百度学术
其他类型引用(2)
计量
- 文章访问数:
- HTML全文浏览量:
- PDF下载量:
- 被引次数: 5
苏公网安备 32100302010246号