Effect of trimetazidine in the treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury
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摘要:目的
观察曲美他嗪治疗心肌缺血再灌注损伤的疗效。
方法将90例心肌缺血再灌注损伤患者随机分为对照组和研究组，每组45例。对照组采取常规治疗，研究组采取常规治疗联合曲美他嗪治疗。比较2组治疗前后心肌氧自由基损伤指标[谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)]水平、炎症指标[核因子κB(NF-κB)、Toll样受体2(TLR2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]水平、心肌损伤指标[抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、蛋白酶激活受体-2 (PAR-2)、心肌肌钙蛋白I (cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、自噬基因Beclin1、缺血修饰白蛋白(IMA)]水平、心功能指标[左心室射血分数(LVEF)、二尖瓣舒张早期最大流速(EV)、左心室舒张末内径(LVEDD)]水平以及临床疗效。
结果治疗后，研究组MDA、NF-κB、TLR2、hs-CRP、PAR-2、Beclin1、cTnI、IMA、CK-MB、LVEDD水平低于对照组, GSH-Px、SOD、T-AOC、Bcl-2、LVEF、EV水平高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。研究组治疗总有效率为97.78%, 高于对照组的86.67%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论曲美他嗪治疗心肌缺血再灌注损伤患者安全、有效，可抑制氧自由基水平，减轻心肌过氧化反应损伤，抑制炎症相关因子水平，降低PAR-2、Beclin1水平，提高Bcl-2水平，改善心功能。
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关键词:
- 曲美他嗪 /
- 心肌缺血再灌注损伤 /
- 心肌过氧化反应损伤 /
- 炎症相关因子 /
- 自噬基因Beclin1
Abstract:ObjectiveTo observe the efficacy of trimetazidine in the treatment of patients with myocardial ischemia-reperfusion injury.
MethodsA total of 90 patients with myocardial ischemia-reperfusion injury were randomly divided into control group and study group, with 45 cases in each group. The control group was treated with routine treatment, while the study group was treated with routine treatment and trimetazidine. Before and after treatment, the levels of myocardial oxygen radical injury indexes levels[glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity (T-AOC)], inflammatory indexes levels[nuclear factor κB (NF-κB), Toll-like receptor 2 (TLR2), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP)], myocardial injury indexes [anti-apoptotic protein B-cell lymphoma factor-2 (Bcl-2), protease activated receptor-2 (PAR-2), cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase MB isoenzyme (CK-MB), autophagy gene Beclin1, ischemia modified albumin (IMA)], cardiac function indexes levels[left ventricular ejection fraction (LVEF), maximum early diastolic flow velocity of mitral valve (EV), left ventricular end diastolic diameter (LVEDd)] and clinical efficacy were compared between two groups.
ResultsAfter treatment, the levels of MDA, NF-κB, TLR2, hs-CRP, PAR-2, Beclin1, cTnI, IMA, CK-MB and LVEDd in the study group were significantly lower than those in the control group, while the levels of GSH-Px, SOD, T-AOC, Bcl-2, LVEF and EV were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The total effective rate of treatment in the study group was 97.78%, which was significantly higher than 86.67% of the control group (P < 0.05).
ConclusionTrimetazidine is safe and effective in the treatment of patients with myocardial ischemia-reperfusion injury, which can inhibit the level of oxygen radical, alleviate myocardial peroxidation injury, inhibit the levels of inflammation related factors, reduce the levels of PAR-2 and Beclin1, increase the Bcl-2 level, and improve cardiac function.
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慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前和未来的主要公共卫生问题之一，据世界卫生组织预测，至2060年每年死于COPD及其相关疾病的患者可能超过540万例[1-2]。COPD患者每年发生0.5~3.5次急性加重，即急性加重期慢性阻塞性肺疾病(AECOPD), 一旦诊治不及时，极易引起呼吸衰竭甚至死亡[3]。研究[4]表明，炎症反应和血液流变学异常变化可介导AECOPD患者肺部局部氧化应激性损伤，加重肺功能障碍，影响疾病转归。血小板与淋巴细胞比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、红细胞体积分布宽度(RDW)、中性粒细胞与单核细胞乘积(NMP)均可反映机体炎性反应及气流受限程度，是目前诊断AECOPD的常用实验室指标[5-6], 但目前尚不明确其能否评估短期内急性加重或死亡的风险。本研究基于血清PLR、NLR、RDW、NMP和急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分构建AECOPD患者预后预警模型及评分标准，以期帮助临床医师及早识别风险并采取有效防治措施，进而改善患者预后。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
前瞻性选取2020年1月—2022年1月唐山市妇幼保健院收治的359例AECOPD患者作为研究对象。纳入标准: ①符合AECOPD诊断标准，结合血气分析、肺部CT和血常规检查结果确诊者[7]; ②知晓研究内容并签署知情同意书者。排除标准: ①有其他呼吸系统疾病(活动性肺结核、支气管哮喘、肺炎)者; ②有严重精神疾病，无法配合研究者; ③免疫抑制状态者; ④肝肾功能异常者; ⑤临床资料缺失者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集
采用自制调查问卷收集研究对象的性别、年龄、体质量指数(BMI)、过去1年急性加重次数、吸烟史、舒张压(DBP)、收缩压(SBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、肺功能分级、低蛋白血症、呼吸衰竭、肺动脉高压、机械通气等情况。APACHEⅡ包括急性生理学评分、年龄、慢性健康状况3个维度，总分0~71分，分值越高表示病情越严重[8]。
1.2.2 实验室指标检测
入院当天分别采集患者4 mL静脉血，平均分为2份。取2 mL行离心处理，应用全自动血分析仪(南京贝登医疗股份有限公司, BC-5000)检测中性粒细胞、淋巴细胞、血小板数量、单核细胞、RDW，计算NLR、PLR、NMP; 另取2 mL行肝素抗凝，使用流式细胞仪(美国BD公司, FACS Calibur)检测程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)。采集0.5 mL桡动脉血，使用血气分析仪(美国Instrumentation Laboratory公司, GEM Premie 3000型)检测动脉血氧分压[pa(O2)]、动脉血二氧化碳分压[pa(CO2)]。
1.2.3 预后评估
患者均接受相同治疗与干预措施，包括控制性吸氧和糖皮质激素、广谱抗生素、支气管扩张剂治疗等。出院后6个月进行电话或门诊随访，终点事件为再次出现急性加重或死亡。
1.2.4 质量控制
临床研究人员对患者进行问卷检查、体格检查，医院中心实验室检测实验室指标。
1.3 统计学分析
应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以(x±s)表示，比较行t检验，计数资料以[n(%)]表示，比较行χ2检验，等级资料采用秩和检验。采用Logistic回归方程筛选影响因素，建立列线图预警模型，根据β值对危险因素进行赋值，建立预后不良评分表。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC), 对模型的预测效能进行前瞻性验证。假设检验水准均为双侧α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料和实验室指标比较
根据出院后6个月随访结果，将359例AECOPD患者分为预后良好组190例和预后不良组169例。2组患者过去1年急性加重次数、APACHEⅡ评分、NLR、PLR、RDW、NMP、PD-1、PD-L1、低蛋白血症情况比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组性别、年龄、BMI、DBP、SBP、HbA1c、肺功能分级、吸烟史、呼吸衰竭、肺动脉高压、机械通气、pa(O2)、pa(CO2)情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患者临床资料和实验室指标比较(x±s)[n(%)]临床资料 分类 预后不良组(n=169) 预后良好组(n=190) t/χ2/Z P 性别 男 95(56.21) 114(60.00) 0.527 0.467 女 74(43.79) 76(40.00) 年龄/岁 58.98±5.93 60.02±4.39 1.902 0.058 BMI/(kg/m2) 21.02±0.51 20.89±0.74 1.915 0.056 过去1年急性加重次数/次 2.01±0.33 1.18±0.25 27.030 < 0.001 APACHEⅡ评分/分 18.86±5.65 13.18±3.95 11.133 < 0.001 血压 DBP/mmHg 85.02±6.61 83.99±7.42 1.382 0.168 SBP/mmHg 101.97±12.03 103.11±11.26 0.927 0.354 HbA1c/% 6.70±1.12 6.55±1.23 1.203 0.230 肺功能分级 中度 60(35.50) 68(35.79) 重度 99(58.58) 114(60.00) 0.335 0.370 极重度 10(5.92) 8(4.21) 低蛋白血症 有 50(29.59) 28(14.74) 11.597 0.001 无 119(70.41) 162(85.26) 吸烟史 66(39.05) 80(42.11) 0.345 0.557 呼吸衰竭 35(20.71) 32(16.84) 0.882 0.348 肺动脉高压 27(15.98) 25(13.16) 0.574 0.449 机械通气 126(74.56) 134(70.53) 0.727 0.394 实验室指标 NLR 9.05±2.71 6.75±2.03 9.161 < 0.001 PLR 204.48±61.34 142.28±42.68 11.248 < 0.001 RDW/% 16.22±1.58 13.88±1.01 16.899 < 0.001 NMP 3.56±0.31 2.34±0.28 39.178 < 0.001 pa(O2)/mmHg 51.51±4.68 52.06±3.59 1.257 0.210 pa(CO2)/mmHg 62.01±5.96 60.69±6.78 1.948 0.052 PD-1 17.58±3.34 10.42±2.71 22.401 < 0.001 PD-L1 18.42±4.46 11.56±2.89 17.476 < 0.001 BMI: 体质量指数; APACHEⅡ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ; HbA1c: 糖化血红蛋白; DBP: 舒张压; SBP: 收缩压; NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞比值; PLR: 血小板与淋巴细胞比值; RDW: 红细胞体积分布宽度; NMP: 中性粒细胞与单核细胞乘积; pa(O2): 动脉血氧分压; pa(CO2): 动脉血二氧化碳分压; PD-1: 程序性细胞死亡蛋白-1; PD-L1: 程序性细胞死亡蛋白配体-1。 2.2 AECOPD患者预后的多因素Logistic回归分析
以AECOPD患者预后情况为因变量(预后不良=1, 预后良好=0), 以表 1中差异有统计学意义的指标为自变量，纳入Logistic回归方程进行分析。分析结果显示, APACHEⅡ评分、PLR、NLR、RDW、NMP是AECOPD患者预后不良的独立影响因素(P < 0.05), 见表 2。
表 2 AECOPD患者预后的多因素Logistic回归分析自变量 赋值 β S. E. Wald χ2 95%CI OR P APACHEⅡ评分 实测值 1.961 0.412 7.105 2.469~20.448 22.651 < 0.001 PLR 实测值 1.594 0.398 4.924 1.562~15.521 16.042 < 0.001 NLR 实测值 1.949 0.549 7.020 2.111~23.342 12.599 < 0.001 RDW 实测值 1.311 0.312 3.712 1.125~12.246 17.669 < 0.001 NMP 实测值 2.261 0.673 9.595 3.486~26.411 11.289 < 0.001 PD-1 实测值 0.034 0.336 0.010 0.789~1.356 1.034 0.352 PD-L1 实测值 0.073 0.278 0.069 0.801~1.444 1.075 0.218 低蛋白血症 有=1，无=0 0.529 0.411 1.655 1.121~2.568 1.697 0.103 过去1年急性加重次数 实测值 0.004 0.023 0.035 0.566~1.782 1.004 0.305 2.3 列线图预警模型构建
基于表 2结果构建AECOPD患者预后不良的列线图预警模型，每个变量均各自分配特定分数，所有变量分数相加的总分对应预后不良发生风险，见图 1。例如某AECOPD患者年龄63岁, APACHEⅡ评分、PLR、NLR、RDW、NMP分别为15分、200、7、15%、2.6, 对应分值分别为50、55、58、52、51分，总分266分，对应预后不良风险预测值约为86%。
2.4 列线图预测模型的风险分层
将列线图预警模型转化为简易评分工具即AECOPD患者预后不良评分表(表 3), 预测个体患者危险评分，采用递归分割分析方法将患者预后情况分为2个危险级别，即低风险(总分0~5分)和高风险(总分6~10分)。本研究中，高风险、低风险患者分别为160、199例，高风险患者中预后不良者96例(预后不良率60.00%), 低风险患者中预后不良者73例(预后不良率36.68%), 高风险患者的预后不良率高于低风险患者，差异有统计学意义(χ2=18.292, P < 0.001)。
表 3 AECOPD患者预后不良评分表分 自变量 基础评分 等级评分 总分 APACHEⅡ评分 2 1 2 PLR 2 1 2 NLR 2 1 2 RDW 2 1 2 NMP 2 1 2 总分=基础评分×等级评分。 2.5 AECOPD患者预后预警模型的前瞻性验证
将本研究列线图预测模型风险分层评分表转化为应用软件，导入科室电子系统，对其应用效果进行为期2个月的前瞻性验证，共纳入AECOPD患者60例，其中预后不良27例。ROC曲线显示, AECOPD患者预后不良评分表预测预后不良的AUC为0.902(95%CI: 0.899~1.000), 敏感度、特异度分别为85.18%、93.93%, 见图 2。
3. 讨论
全球范围内，AECOPD发病率呈持续增长趋势，约13%的患者1年内入院诊治次数多达6次，若未采取有效的治疗措施，极易并发呼吸暂停综合征、呼吸衰竭，增加死亡风险[9-11]。合理预测AECOPD患者预后，对制订科学的治疗方案和改善患者预后意义重大。本研究中，单因素分析结果显示有9个变量可能会影响AECOPD患者预后，但多因素分析结果显示AECOPD患者预后不良的影响因素仅涉及APACHEⅡ评分、PLR、NLR、RDW、NMP这5个变量。
相关研究[12-13]显示, AECOPD患者预后不良风险随着APACHEⅡ评分的增加而增加，与本研究结论相符。APACHEⅡ是评估患者病情严重程度的重要工具，分值越高提示病情越重，预后越差。需要注意的是, APACHEⅡ评分属于主观性指标，难以直接观察，易受被测者主观影响，应与客观指标补充使用，互为验证[14]。RDW是全血细胞计数的重要组成部分, RDW值与COPD密切相关，可用于评估COPD病情严重程度，推测RDW升高与患者体内过度血氧代谢紊乱有关，即缺氧引起血管壁重构、血管收缩，损害红细胞结构与功能，增加红细胞异质性，进而导致RDW水平升高[15]。既往研究[16]主要探讨RDW与AECOPD患者病情的关系，本研究发现RDW是AECOPD患者预后的预测因子，其过表达提示预后不良高风险，可指导临床医师制订合理的治疗方案，进而改善患者预后。资料[1]显示，肺实质、气道及肺血管慢性炎症是AECOPD的特征性改变，参与炎症反应的主要细胞包括中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞，可释放中性粒细胞蛋白酶，引起慢性黏液高分泌状态，破坏肺实质，随着病情进展，急性加重发生频率增加，甚至可引起死亡。NLR、PLR均为炎症生物标志物，相较于单纯细胞计数分类，可更为准确地反映机体炎症损伤和健康状况。既往研究[17-18]报道, NLR、PLR越高，COPD患者急性加重和死亡风险越高，与本研究结论相近，提示NLR、PLR对AECOPD患者预后不良具有良好的预测价值。中性粒细胞活化与聚集是AECOPD炎症反应的重要环节，其值升高对AECOPD疾病进展具有预测价值，单核细胞可分泌多种促炎因子，刺激炎症级联反应，加剧肺实质损伤，导致AECOPD病情恶化，而NMP是中性粒细胞与单核细胞的乘积，评估价值相较于单纯细胞分类计数更强[19]。本研究发现，高NMP患者发生预后不良的风险是低NMP患者的11.289倍，说明检测NMP水平有助于了解AECOPD患者预后情况，可指导临床诊治。
本研究单因素分析结果显示, 2组患者PD-1、PD-L1、低蛋白血症差异有统计学意义(P < 0.05)。PD-1主要分布于T细胞、B细胞等免疫细胞表面, PD-L1是PD-1的配体，分布广泛，可在多种组织中参与免疫应答调节。相关研究[20]表明, AECOPD患者外周血PD-1、PD-L1表达水平均高于健康者，且与支气管感染频繁程度、咳痰量密切相关，是AECOPD患者预后的独立影响因素。AECOPD的发生可激活外周血T细胞，促进T细胞内高表达PD-1与PD-L1结合，抑制T细胞功能，诱发机体炎症反应，促进病情进展。低蛋白血症可引起呼吸肌萎缩，导致通气和换气功能障碍，最终诱发呼吸衰竭，还可降低机体免疫力，诱发肺部感染，延长住院时间，增加不良预后风险。本研究还发现，预后不良组过去1年急性加重次数多于预后良好组，考虑与过去1年急性加重次数越多, AECOPD患者病情越严重有关。然而，本研究多因素分析未发现PD-1、PD-L1、低蛋白血症、过去1年急性加重次数与患者预后的关联性，具体原因有待后续进一步探讨。
本研究利用问卷收集AECOPD患者的相关资料，结合Logistic回归方程筛选预后不良影响因素，构建定量化预后不良预警模型及评分标准，旨在帮助临床医师识别高危人群并采取更具针对性的措施，提高医疗资源利用率。本研究对AECOPD患者预后预警模型进行前瞻性验证发现，预测敏感度、特异度分别为85.18%、93.93%, 说明AECOPD患者预后预警模型及评分标准具有良好的预测价值，且具有一定科学性和实用性，可帮助医务人员在患者入院初期及时做出评估与管理决策。
综上所述，基于APACHEⅡ评分和PLR、NLR、RDW、NMP构建AECOPD患者预后预警模型及评分标准，可帮助临床医师有效鉴别预后不良高危人群并制订合理诊治措施，促进患者预后改善。然而本研究病例均来自一家医院，病例代表性不足，且样本量偏少，结果可能存在一定局限性，未来还需进一步开展多中心大样本量研究对预警模型及评分标准进行效果验证和优化。
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表 1 2组治疗前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比较(x±s)
指标 时点 对照组(n=45) 研究组(n=45) MDA/(U/L) 治疗前 33.73±5.31 33.98±5.35 治疗后 25.53±3.92* 19.14±2.42*# GSH-Px/(mg/L) 治疗前 161.79±15.31 160.27±15.46 治疗后 234.16±19.91* 269.03±23.57*# SOD/(nU/mL) 治疗前 83.67±11.58 84.12±12.15 治疗后 139.17±13.09* 155.12±15.16*# T-AOC/(U/mL) 治疗前 8.33±2.12 8.09±2.01 治疗后 14.31±2.39* 19.07±2.53*# MDA: 丙二醛; GSH-Px: 谷胱甘肽过氧化物酶;
SOD: 超氧化物歧化酶; T-AOC: 总抗氧化能力。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 2 2组治疗前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比较(x±s)
组别 n NF-κB/(pg/mL) TLR2/(ng/mL) hs-CRP/(mg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 5.53±1.15 3.31±0.63* 10.71±2.85 4.85±1.32* 5.93±1.65 4.01±1.13* 研究组 45 5.45±1.09 2.16±0.44*# 10.18±2.79 3.66±0.94*# 5.88±1.53 2.66±0.81*# NF-κb: 核因子κb; TLR2: Toll样受体2; hs-CRP: 超敏C反应蛋白。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比较(x±s)
组别 n Bcl-2/(ng/mL) PAR-2/(ng/mL) Beclin1 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 65.33±13.11 87.31±13.89* 7.11±1.01 6.13±0.92* 2.53±0.45 1.66±0.31* 研究组 45 65.09±12.61 108.07±17.03*# 7.25±1.12 5.41±0.76*# 2.48±0.41 1.08±0.22*# Bcl-2: B细胞淋巴瘤因子-2; PAR-2: 蛋白酶激活受体-2。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后cTnI、IMA、CK-MB水平比较(x±s)
组别 n cTnI/(ng/mL) IMA/(U/mL) CK-MB/(U/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 9.33±1.12 2.31±0.59* 95.31±15.31 51.93±12.26* 267.57±18.53 219.14±11.87* 研究组 45 9.09±1.01 1.37±0.33*# 96.20±16.45 40.61±10.18*# 266.66±18.01 208.58±8.64*# cTnI: 心肌肌钙蛋白I; IMA: 缺血修饰白蛋白; CK-MB: 肌酸激酶同工酶。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组治疗前后LVEF、EV、LVEDD水平比较(x±s)
组别 n LVEDD/mm EV/(cm/s) LVEF/% 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 60.06±13.14 53.32±12.03* 31.32±4.63 40.83±6.82* 33.79±10.82 40.74±11.21* 研究组 45 60.55±13.50 46.45±11.14*# 31.18±4.48 50.36±7.93*# 33.35±10.60 48.29±12.11*# LVEDD: 左心室舒张末内径; EV: 二尖瓣舒张早期最大流速; LVEF: 左心室射血分数。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 6 2组临床疗效比较
组别 n 痊愈 好转 无效 总有效率/% 对照组 45 14 25 6 86.67 研究组 45 25 19 1 97.78* 与对照组比较, *P < 0.05。
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