Effect of trimetazidine in the treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury
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摘要:目的
观察曲美他嗪治疗心肌缺血再灌注损伤的疗效。
方法将90例心肌缺血再灌注损伤患者随机分为对照组和研究组，每组45例。对照组采取常规治疗，研究组采取常规治疗联合曲美他嗪治疗。比较2组治疗前后心肌氧自由基损伤指标[谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)]水平、炎症指标[核因子κB(NF-κB)、Toll样受体2(TLR2)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)]水平、心肌损伤指标[抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、蛋白酶激活受体-2 (PAR-2)、心肌肌钙蛋白I (cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、自噬基因Beclin1、缺血修饰白蛋白(IMA)]水平、心功能指标[左心室射血分数(LVEF)、二尖瓣舒张早期最大流速(EV)、左心室舒张末内径(LVEDD)]水平以及临床疗效。
结果治疗后，研究组MDA、NF-κB、TLR2、hs-CRP、PAR-2、Beclin1、cTnI、IMA、CK-MB、LVEDD水平低于对照组, GSH-Px、SOD、T-AOC、Bcl-2、LVEF、EV水平高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。研究组治疗总有效率为97.78%, 高于对照组的86.67%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论曲美他嗪治疗心肌缺血再灌注损伤患者安全、有效，可抑制氧自由基水平，减轻心肌过氧化反应损伤，抑制炎症相关因子水平，降低PAR-2、Beclin1水平，提高Bcl-2水平，改善心功能。
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关键词:
- 曲美他嗪 /
- 心肌缺血再灌注损伤 /
- 心肌过氧化反应损伤 /
- 炎症相关因子 /
- 自噬基因Beclin1
Abstract:ObjectiveTo observe the efficacy of trimetazidine in the treatment of patients with myocardial ischemia-reperfusion injury.
MethodsA total of 90 patients with myocardial ischemia-reperfusion injury were randomly divided into control group and study group, with 45 cases in each group. The control group was treated with routine treatment, while the study group was treated with routine treatment and trimetazidine. Before and after treatment, the levels of myocardial oxygen radical injury indexes levels[glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxide dismutase (SOD), malondialdehyde (MDA), total antioxidant capacity (T-AOC)], inflammatory indexes levels[nuclear factor κB (NF-κB), Toll-like receptor 2 (TLR2), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP)], myocardial injury indexes [anti-apoptotic protein B-cell lymphoma factor-2 (Bcl-2), protease activated receptor-2 (PAR-2), cardiac troponin I (cTnI), creatine kinase MB isoenzyme (CK-MB), autophagy gene Beclin1, ischemia modified albumin (IMA)], cardiac function indexes levels[left ventricular ejection fraction (LVEF), maximum early diastolic flow velocity of mitral valve (EV), left ventricular end diastolic diameter (LVEDd)] and clinical efficacy were compared between two groups.
ResultsAfter treatment, the levels of MDA, NF-κB, TLR2, hs-CRP, PAR-2, Beclin1, cTnI, IMA, CK-MB and LVEDd in the study group were significantly lower than those in the control group, while the levels of GSH-Px, SOD, T-AOC, Bcl-2, LVEF and EV were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The total effective rate of treatment in the study group was 97.78%, which was significantly higher than 86.67% of the control group (P < 0.05).
ConclusionTrimetazidine is safe and effective in the treatment of patients with myocardial ischemia-reperfusion injury, which can inhibit the level of oxygen radical, alleviate myocardial peroxidation injury, inhibit the levels of inflammation related factors, reduce the levels of PAR-2 and Beclin1, increase the Bcl-2 level, and improve cardiac function.
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心房颤动(简称房颤)是一种室上性快速心律失常，伴有不协调的心房电激活，可致心房收缩无序，是成年人最常见的心律失常之一，其引起的脑栓塞、心力衰竭等并发症严重威胁患者的生命健康，给患者家庭及社会带来了巨大负担[1]。房颤的发生发展与高血压、糖尿病、心力衰竭、冠心病、慢性肾脏病、肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)等有关，对危险因素进行早期干预可减少房颤的发生[2-3]。OSA是一种在世界范围内高度流行的疾病，其特征是睡眠期间上呼吸道反复出现部分(阻塞性低通气)或完全(阻塞性呼吸暂停)塌陷[4-5], 从而导致间歇性缺氧。研究[6-7]表明，房颤患者的OSA发病率可达60%~90%。OSA促进房颤发生发展的机制尚不清楚，但已知心肌纤维化在房颤的发生发展中起着重要的作用。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是炎症、心肌纤维化的生物标志物，与房颤关系密切，且研究[8]发现OSA患者的血清Gal-3水平显著升高。本研究探讨血清Gal-3水平对房颤患者合并OSA的预测价值，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2021年5月—2022年1月在扬州大学附属医院心内科住院的88例房颤患者，根据多导睡眠监测(PSG)结果分为房颤组[呼吸暂停低通气指数(AHI) < 5次/h]20例和房颤合并OSA组(AHI≥5次/h)68例，并根据房颤类型将房颤合并OSA组患者分为阵发性房颤组33例和持续性房颤组35例。房颤的诊断参照《诊断学(第九版)》, OSA的诊断参照2018年《成人阻塞性睡眠呼吸暂停基层诊疗指南》。另选取同期呼吸科经PSG检查确诊OSA的19例患者设为单纯OSA组，并选取同期体检中心的80例健康体检者设为健康对照组。本研究经医学伦理委员会审核批准(伦理号2021-YKL11-02-005), 所有研究对象均知情并签署知情同意书。纳入标准: 年龄18~90岁者。排除标准: ①心肌病、严重瓣膜病患者; ②半年内有心肌梗死史, 1个月内有心脏手术史患者; ③由原发性醛固酮增多症、库欣综合征、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤等引起的继发性高血压者; ④甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退者; ⑤严重肝、肾功能异常者; ⑥严重呼吸系统疾病及感染性疾病患者; ⑦恶性肿瘤晚期、严重结缔组织疾病患者; ⑧不愿配合研究者; ⑨非上气道阻塞性原因造成的呼吸暂停和(或)低通气者。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
收集研究对象的年龄、性别、体质量指数(BMI)、体表面积(BSA)、房颤类型、吸烟史、饮酒史、疾病史等资料。BMI=体质量(kg)/身高(m)2; BSA=0.006×身高(cm)+0.013×体质量(kg)-0.153。收集患者的左房前后径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDd)、左室收缩末期内径(LVESd)、舒张期室间隔厚度(IVSDT)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室射血分数(LVEF)等超声心动图指标数据。左房内径指数(LADI)=LAD/BSA; 左室质量(LVM)=0.8×1.04[(LVEDd+IVSDT+LVPWT)3-LVEDd3]+0.6; 左室质量指数(LVMI)=LVM/BSA。
1.2.2 PSG
用PSG仪器对患者进行整夜连续监测，睡眠监测时间不少于7 h, 监测当天患者禁饮浓茶、咖啡及酒等饮品，且禁服镇静催眠类药物。专业医师对PSG监测结果进行分析，并记录PSG指标，包括呼吸暂停低通气指数(AHI)、氧减指数(ODI)、最低血氧饱和度(LSaO2)、平均血氧饱和度(MSaO2)、血氧饱和度(SaO2) < 90%时间占全部睡眠时间的百分比(T90)等。
1.2.3 Gal-3水平检测
采集研究对象的晨起外周血，离心后取血清标本，于-80 ℃冰箱保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附(ELISA)法定量检测Gal-3水平, Human GAL3(Galectin 3)ELISA Kit试剂盒购自Elabscience公司。
1.3 统计学分析
使用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布的计量资料采用(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析; 非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示，两独立样本间比较采用Mann-Whitney U检验，多个独立样本间比较采用Kruskal-Wallis U检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归分析探讨房颤患者合并OSA的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估血清Gal-3水平预测房颤患者合并OSA的敏感度和特异度。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 4组一般资料、睡眠监测指标和血清Gal-3水平比较
房颤组、房颤合并OSA组、单纯OSA组、健康对照组间高血压病史、糖尿病史比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 进一步两两比较，房颤合并OSA组有高血压病史者占比高于健康对照组，单纯OSA组有糖尿病史者占比高于健康对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。4组间年龄、男性占比、BMI、吸烟史、饮酒史比较，差异无统计学意义(P>0.05)。房颤合并OSA组持续性房颤者占比高于房颤组，但差异无统计学意义(P>0.05)。单纯OSA组、房颤合并OSA组AHI、ODI、T90均高于房颤组，单纯OSA组LSaO2低于房颤组，房颤合并OSA组MSaO2低于房颤组，差异有统计学意义(P < 0.05); 单纯OSA组、房颤组、房颤合并OSA组平均脉率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。单纯OSA组、房颤组、房颤合并OSA组血清Gal-3水平高于健康对照组，且房颤合并OSA组血清Gal-3水平高于单纯OSA组、房颤组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 4组一般资料、睡眠监测指标和血清Gal-3水平比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 健康对照组(n=80) 单纯OSA组(n=19) 房颤组(n=20) 房颤合并OSA组(n=68) χ2/F P 年龄/岁 65.05±8.85 64.68±10.82 69.50±8.51 69.97±10.10 1.793 0.155 男性 44(55.00) 11(57.89) 8(40.00) 40(58.82) 2.284 0.516 BMI/(kg/m2) 25.63±2.89 26.96±2.74 25.48±2.12 25.77±3.26 0.907 0.442 吸烟史 22(27.50) 6(31.58) 8(40.00) 30(44.12) 4.755 0.191 饮酒史 18(22.50) 3 (15.79) 6(30.00) 22(32.35) 3.019 0.395 高血压病史 34(42.50) 14(73.68) 10(50.00) 54(79.41)* 23.179 < 0.001 糖尿病史 8(10.00) 7(36.84)* 2(10.00) 14(20.59) 8.768 0.027 持续性房颤 — — 7(35.00) 35(51.47) 1.680 0.195 AHI/(次/h) — 26.70(18.35, 37.15) 3.35(2.60, 4.30)# 21.60(10.90, 39.60)△ 25.265 < 0.001 ODI/(次/h) — 17.60(13.20, 27.90) 2.85(2.40, 5.20)# 22.20(7.70, 37.40)△ 16.497 < 0.001 LSaO2/% — 78.00(74.00, 82.00) 86.00(83.00, 86.00)# 83.00(78.00, 86.00) 11.383 0.003 MSaO2/% — 94.00(93.60, 95.00) 95.45(95.00, 96.60) 94.00(93.00, 95.10)△ 9.603 0.008 T90/% — 4.09(1.88, 8.81) 0.32(0.04, 0.67)# 1.70(0.20, 5.10) 11.516 0.003 平均脉率/(次/min) — 62.70(59.90, 68.50) 59.05(55.50, 61.70) 61.20(56.10, 72.00) 0.815 0.665 Gal-3/(ng/mL) 6.18±2.89 9.41±3.78* 8.97±3.29* 12.14±3.10*#△ 11.613 < 0.001 BMI: 体质量指数; AHI: 呼吸暂停低通气指数; ODI: 氧减指数; LSaO2: 最低血氧饱和度; MSaO2: 平均血氧饱和度;
T90: 血氧饱和度 < 90%时间占全部睡眠时间的百分比; Gal-3: 半乳糖凝集素-3。与健康对照组比较, *P < 0.05;
与单纯OSA组比较, #P < 0.05; 与房颤组比较, △P < 0.05。2.2 房颤组与房颤合并OSA组超声心动图指标比较
房颤合并OSA组LADI、LVMI均高于房颤组, LVEF低于房颤组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组在LVEDd、LVESd方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 房颤组与房颤合并OSA组超声心动图指标比较(x±s)指标 房颤组(n=20) 房颤合并OSA组(n=68) t P LADI 21.95±3.80 24.24±4.41 -2.014 0.048 LVEDd/mm 51.30±6.97 54.02±6.91 -1.479 0.144 LVESd/mm 33.60±8.10 36.36±7.72 -1.331 0.188 LVMI/(g/m2) 110.43±29.43 129.35±34.45 -2.096 0.040 LVEF/% 65.94±8.23 60.70±9.84 2.009 0.049 LADI: 左房内径指数; LVEDd: 左室舒张末期内径; LVESd: 左室收缩末期内径;
LVMI: 左室质量指数; LVEF: 左室射血分数。2.3 阵发性房颤组与持续性房颤组血清Gal-3水平和超声心动图指标比较
持续性房颤组血清Gal-3水平、LADI均高于阵发性房颤组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组在LVEDd、LVESd、LVMI、LVEF方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 阵发性房颤组与持续性房颤组血清Gal-3水平和超声心动图指标比较(x±s)指标 阵发性房颤组(n=33) 持续性房颤组(n=35) t P Gal-3/(ng/mL) 10.67±2.70 12.86±2.51 -2.451 0.020 LADI 22.76±3.45 25.50±4.79 -2.186 0.034 LVEDd/mm 51.81±4.60 55.77±8.19 -1.975 0.054 LVESd/mm 34.05±5.16 38.23±9.22 -1.855 0.070 LVMI/(g/m2) 122.87±30.67 134.80±37.08 -1.174 0.247 LVEF/% 62.07±9.54 59.60±10.53 0.826 0.413 Gal-3: 半乳糖凝集素-3; LADI: 左房内径指数; LVEDd: 左室舒张末期内径;
LVESd: 左室收缩末期内径; LVMI: 左室质量指数; LVEF: 左室射血分数。2.4 房颤患者合并OSA影响因素的二元Logistic回归分析
将单因素分析中差异具有统计学意义的指标纳入二元Logistic回归分析，结果显示，血清Gal-3水平是房颤人群合并OSA的独立影响因素(OR=1.547, 95%CI: 1.063~2.251, P=0.023), 见表 4。
表 4 房颤患者合并OSA影响因素的二元logistic回归分析因素 OR 95%CI P Gal-3 1.547 1.063~2.251 0.023 LADI 1.113 0.907~1.367 0.305 LVMI 0.981 0.954~1.008 0.170 LVEF 1.002 0.921~1.090 0.961 Gal-3: 半乳糖凝集素-3; LADI: 左房内径指数;
LVMI: 左室质量指数; LVEF: 左室射血分数。2.5 血清Gal-3水平对房颤患者合并OSA的预测价值
ROC曲线显示，血清Gal-3水平预测房颤患者合并OSA的曲线下面积为0.779(95%CI: 1.063~2.251, P=0.023), 最佳截断值为9.49 ng/mL(敏感度82.9%, 特异度64.3%), 见图 1。
3. 讨论
研究[9]表明, OSA是房颤的危险因素，可促进房颤的发生发展，因此，早期识别、诊断和治疗OSA对于房颤患者具有重要意义。KENDZERSKA T等[10]报道, OSA及其严重程度能有效预测房颤的5年发病率。此外, OSA已被证实会降低房颤患者抗心律失常药物、电复律及射频消融治疗的成功率[11]。相关研究[12]显示，对合并OSA患者进行适当的持续气道正压通气(CPAP)治疗可改善其房颤的节律控制。OSA导致房颤发生发展的机制复杂且尚未明确，但目前已知心房牵拉、神经内分泌激活和慢性疾病(高血压病、代谢综合征和肥胖病等)会使OSA患者出现进行性心房基质重构，这些与反复呼吸暂停相关的电生理变化，共同促进房颤的折返基础，使心房在睡眠期间产生复杂、动态的致心律失常基质[12]。部分房颤患者可能并不会表现出OSA症状，因此临床可考虑常规开展睡眠筛查[13]。本研究中部分房颤患者因无OSA症状而拒绝接受PSG检查，使得样本量偏少，今后还需扩大样本量进一步深入研究加以验证。
Gal-3与OSA关系密切，其通过促纤维化、炎症反应的作用，在房颤的发生发展中起重要作用[14-15]。Gal-3可分泌到血液或细胞外基质中，导致巨噬细胞和成纤维细胞增殖和纤维化的发展[16]。Gal-3在房颤进展中具有重要作用，并与心律失常患者的不良预后相关[17]。持续性房颤患者的血清Gal-3水平相较阵发性房颤患者显著升高，且血清Gal-3水平能独立预测射频消融后房颤的复发[18-19]。另外, CICCO S等[8]研究显示，血清Gal-3水平与OSA患者夜间呼吸指数和心脏重构具有直接关系，且OSA可能通过诱导炎症反应而促进心脏损伤的发生。PUSUROGLU H等[14]研究显示，重度OSA患者Gal-3水平显著高于轻中度OSA患者，且Gal-3水平与冠状动脉斑块、超敏C反应蛋白水平呈显著正相关。因此，本研究推测OSA可能通过间歇性低氧诱导炎症反应、心肌纤维化致心房重构而促进房颤的发生发展。
本研究中，房颤合并OSA组、房颤组、单纯OSA组血清Gal-3水平显著高于健康对照组，且房颤合并OSA组血清Gal-3水平显著高于房颤组、单纯OSA组，与IONIN V等[20]研究结果基本一致。进一步对房颤合并OSA组患者进行亚组分析后，本研究发现持续性房颤患者血清Gal-3水平显著高于阵发性房颤患者，提示血清Gal-3水平与房颤、OSA关系密切，且与OSA促进房颤发生和发展相关。本研究还发现，血清Gal-3水平是房颤患者合并OSA的独立影响因素，且血清Gal-3水平升高对房颤患者合并OSA具有一定的预测价值。本研究中，房颤合并OSA组血清Gal-3水平显著高于单纯OSA组，提示监测血清Gal-3水平可能有助于OSA患者房颤的早期发现，特别是阵发性房颤。由此进一步证实, OSA可能通过炎症反应、促纤维化而促进房颤的发生发展。
综上所述，血清Gal-3水平与OSA促进房颤发生发展相关，且血清Gal-3水平升高对房颤患者合并OSA具有一定的预测价值。Gal-3作为一种潜在的生物标志物，或可在房颤合并OSA患者的早期发现及治疗方面发挥重要作用。
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表 1 2组治疗前后MDA、GSH-Px、SOD、T-AOC水平比较(x±s)
指标 时点 对照组(n=45) 研究组(n=45) MDA/(U/L) 治疗前 33.73±5.31 33.98±5.35 治疗后 25.53±3.92* 19.14±2.42*# GSH-Px/(mg/L) 治疗前 161.79±15.31 160.27±15.46 治疗后 234.16±19.91* 269.03±23.57*# SOD/(nU/mL) 治疗前 83.67±11.58 84.12±12.15 治疗后 139.17±13.09* 155.12±15.16*# T-AOC/(U/mL) 治疗前 8.33±2.12 8.09±2.01 治疗后 14.31±2.39* 19.07±2.53*# MDA: 丙二醛; GSH-Px: 谷胱甘肽过氧化物酶;
SOD: 超氧化物歧化酶; T-AOC: 总抗氧化能力。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 2 2组治疗前后NF-κB、TLR2、hs-CRP水平比较(x±s)
组别 n NF-κB/(pg/mL) TLR2/(ng/mL) hs-CRP/(mg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 5.53±1.15 3.31±0.63* 10.71±2.85 4.85±1.32* 5.93±1.65 4.01±1.13* 研究组 45 5.45±1.09 2.16±0.44*# 10.18±2.79 3.66±0.94*# 5.88±1.53 2.66±0.81*# NF-κb: 核因子κb; TLR2: Toll样受体2; hs-CRP: 超敏C反应蛋白。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组治疗前后Bcl-2、PAR-2、Beclin1水平比较(x±s)
组别 n Bcl-2/(ng/mL) PAR-2/(ng/mL) Beclin1 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 65.33±13.11 87.31±13.89* 7.11±1.01 6.13±0.92* 2.53±0.45 1.66±0.31* 研究组 45 65.09±12.61 108.07±17.03*# 7.25±1.12 5.41±0.76*# 2.48±0.41 1.08±0.22*# Bcl-2: B细胞淋巴瘤因子-2; PAR-2: 蛋白酶激活受体-2。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组治疗前后cTnI、IMA、CK-MB水平比较(x±s)
组别 n cTnI/(ng/mL) IMA/(U/mL) CK-MB/(U/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 9.33±1.12 2.31±0.59* 95.31±15.31 51.93±12.26* 267.57±18.53 219.14±11.87* 研究组 45 9.09±1.01 1.37±0.33*# 96.20±16.45 40.61±10.18*# 266.66±18.01 208.58±8.64*# cTnI: 心肌肌钙蛋白I; IMA: 缺血修饰白蛋白; CK-MB: 肌酸激酶同工酶。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组治疗前后LVEF、EV、LVEDD水平比较(x±s)
组别 n LVEDD/mm EV/(cm/s) LVEF/% 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 45 60.06±13.14 53.32±12.03* 31.32±4.63 40.83±6.82* 33.79±10.82 40.74±11.21* 研究组 45 60.55±13.50 46.45±11.14*# 31.18±4.48 50.36±7.93*# 33.35±10.60 48.29±12.11*# LVEDD: 左心室舒张末内径; EV: 二尖瓣舒张早期最大流速; LVEF: 左心室射血分数。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 6 2组临床疗效比较
组别 n 痊愈 好转 无效 总有效率/% 对照组 45 14 25 6 86.67 研究组 45 25 19 1 97.78* 与对照组比较, *P < 0.05。
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