Predictive value of red cell distribution width combined with alkaline phosphatase on cardiovascular events in maintenance hemodialysis patients
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摘要:目的
探讨红细胞分布宽度（RDW）联合碱性磷酸酶（ALP）对维持性血液透析（MHD）患者心血管事件的预测价值。
方法选取2019年1月—2021年12月江苏省太仓市第一人民医院MHD患者262例为研究对象，最终纳入245例患者。以是否发生CVE将患者分为CVE组44例和非CVE组201例。比较2组患者临床资料、相关实验室指标；RDW、ALP与实验室指标的相关性采用Pearson相关分析；MHD患者发生CVE的危险因素采用Cox回归分析；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析RDW、ALP以及RDW-ALP联合检测MHD患者发生CVE的曲线下面积（AUC）。
结果纳入MHD患者中，发生CVE为44例，占17.96%。2组在年龄、是否合并透析前高血压、是否合并糖尿病、血红蛋白、白蛋白、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血磷、RDW、ALP方面比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。年龄增高（HR=1.101，95%CI：0.998~1.154，P=0.02）、合并糖尿病（HR=1.212，95%CI：1.007~1.458，P=0.012）、RDW升高（HR=1.014，95%CI：0.874~1.383，P=0.03）、ALP升高（HR=1.024，95%CI：1.006~1.042，P=0.008）、NT-proBNP上升（HR=1.15，95%CI：1.05~1.67，P=0.041）是MHD患者CVE发生的独立危险因素。RDW预测患者发生CVE的AUC为0.792，ALP的AUC为0.737，RDW-ALP联合的AUC为0.866。RDW-ALP联合预测的AUC大于RDW、ALP单独预测，差异有统计学意义（P < 0.05）。
结论RDW、ALP是预测MHD患者发生CVE的有效指标，两者联合检测可提高预测价值。
Abstract:ObjectiveTo investigate the predictive value of red cell distribution width (RDW) combined with alkaline phosphatase (ALP) for cardiovascular events in patients with maintenance hemodialysis (MHD).
MethodsA total of 262 MHD patients from Taicang First People's Hospital in Jiangsu Province from January 2019 to December 2021 were selected as the study objects, and 245 patients were eventually included. The patients were divided into CVE group (44 cases) and non-CVE group (201 cases). Clinical data and related laboratory indexes were compared between the two groups; the correlations of RDW and ALP with laboratory indexes were analyzed by Pearson correlation analysis; the risk factors of CVE in MHD patients were analyzed by Cox regression; the receiver operating characteristic (ROC) curves were used to analyze RDW, ALP and RDW-ALP combined to detect the area under the curve (AUC) of CVE in MHD patients.
ResultsAmong the included MHD patients, CVE occurred in 44 cases, accounting for 17.96%. There were statistically significant differences in age, presence or absence of combining with pre-dialysis hypertension, presence or absence of complicating with diabetes, hemoglobin, albumin, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), blood phosphorus, RDW and ALP between the two groups (P < 0.05). Increased age (HR=1.101, 95%CI, 0.998 to 1.154, P=0.02), combined with diabetes (HR=1.212, 95%CI, 1.007 to 1.458, P=0.012), increased RDW (HR=1.014, 95%CI, 0.874 to 1.383, P=0.03), increased ALP (HR=1.024, 95%CI, 1.006 to 1.042, P=0.008), increased NT-proBNP (HR=1.15; 95%CI, 1.05 to 1.67; P=0.041) were independent risk factors for CVE in MHD patients. AUC predicted by RDW was 0.792 for CVE, 0.737 for ALP, and 0.866 for RDW-ALP. The AUC of RDW-ALP combined prediction was significantly greater than that of RDW and ALP alone (P < 0.05).
ConclusionRDW and ALP are effective indicators for predicting CVE in MHD patients, and their combined detection can improve the predictive value.
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卵巢早衰是一种原发性卵巢功能不全的妇科疾病，是由卵泡衰竭或功能障碍导致的，临床症状有闭经、潮热出汗、性欲减退等，患者的自然怀孕率仅为5%~10%[1]。研究[2]指出，颗粒细胞凋亡能够引起卵泡闭锁，最终导致卵泡减少，表明抑制颗粒细胞凋亡可能是改善卵巢早衰的一种有效方法。雌激素治疗能在一定程度上降低相关并发症的发生风险，但是不能恢复卵巢功能[3]。骨髓间充质干细胞(BMSC)能分化为不同类型的细胞，是干细胞治疗领域的研究热点[4], 有研究[5]指出其能够抑制颗粒细胞凋亡。外泌体是由质膜出芽产生的囊泡，其直径为30~150 nm, 包含膜蛋白、mRNA、非编码RNA物种和DNA, 参与胞间通讯、免疫反应和感染等[6-7]。既往研究[8]指出, BMSC外泌体微小RNA(miRNA)具有治疗卵巢早衰的潜力，但BMSC来源外泌体miR-22-3p是否参与卵巢早衰疾病的发病机制尚未阐明。鉴于环磷酰胺(CTX)能通过促进卵泡中颗粒细胞的凋亡而减少卵母细胞数量[9], 本研究采用CTX诱导卵巢早衰细胞模型，围绕BMSC来源的外泌体以及BMSC来源的外泌体miR-22-3p对卵巢早衰的影响进行研究，现将结果报告如下。
1. 材料与方法
1.1 主要试剂和仪器
NanoSight LM10分析仪购自英国马尔文帕纳科公司; 卵巢颗粒细胞、人骨髓间充质干细胞购自武汉普诺赛生物; miR-22-3p模拟物、模拟物对照、二苯基四氮唑溴盐(MTT)细胞活性试剂盒、外泌体提取试剂盒购自广州锐博生物; 化学发光检测试剂、miRNA 1st Strand cDNA Synthesis Kit购自南京诺唯赞生物; DMEM培养基、细胞凋亡检测试剂、SYBR qPCR Master Mix、簇状分化抗原63 (CD63)和簇状分化抗原9(CD9)一抗抗体，磷酸缓冲液(PBS)购自北京索莱宝生物; 透射电子显微镜购自日本jeol公司。
1.2 实验方法
1.2.1 临床样品收集
选取接受体外受精或者第二代试管婴儿治疗的卵巢早衰患者(n=23)以及接受同样治疗的因男性因素不孕的正常志愿者(n=23)提供了卵泡液。所有参与者均提供了知情同意书。卵巢早衰患者的诊断依据为间隔28 d所测量患者的卵泡刺激素>30 IU/L。本院伦理委员会同意此研究。将收集的卵巢液储存在4 ℃冰箱。
1.2.2 BMSC来源外泌体分离及鉴定
将BMSC在DMEM培养基中培养，通过离心(350 g离心10 min)将培养上清(20 mL)收集，转移上清至新的离心管，将离心管放入离心机，在2 000 g条件下离心30 min, 转移上清至新的离心管，将离心管放入离心机，在10 000 g条件下离心20 min, 转移上清至新的离心管; 将约1/3的外泌体提起试剂加到离心管中, 4 ℃静置过夜，将混合液分批在15 000 g转速下离心0.5 h, 弃掉上清液，所得的沉淀包含外泌体保存在-80 ℃冰箱中。分离外泌体的形态学、粒子大小以及标志蛋白，通过透射电子显微镜、NanoSight LM10分析仪以及蛋白免疫印迹的方法进行分析。
1.2.3 细胞处理和分组
卵巢颗粒细胞培养在12孔板，选择汇合度为50%~60%的细胞进行后续实验，将3个孔的细胞暴露在2 μmol/L CTX溶液中24 h以诱导卵巢早衰样的颗粒细胞损伤[8], 对照组细胞(3个孔)在相同量的PBS中孵育，相应处理的细胞记为CTX组和Control组; 将10 μg/mL的外泌体和磷酸盐缓冲液(PBS)分别加到另外6个孔后，细胞在培养箱继续培养48 h, 相应处理的培养孔记为外泌体孵育组和PBS处理组; 其他12个培养孔被分为4组(CTX+miR-22-3p组、CTX+miR-NC组、CTX+Exosomes组以及CTX+PBS组，每组3个培养孔)，一组在加入miR-22-3p模拟物和转染试剂混合物后48 h用CTX诱导，一组在模拟物对照和转染试剂混合物加入后48 h用CTX诱导，一组中的细胞在和分离的外泌体孵育48 h后用CTX诱导24 h, 另外一组中的细胞在和PBS孵育后用CTX诱导，CTX诱导方法同上。上述处理的细胞进行下述实验。
1.2.4 CD63和CD9蛋白表达分析
人BMSC外泌体和颗粒细胞经裂解液裂解，利用聚丙烯酰胺凝胶电泳将裂解液中的蛋白分离，用脱脂奶粉屏蔽非特异的信号后，用CD63以及CD9一抗抗体孵育聚偏二氟乙烯膜，用化学发光检测试剂检测抗体复合物。采用Image Lab软件定量条带灰度值。
1.2.5 miR-22-3p表达分析
卵泡液和颗粒细胞(经外泌体孵育、CTX处理以及转染处理)的RNA提取参照RNeasy 96 QIAcube HT Kit说明书。将RNA和gDNA Wiper Mix在42 ℃反应2 min，将cDNA、引物、RT Mix和HiScript Ⅱ Enayme Mix按照miRNA 1st Strand cDNA Synthesis Kit说明书的条件反应，随后用SYBR qPCR Master Mix定量miR-22-3p的表达。miR-22-3p上游引物和下游引物序列为5′-ACACTCCAGCTGGGAAGCTGCCAGTTGAAG-3′和5′-TGGTGTCGTGGAGTCG-3′; U6 为5′-CTCGCTTCGGCAGCACA TA-3′和5′-CGAATTTGCGTGTCATCCT-3′。
1.2.6 细胞活力分析
在培养颗粒细胞的培养孔中加入MTT试剂，并在37 ℃下孵育4 h, 加入二甲基亚砜后，在室温下孵育10 min, 用酶标仪分析各孔样品。
1.2.7 细胞凋亡分析
采用冷PBS清洗细胞3次，用凋亡检测试剂盒中的碘化丙啶和Annexin V在黑暗条件下染色15 min, 然后用荧光激活细胞分选染色细胞。
1.3 统计学分析
计量资料以(x±s)表示, 2组比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 BMSC来源外泌体提取及鉴定
本研究首先利用透射扫描电子显微镜鉴定从BMSC上清中提取外泌体的形态学，结果显示所提取的外泌体具有典型的杯状囊泡(图 1A); 蛋白免疫印迹实验分析显示，外泌体标志蛋白CD63和CD9表达在所提取的细胞上清外泌体中，而在细胞裂解液中没有表达(图 1B); 此外，纳米颗粒跟踪分析结果表明所提取的外泌体粒子大小为80~150 nm(图 1C)。
2.2 miR-22-3p在卵巢早衰患者和CTX诱导的卵巢颗粒细胞中低表达
miR-22-3p在卵巢早衰患者卵泡液中的表达低于输卵管因素不孕症患者卵泡液中表达，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 2A); miR-22-3p在CTX刺激的卵巢颗粒细胞中的表达低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05，图 2B); 与PBS孵育的卵巢颗粒细胞相比, miR-22-3p在BMSC来源的外泌体孵育卵巢颗粒细胞中的表达增加，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 2C)。
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图 2 miR-22-3p在卵泡液、CTX刺激的卵巢颗粒细胞以及BMSC来源的外泌体孵育卵巢颗粒细胞中的表达分析与卵巢早衰患者比较, ****P < 0.000 1; 与Control比较, **P < 0.01; 与PBS处理比较, **P < 0.01。2.3 miR-22-3p过表达减弱CTX处理对卵巢颗粒细胞活力和凋亡的影响
miR-22-3p表达在CTX组中低于对照组，而在CTX+miR-22-3p组的表达高于CTX+miR-NC组，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 3A); 颗粒细胞活力在CTX组中低于对照组，但在CTX+miR-22-3p组高于CTX+miR-NC组，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 3B); 此外，颗粒细胞凋亡率在CTX组高于对照组，但在CTX+miR-22-3p组低于CTX+miR-NC组，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 3C)。
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图 3 miR-22-3p过表达减弱CTX处理对卵巢颗粒细胞活力和凋亡的影响A: miR-22-3p表达分析; B、C: 细胞活力和凋亡分析。与CTX组比较, ***P < 0.001;
与CTX+miR-NC组比较, **P < 0.01, ***P < 0.001。2.4 BMSC来源的外泌体保护卵巢颗粒细胞反抗CTX诱导的损伤
miR-22-3p表达在CTX组低于Control组，而在CTX+Exosomes组表达高于CTX+PBS组，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 4A); 颗粒细胞活力在CTX组低于Control组，但在CTX+Exosomes组高于CTX+PBS组，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 4B); 颗粒细胞凋亡率在CTX组高于Control组，但在CTX+Exosomes组低于CTX+PBS组，差异有统计学意义(P < 0.05, 图 4C)。
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图 4 BMSC来源的外泌体保护卵巢颗粒细胞反抗CTX诱导的损伤A: miR-22-3p表达分析; B、C: 细胞活力和凋亡分析。与CTX组比较, ***P < 0.001; 与CTX+PBS组比较, **P < 0.01。3. 讨论
卵巢早衰表现为40岁前卵巢功能不全，当前的治疗手段主要包括激素替代治疗、间充质干细胞治疗、富含血小板血浆自体注射、体外激活治疗、外泌体和miRNA治疗[3, 11], 但这些治疗方法的疗效和预后较差。研究[12]表明，间充质干细胞是一种有希望治疗包括卵巢早衰在内引起不孕的方法，其优势在于丰富度高，涉及的伦理问题少，自我更新能力强。本研究围绕BMSC来源的外泌体对卵巢早衰的影响及机制展开研究，结果表明, BMSC来源的外泌体及BMSC来源外泌体的miR-22-3p抑制CTX诱导卵巢颗粒细胞损伤过程。
在很多疾病中已研究BMSC来源外泌体的疗效，例如SENGUPTA V等[13]指出异基因BMSC外泌体能够提高新型冠状病毒患者临床状况及氧合情况。BMSC外泌体在散发性阿尔兹海默氏病小鼠模型中限制胶质细胞过度激活[14], 而且BMSC外泌体能够降低顺铂对卵巢的伤害[15]。本研究结果表明，颗粒细胞活力在CTX组低于对照组，但在CTX+Exosomes组高于对照组; 另外，颗粒细胞凋亡率在CTX组高于对照组，但在CTX+Exosomes组低于对照组，表明BMSC来源的外泌体保护卵巢颗粒细胞反抗CTX诱导的损伤。研究[8]表明, BMSC来源外泌体的miR-644-5p表达在颗粒细胞中下调能够消除BMSC来源外泌体对顺铂诱导凋亡的影响。研究[16]指出, BMSC来源外泌体的miR-144-5p参与BMSC来源外泌体对卵巢滤泡闭锁的调控作用。研究[17]发现, miR-22-3p在卵巢早衰患者的血浆中表达下调，且人脐带间充质干细胞分泌外泌体的miR-22-3p降低颗粒细胞凋亡率[18]。本研究发现, miR-22-3p在卵巢早衰患者卵泡液和CTX刺激的卵巢颗粒细胞中的表达低于对照组，而且miR-22-3p在BMSC来源的外泌体孵育卵巢颗粒细胞中的表达显著增加; 此外, miR-22-3p表达和颗粒细胞活力在CTX组低于对照组，而其在CTX+miR-22-3p组表达高于CTX+miR-NC组; 颗粒细胞凋亡率在CTX组高于对照组，但在CTX+miR-22-3p组低于CTX+miR-NC组，说明miR-22-3p过表达减弱CTX处理对卵巢颗粒细胞活力和凋亡的影响。
综上所述，本研究揭示了BMSC来源的外泌体miR-22-3p在卵巢颗粒细胞损伤中的保护作用，拓展了对外泌体生物学功能的认识，为卵巢早衰的防治提供了新的策略。但本研究所用的临床数据较少，得到的结果只是在单个细胞模型中验证，存在模型单一问题，还有待进一步研究。
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表 1 CVE组与非CVE组患者临床资料比较(x±s)[n(%)]
临床资料 CVE组(n=44) 非CVE组(n=201) 年龄/岁 66.91±11.98* 50.32±17.21 男性 21(47.72) 107(53.23) 尿素清除指数 1.34±0.32 1.29±0.19 透析龄/年 6.31±3.72 5.73±2.81 合并糖尿病 11(25.00)* 33(16.42) 合并透析前高血压 28(63.64)* 109(54.23) 血红蛋白/(g/L) 95.64±16.22* 102.31±15.83 体质量指数/(kg/m2) 22.93±3.12 24.53±3.42 白蛋白/(g/L) 37.13±3.71* 39.72±2.84 hs-CRP/(mg/L) 8.52±3.21* 12.72±4.21 总胆固醇/(mmol/L) 5.01±0.62 4.63±0.74 甘油三酯/(mmol/L) 1.22±0.41 1.21±0.52 血磷/(mmol/L) 1.38±0.32* 1.23±0.33 血钙/(mmol/L) 2.40±0.18 2.37±0.14 iPTH/(pg/mL) 309.34±241.91 269.52±214.31 尿酸/(μmol/L) 494.11±92.32 485.83±109.94 NT-proBNP/(pg/mL) 4 405.54±365.22* 1 106.24±476.12 ALP/(U/L) 149.64±33.43* 118.72±60.71 RDW/% 15.19±1.51* 13.48±1.51 hs-CRP: 超敏C反应蛋白; iPTH: 甲状旁腺激素;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; RDW: 红细胞分布宽度;
ALP: 碱性磷酸酶。与非CVE组比较, *P < 0.05。
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表 2 RDW与其余因素的相关性分析
指标 r P 血红蛋白 -0.134 0.037 年龄 0.175 0.906 白蛋白 -0.276 < 0.001 hs-CRP 0.202 0.015 NT-proBNP 0.559 0.032 RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体。
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表 3 ALP与其余因素的相关性分析
指标 r P 白蛋白 -0.120 0.043 hs-CRP 0.209 0.012 NT-proBNP 0.183 0.103 iPTH 0.035 0.682 RDW: 红细胞分布宽度; hs-CRP: 超敏C反应蛋白;
NT-proBNP: N末端脑钠肽前体; ALP: 碱性磷酸酶;
iPTH: 甲状旁腺激素。
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表 4 血清RDW、ALP、RDW-ALP联合预测CVE发生风险
指标 AUC 截点值 灵敏度/% 特异度/% 95%CI P 约登指数 RDW 0.792 15.89 86.7 65.7 0.719~0.871 0.015 0.524 ALP 0.735 102.65 95.6 57.9 0.666~0.807 0.032 0.527 RDW-ALP 0.851 21.34 92.1 63.6 0.814~0.923 < 0.001 0.619 RDW: 红细胞分布宽度; ALP: 碱性磷酸酶。
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[1] 张晓华, 李静, 王利华. 山西省维持性血液透析患者现状调查[J]. 中国血液净化, 2020, 19(3): 209-212. doi: 10.3969/j.issn.1671-4091.2020.03.017 [2] 李锦山, 庞捷, 杨文钦, 等. 肾性贫血患者红细胞参数与微炎症状况之间的相关性[J]. 中国医学工程, 2019, 27(7): 49-51. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YCGC201907013.htm [3] LU Y A, FAN P C, LEE C C, et al. Red cell distribution width associated with adverse cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease[J]. BMC Nephrology, 2017, 18(1): 361-367. doi: 10.1186/s12882-017-0766-4
[4] YOON H E, KIM S J, HWANG H S, et al. Progressive rise in red blood cell distribution width predicts mortality and cardiovascular events in end-stage renal disease patients[J]. PLoS One, 2015, 10(5): e0126272. doi: 10.1371/journal.pone.0126272
[5] GUO W, LI X N, WU J, et al. Serum alkaline phosphatase is associated with arterial stiffness and 10-year cardiovascular disease risk in a Chinese population[J]. Eur J Clin Invest, 2021, 51(8): e13560.
[6] HIYAMUTA H, YAMADA S, TANIGUCHI M, et al. Causes of death in patients undergoing maintenance hemodialysis in Japan: 10-year outcomes of the Q-Cohort Study[J]. Clin Exp Nephrol, 2021, 25(10): 1121-1130. doi: 10.1007/s10157-021-02089-6
[7] 赵新菊, 甘良英, 牛庆雨, 等. 中国血液透析患者死亡原因及特点分析-DOPPS研究的启示[J]. 中国血液净化, 2022, 21(2): 89-93. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGJH202202005.htm [8] 梁婧, 何学玲, 唐倩, 等. 红细胞分布宽度与经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄及预后的关系[J]. 实用临床医药杂志, 2021, 25(21): 63-66, 73. doi: 10.7619/jcmp.20213620 [9] 许文婷, 栾天竹. 红细胞分布宽度与心血管疾病关系的研究进展[J]. 医学综述, 2019, 25(13): 2638-2642. doi: 10.3969/j.issn.1006-2084.2019.13.028 [10] 王莲藕, 吴清霞. RDW、Lp-PLA2水平与急性缺血性脑卒中的相关性研究[J]. 临床和实验医学杂志, 2022, 21(4): 353-356. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYLC202204005.htm [11] 曹大龙, 王长海. 红细胞分布宽度对社区获得性肺炎病情严重程度及预后的预测价值[J]. 实用临床医药杂志, 2021, 25(1): 85-87. doi: 10.7619/jcmp.20200415 [12] 曾颖, 欧阳涵, 姜山, 等. 红细胞分布宽度预测维持性血液透析患者预后的价值[J]. 中华肾脏病杂志, 2019, 35(4): 259-267. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-HNYY201921009.htm [13] 莫立仪, 李志莲, 徐丽霞, 等. 红细胞分布宽度升高是血液透析患者心血管死亡的独立危险因素[J]. 中国血液净化, 2016, 15(1): 5-9. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGJH201601003.htm [14] PATEL K V, MOHANTY J G, KANAPURU B, et al. Association of the red cell distribution width with red blood cell deformability[J]. Adv Exp Med Biol, 2013, 765: 211-216.
[15] SOLAK Y, YILMAZ M I, SAGLAM M, et al. Red cell distribution width is independently related to endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease[J]. Am J Med Sci, 2014, 347(2): 118-124.
[16] 刘世贞, 钟莉娴, 刘璠娜. 慢性肾脏病5期患者血清碱性磷酸酶与不良心血管事件的相关性分析[J]. 赣南医学院学报, 2021, 41(7): 669-673. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GNYX202107004.htm [17] KUNUTSOR S K, BAKKER S J, KOOTSTRA-ROS J E, et al. Serum alkaline phosphatase and risk of incident cardiovascular disease: interrelationship with high sensitivity C-reactive protein[J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0132822.
[18] 伍金秋, 钟清. 血清碱性磷酸酶在慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱发生发展中作用的研究进展[J]. 山东医药, 2018, 58(21): 102-105. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SDYY201821033.htm [19] HAARHAUS M, BRANDENBURG V, KALANTAR-ZADEH K, et al. Alkaline phosphatase: a novel treatment target for cardiovascular disease in CKD[J]. Nat Rev Nephrol, 2017, 13(7): 429-442.
[20] UYAREL H, ISIK T, AYHAN E, et al. Red cell distrubition width (RDW): a novel risk factor for cardiovascular disease[J]. Int J Cardiol, 2012, 154(3): 351-352.
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期刊类型引用(9)
1. 李国良，王海久，周虎，潘彪. 含雷替曲塞化疗方案的介入手术在中晚期肝细胞癌治疗中的研究进展. 实用药物与临床. 2025(01): 66-73 . 
百度学术
2. 熊日晖，袁国辉，赵新华. 柴胡化积汤联合经肝动脉化疗栓塞术在原发性肝癌姑息治疗中的应用效果观察. 中国当代医药. 2024(03): 104-107+111 . 百度学术
3. 李森，邓俊魁，胡欣. 表柔比星联合奥沙利铂经导管动脉栓塞化疗治疗中晚期原发性肝癌患者的临床疗效. 癌症进展. 2024(09): 1033-1036 . 百度学术
4. 王明玉. 载药微球肝动脉化疗栓塞术与碘油肝动脉化疗栓塞术治疗不可切除肝癌的效果比较. 实用临床医学. 2024(03): 14-17 . 百度学术
5. 王东彩，仝永方，韩珍珍. 原发性肝癌患者经肝动脉化疗栓塞术治疗后癌因性疲乏发生的影响因素及管理对策分析. 黑龙江医学. 2024(17): 2058-2061 . 百度学术
6. 王花，黑悦，孙淼，孙延闯，韩娟，孙娟华. 贝伐珠单抗联合雷替曲塞治疗不可切除肝细胞癌的疗效及对不良反应和生存率影响. 实用医学杂志. 2024(21): 3061-3066 . 百度学术
7. 胡钧文，杨清梅，华杨，李永敏. 雷替曲塞与氟尿嘧啶对不可切除肝癌患者的疗效观察. 河北医药. 2023(05): 715-718 . 百度学术
8. 王洪伟，安萃萃，刘超，海青. 雷替曲塞联合顺铂在原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术中的应用价值分析. 中外医疗. 2023(28): 60-63 . 百度学术
9. 潘嫚，杨业勤. 奥沙利铂联合表柔比星治疗原发性肝癌的效果. 中国卫生标准管理. 2022(23): 119-122 . 百度学术
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