Mechanism of metformin combined with letrozole in improving progesterone sensitivity of endometrial carcinoma
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摘要:目的
探讨二甲双胍联合来曲唑改善人子宫内膜癌裸鼠皮下移植肿瘤孕激素敏感性的机制。
方法将40只雌性裸鼠随机分为对照组和雌激素组，每组20只。雌激素组和对照组又随机分为4个亚组，即生理盐水组(生理盐水灌胃)、甲羟孕酮(MPA)组(MPA 100 mg/kg腹腔注射, 0.3 mL/只)、来曲唑联合MPA组(来曲唑7 mg/kg灌胃给药, 0.1 mL/只; MPA用法用量同MPA组)、二甲双胍联合来曲唑及MPA组(二甲双胍200 mg/kg灌胃给药, 0.1 mL/只; 来曲唑、MPA用法用量同来曲唑联合MPA组)，每组5只。治疗期间，定期测量裸鼠体质量及肿瘤大小。实验完成后，检测裸鼠血清性激素; 取出移植癌细胞瘤，测定瘤体体积，并绘制瘤体增长速率图，从而分析药物对肿瘤细胞生长的抑制作用。采用免疫组化法检测肿瘤细胞中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、人源性长寿保障基因2(Lass2)的表达水平。
结果在雌激素组与对照组的各亚组中，二甲双胍联合来曲唑及MPA组裸鼠血清雌激素水平均低于MPA组，差异有统计学意义(P < 0.05)。雌激素组与对照组的各亚组裸鼠的体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。在雌激素组中, MPA组、来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组对Ishikawa细胞移植瘤生长抑制率分别为48.25%、67.97%、75.43%, 均高于生理盐水组0%的肿瘤抑制率，差异均有统计学意义(P < 0.05)。在对照组中, MPA组、来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组对Ishikawa细胞移植瘤生长抑制率分别为49.46%、69.97%、75.96%, 均高于生理盐水组0%的肿瘤抑制率，差异有统计学意义(P < 0.05)。免疫组化结果显示，在雌激素组中，来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组中Nrf2、Lass2的表达低于生理盐水组，差异有统计学意义(P < 0.05); 在雌激素组与对照组间，采取相同治疗方式的亚组裸鼠移植瘤中的ER表达差异无统计学意义(P>0.05); 在雌激素组和对照组中，来曲唑联合MPA组、二甲双胍联合来曲唑及MPA组的PR表达均高于生理盐水组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论二甲双胍联合来曲唑可有效缓解人子宫内膜癌裸鼠移植瘤的孕激素耐药性，其机制可能与下调Nrf2/Lass2表达有关。
Abstract:ObjectiveTo explore the mechanism of metformin combined with letrozole in improving progesterone sensitivity of subcutaneously transplanted tumor in nude mice with human endometrial carcinoma.
MethodsForty female nude mice were randomly divided into control group and estrogen group, with 20 mice in each group. The estrogen group and the control group were randomly divided into normal saline group (intragastric administration with normal saline), medroxyprogesterone (MPA) group (intraperitoneal injection with 100 mg/kg MPA, 0.3 mL per mouse), letrozole plus MPA group (intragastric administration with 7 mg/kg letrozole, 0.1 mL per mouse, usage and dosage of MPA were the same as the MPA group), and metformin plus letrozole and MPA group (intragastric administration with 200 mg/kg metformin, 0.1 mL permouse, usage and dosage of letrozole and MPA were the same as letrozole plus MPA group), with 5 mice in each group. During the treatment, the body mass and tumor size of mice were measured regularly. After finishing the experiment, the serum sex hormones of mice were detected; the cytoma of transplanted cancer was taken out, the tumor volume was measured, and the graph of tumor growth rate was drawn to analyze the inhibitory effect of drugs on the growth of tumor cells. The expression levels of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) and homo sapiens longevity assurance homologue 2 (Lass2) in tumor cells were detected by immunohistochemistry.
ResultsIn each subgroup of estrogen group and control group, the serum estrogen level of mice in the metformin plus letrozole and MPA group was significantly lower than that in the MPA group (P < 0.05). There was no significant difference in body mass in subgroups between the estrogen group and the control group (P>0.05). The inhibited rates of the growth of transplanted tumor of Ishikawa cell in the estrogen group, the MPA group, the letrozole plus MPA group, the metformin plus letrozole and MPA group were 48.25%, 67.97% and 75.43%, respectively, which were significantly higher than the 0% of normal saline group (P < 0.05). In the control group, the inhibitory rates of the MPA group, the letrozole plus MPA group, the metformin plus letrozole and MPA group on the growth of transplanted tumor of Ishikawa cell were 49.46%, 69.97% and 75.96%, respectively, which were significantly higher than the 0% of the normal saline group (P < 0.05). Immunohistochemical results showed that in the estrogen group, the expressions of Nrf2/Lass2 in the letrozole plus MPA group as well as the metformin plus letrozole and MPA group were significantly lower than that in the normal saline group (P < 0.05); in both estrogen group and control group, there was no significant difference in ER expression of transplanted tumor between subgroups with the same therapeutic method (P>0.05); in both estrogen group and the control group, the PR expressions in the letrozole plus MPA group as well as metformin plus letrozole and MPA group were significantly higher than those in the normal saline group (P < 0.05).
ConclusionMetformin plus letrozole can effectively alleviate the progesterone resistance of transplanted tumor in mice with human endometrial carcinoma, and its mechanism may be related to the down-regulation of Nrf2/Lass2 expression.
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Keywords:
- endometrial carcinoma /
- progesterone /
- sensitivity /
- letrozole /
- metformin /
- medroxyprogesterone /
- estrogen receptor /
- progesterone receptor
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严重精神障碍是指精神疾病症状显著，导致患者社会功能明显受损，无法全面认知自身健康状况或客观现实，或无法有效处理个人事务的精神疾病。依据国家卫生健康委员会发布的《严重精神障碍管理治疗工作规范》，精神分裂症、分裂情感性障碍、偏执性精神病、双相情感障碍、癫痫所致精神障碍、精神发育迟滞伴发精神障碍等已被纳入国家基本公共卫生服务管理范围[1]。鉴于中国精神卫生领域床位资源及专业医师等医疗服务资源尚显不足[2], 加之去机构化趋势的推动，多数患者生活在社区中。截至2020年底，全国登记在册的严重精神障碍患者共达6 430 587例，其中，接受管理的居家患者占比高达85.14%[3]。作为严重精神障碍患者的直接照护者，其情绪状态、态度及照护方式对患者的症状稳定与康复具有关键作用[4]。研究[5-6]表明，受患者病情、照护压力、病耻感等多重因素影响，严重精神障碍患者的照护者普遍存在不同程度的心理健康问题。长期心理问题不仅损害照护者的身心健康，也阻碍和影响患者康复进程及服务管理效果。同伴支持服务起源于18世纪末，其摒弃医学传统的问题导向视角，转而重视同伴间独特经验的价值，在理念与过程中强调同伴的参与和互惠，从而在一种相互理解和支持的氛围中促进康复[7]。该模式已在多个公共卫生领域被证实有效[8]。本研究旨在构建患者照护者之间的同伴支持网络，并在专业指导下实施同伴支持服务，以探讨此服务模式对照护者心理健康及患者精神症状改善等方面的间接效应。
严重精神障碍是指精神疾病症状显著，导致患者社会功能明显受损，无法全面认知自身健康状况或客观现实，或无法有效处理个人事务的精神疾病。依据国家卫生健康委员会发布的《严重精神障碍管理治疗工作规范》，精神分裂症、分裂情感性障碍、偏执性精神病、双相情感障碍、癫痫所致精神障碍、精神发育迟滞伴发精神障碍等已被纳入国家基本公共卫生服务管理范围[1]。鉴于中国精神卫生领域床位资源及专业医师等医疗服务资源尚显不足[2], 加之去机构化趋势的推动，多数患者生活在社区中。截至2020年底，全国登记在册的严重精神障碍患者共达6 430 587例，其中，接受管理的居家患者占比高达85.14%[3]。作为严重精神障碍患者的直接照护者，其情绪状态、态度及照护方式对患者的症状稳定与康复具有关键作用[4]。研究[5-6]表明，受患者病情、照护压力、病耻感等多重因素影响，严重精神障碍患者的照护者普遍存在不同程度的心理健康问题。长期心理问题不仅损害照护者的身心健康，也阻碍和影响患者康复进程及服务管理效果。同伴支持服务起源于18世纪末，其摒弃医学传统的问题导向视角，转而重视同伴间独特经验的价值，在理念与过程中强调同伴的参与和互惠，从而在一种相互理解和支持的氛围中促进康复[7]。该模式已在多个公共卫生领域被证实有效[8]。本研究旨在构建患者照护者之间的同伴支持网络，并在专业指导下实施同伴支持服务，以探讨此服务模式对照护者心理健康及患者精神症状改善等方面的间接效应。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
根据建立同伴支持小组的要求，本研究通过社区征集、筛选的形式选取上海市静安区在社区进行康复的严重精神障碍患者与其照护者为研究对象，照护者与患者1∶ 1匹配。患者纳入标准: ①除精神发育迟滞伴行为障碍以外的严重精神障碍者; ②学历为初中及以上者; ③近1年坚持服用精神科药物者; ④愿意签署知情同意书者。照护者纳入标准: ①直接照护者; ②无精神障碍诊断和严重躯体疾病者; ③有主动参与同伴支持活动的意愿，并支持和配合活动者。最后共筛选44对满足条件的患者及照护者，同伴支持仅针对照护者开展，最终44例照护者均完成整个研究过程。
1.1 一般资料
根据建立同伴支持小组的要求，本研究通过社区征集、筛选的形式选取上海市静安区在社区进行康复的严重精神障碍患者与其照护者为研究对象，照护者与患者1∶ 1匹配。患者纳入标准: ①除精神发育迟滞伴行为障碍以外的严重精神障碍者; ②学历为初中及以上者; ③近1年坚持服用精神科药物者; ④愿意签署知情同意书者。照护者纳入标准: ①直接照护者; ②无精神障碍诊断和严重躯体疾病者; ③有主动参与同伴支持活动的意愿，并支持和配合活动者。最后共筛选44对满足条件的患者及照护者，同伴支持仅针对照护者开展，最终44例照护者均完成整个研究过程。
1.2 方法
本研究历时1年，主要是为纳入研究的照护者提供系统的同伴支持服务。干预前、干预后均使用一般健康问卷(GHQ)、90项症状自评量表(SCL-90)对照护者的心理健康状况进行评估; 患者不进行干预，但干预前后均采用领悟社会支持量表(PSSS)和简明精神病评定量表(BPRS)对患者感受社会支持领悟及精神状况进行评估，以了解照护者同伴支持对患者的间接影响情况。具体操作: ①自制精神卫生需求调查表，收集照护者的基本资料和同伴支持相关需求信息。干预前，发放问卷和量表，为每位照护者建立1份详细的健康档案，收集照护者的困境与需求信息，并以统计结果为指导，制订同伴支持的主题材料。②采用抽签的方式将44位照护者随机分配至4个同伴支持小组，并以小组的形式定期开展活动，活动开展前，每位同伴均需签署同伴支持协议，同伴小组活动出勤率不低于90%, 同时通过热身活动等形式，建立专业指导人员与同伴之间相互信任的联盟关系。③同伴关系建立后的第1、2个月，由经过专业培训的工作人员带领，小组每周开展1次活动，前期活动以关注照护者自身健康为主，通过开放性讨论与专业知识输出相结合的形式进行不良情绪识别、照护者个人压力管理等。④第3~12个月，活动每2周开展1次，每次以1位照护者为同伴支持小组主要带领者，并由工作人员辅助，主题由照料历程与经验分享逐步向一般精神卫生知识、患者照料与复发先兆症状识别等精神疾病相关知识和照料技能拓展。⑤活动开展过程中，注重同伴间的引领和参与，树立照护者自信心，积极鼓励同伴们分享、讨论，对照料患者过程中遇到的困难提供解决方法，并在最后总结环节提供专业资源，为照护者提供求助渠道建议。
1.2 方法
本研究历时1年，主要是为纳入研究的照护者提供系统的同伴支持服务。干预前、干预后均使用一般健康问卷(GHQ)、90项症状自评量表(SCL-90)对照护者的心理健康状况进行评估; 患者不进行干预，但干预前后均采用领悟社会支持量表(PSSS)和简明精神病评定量表(BPRS)对患者感受社会支持领悟及精神状况进行评估，以了解照护者同伴支持对患者的间接影响情况。具体操作: ①自制精神卫生需求调查表，收集照护者的基本资料和同伴支持相关需求信息。干预前，发放问卷和量表，为每位照护者建立1份详细的健康档案，收集照护者的困境与需求信息，并以统计结果为指导，制订同伴支持的主题材料。②采用抽签的方式将44位照护者随机分配至4个同伴支持小组，并以小组的形式定期开展活动，活动开展前，每位同伴均需签署同伴支持协议，同伴小组活动出勤率不低于90%, 同时通过热身活动等形式，建立专业指导人员与同伴之间相互信任的联盟关系。③同伴关系建立后的第1、2个月，由经过专业培训的工作人员带领，小组每周开展1次活动，前期活动以关注照护者自身健康为主，通过开放性讨论与专业知识输出相结合的形式进行不良情绪识别、照护者个人压力管理等。④第3~12个月，活动每2周开展1次，每次以1位照护者为同伴支持小组主要带领者，并由工作人员辅助，主题由照料历程与经验分享逐步向一般精神卫生知识、患者照料与复发先兆症状识别等精神疾病相关知识和照料技能拓展。⑤活动开展过程中，注重同伴间的引领和参与，树立照护者自信心，积极鼓励同伴们分享、讨论，对照料患者过程中遇到的困难提供解决方法，并在最后总结环节提供专业资源，为照护者提供求助渠道建议。
1.3 评定工具
采用自编问卷收集照护者性别、与患者关系、文化程度、近期是否发生重大生活事件、家庭类型、家庭关系和家庭月收入等基本资料以及精神卫生服务需求信息。采用GHQ评分和SCL-90评分[9]评定照护者的心理健康状况。GHQ共12个条目，评估时间为过去1周或1个月，采用0~3分的4级评分标准进行评价，量表包括单项分、总分、因子分，分数越高表明心理健康状况越差。SCL-90共有90个项目，包含躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执、精神病性9个因子，采用5级评分法进行评价，得分越高说明患者心理状况越差[10]。采用PSSS从多方面社会支持源(如家庭、朋友及其他人)评定个体领悟的支持程度。该量表共3个维度(12个条目)，包括家庭支持(即主观感受到来自家庭的支持程度)、朋友支持(即主观感受到来自朋友的支持程度)、其他支持(即主观感受到来自除家人、朋友外的其他人的支持程度)。该量表采用7级评分法，总分越高反映个人主观感受到的来自社会和他人的支持水平越高[11]。采用BPRS评分[12]评定患者精神病性症状的严重程度，量表共18个条目，包括焦虑抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性和敌对猜疑5个因子，采用7级评分法进行评价，评分越高提示患者精神病性症状越严重。
1.3 评定工具
采用自编问卷收集照护者性别、与患者关系、文化程度、近期是否发生重大生活事件、家庭类型、家庭关系和家庭月收入等基本资料以及精神卫生服务需求信息。采用GHQ评分和SCL-90评分[9]评定照护者的心理健康状况。GHQ共12个条目，评估时间为过去1周或1个月，采用0~3分的4级评分标准进行评价，量表包括单项分、总分、因子分，分数越高表明心理健康状况越差。SCL-90共有90个项目，包含躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执、精神病性9个因子，采用5级评分法进行评价，得分越高说明患者心理状况越差[10]。采用PSSS从多方面社会支持源(如家庭、朋友及其他人)评定个体领悟的支持程度。该量表共3个维度(12个条目)，包括家庭支持(即主观感受到来自家庭的支持程度)、朋友支持(即主观感受到来自朋友的支持程度)、其他支持(即主观感受到来自除家人、朋友外的其他人的支持程度)。该量表采用7级评分法，总分越高反映个人主观感受到的来自社会和他人的支持水平越高[11]。采用BPRS评分[12]评定患者精神病性症状的严重程度，量表共18个条目，包括焦虑抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性和敌对猜疑5个因子，采用7级评分法进行评价，评分越高提示患者精神病性症状越严重。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，数据由双人录入，并由第3人进行2次核对剔除无效问卷，计量资料以(x ± s)表示，计数资料以[n(%)]表示，人口学信息采用描述性统计分析，干预前后GHQ、SCL-90、PSSS和BPRS评分的比较采用配对秩和检验，检验水准α=0.05。所有工作人员均经过统一培训，量表评定需要在安静环境及心境平静状态下开展。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，数据由双人录入，并由第3人进行2次核对剔除无效问卷，计量资料以(x ± s)表示，计数资料以[n(%)]表示，人口学信息采用描述性统计分析，干预前后GHQ、SCL-90、PSSS和BPRS评分的比较采用配对秩和检验，检验水准α=0.05。所有工作人员均经过统一培训，量表评定需要在安静环境及心境平静状态下开展。
2. 结果
2. 结果
2.1 基本资料
本研究共44例照护者参与，平均年龄(61.41±8.84)岁。干预前后均收到照护者有效调查问卷44份，照护者性别、与患者关系、文化程度等基本资料见表 1。根据患者与照护者1∶ 1匹配原则, 44例患者参与评估，共收到患者有效问卷42份，患者基本资料见表 2。
表 1 参与同伴支持研究的照护者基本资料(x ± s)[n(%)]项目 分类 数据 年龄/岁 61.41±8.84 性别 男 18(40.91) 女 26(59.09) 与患者关系 父母 37(84.09) 配偶 2(4.55) 子女 2(4.55) 其他 3(6.82) 文化程度 本科及以上 3(6.82) 专科 3(6.82) 高中 29(65.91) 初中 9(20.45) 家庭月收入 < 5 000元人民币 9(20.45) 5000~10 000元人民币 31(70.45) >10 000元人民币 4(9.09) 表 2 患者基本资料(x ± s)[n(%)]项目 分类 数据 年龄/岁 34.29±7.34 性别 男 20(47.62) 女 22(52.38) 诊断 精神分裂症 36(85.71) 双相情感障碍 4(9.52) 分裂情感性障碍 1(2.38) 癫痫所致精神障碍 1(2.38) 文化程度 本科及以上 4(9.52) 专科 13(30.95) 高中 17(40.48) 初中 8(19.05) 2.1 基本资料
本研究共44例照护者参与，平均年龄(61.41±8.84)岁。干预前后均收到照护者有效调查问卷44份，照护者性别、与患者关系、文化程度等基本资料见表 1。根据患者与照护者1∶ 1匹配原则, 44例患者参与评估，共收到患者有效问卷42份，患者基本资料见表 2。
表 1 参与同伴支持研究的照护者基本资料(x ± s)[n(%)]项目 分类 数据 年龄/岁 61.41±8.84 性别 男 18(40.91) 女 26(59.09) 与患者关系 父母 37(84.09) 配偶 2(4.55) 子女 2(4.55) 其他 3(6.82) 文化程度 本科及以上 3(6.82) 专科 3(6.82) 高中 29(65.91) 初中 9(20.45) 家庭月收入 < 5 000元人民币 9(20.45) 5000~10 000元人民币 31(70.45) >10 000元人民币 4(9.09) 表 2 患者基本资料(x ± s)[n(%)]项目 分类 数据 年龄/岁 34.29±7.34 性别 男 20(47.62) 女 22(52.38) 诊断 精神分裂症 36(85.71) 双相情感障碍 4(9.52) 分裂情感性障碍 1(2.38) 癫痫所致精神障碍 1(2.38) 文化程度 本科及以上 4(9.52) 专科 13(30.95) 高中 17(40.48) 初中 8(19.05) 2.2 照护者心理健康评估
干预前后均使用GHQ和SCL-90对照护者进行心理健康状况评估。结果显示，干预后，照护者GHQ评分以及SCL-90中的项目总分、阳性项目数量、阳性总分、阳性均分均低于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 见表 3。
表 3 干预前后照护者GHQ、SCL-90评分比较(x ± s)指标 干预前 干预后 t P GHQ评分/分 15.25±3.17 14.59±3.25 3.381 0.002 SCL-90总分/分 139.52±24.52 137.27±24.87 5.521 < 0.001 SCL-阳性项目数量/项 31.75±10.13 27.91±9.23 9.171 < 0.001 SCL-90阳性总分/分 81.27±31.54 74.64±30.75 7.945 < 0.001 SCL-90阳性均分/分 1.55±0.27 1.52±0.28 5.665 < 0.001 2.2 照护者心理健康评估
干预前后均使用GHQ和SCL-90对照护者进行心理健康状况评估。结果显示，干预后，照护者GHQ评分以及SCL-90中的项目总分、阳性项目数量、阳性总分、阳性均分均低于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 见表 3。
表 3 干预前后照护者GHQ、SCL-90评分比较(x ± s)指标 干预前 干预后 t P GHQ评分/分 15.25±3.17 14.59±3.25 3.381 0.002 SCL-90总分/分 139.52±24.52 137.27±24.87 5.521 < 0.001 SCL-阳性项目数量/项 31.75±10.13 27.91±9.23 9.171 < 0.001 SCL-90阳性总分/分 81.27±31.54 74.64±30.75 7.945 < 0.001 SCL-90阳性均分/分 1.55±0.27 1.52±0.28 5.665 < 0.001 2.3 患者PSSS评分情况
本研究并未对患者进行干预，但在照护者同伴支持干预结束后对患者开展相关评估发现，患者PSSS中家庭支持评分、家庭外支持评分、总分均高于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 干预前后患者PSSS评分比较[M(P25, P75)]分 指标 干预前 干预后 Z P 家庭支持评分 19.00(14.00, 23.00) 20.00(15.75, 22.00) -3.181 0.001 家庭外支持评分 33.00(24.00, 40.00) 38.00(27.50, 44.50) -3.401 0.001 总分 41.50(31.75, 50.25) 49.00(35.50, 58.25) -3.401 0.001 2.3 患者PSSS评分情况
本研究并未对患者进行干预，但在照护者同伴支持干预结束后对患者开展相关评估发现，患者PSSS中家庭支持评分、家庭外支持评分、总分均高于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 干预前后患者PSSS评分比较[M(P25, P75)]分 指标 干预前 干预后 Z P 家庭支持评分 19.00(14.00, 23.00) 20.00(15.75, 22.00) -3.181 0.001 家庭外支持评分 33.00(24.00, 40.00) 38.00(27.50, 44.50) -3.401 0.001 总分 41.50(31.75, 50.25) 49.00(35.50, 58.25) -3.401 0.001 2.4 患者精神病性症状改善情况
与照护者同伴支持干预前相比，干预后，患者BPRS中焦虑和抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性、敌对猜疑评分及总分均较低，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 见表 5。
表 5 患者干预前后BPRS评分比较[M(P25, P75)]分 指标 干预前 干预后 Z P 焦虑和抑郁评分 15.00(13.00, 19.00) 13.00(11.00, 16.25) -4.976 < 0.001 缺乏活力评分 11.00(10.00, 14.25) 9.50(7.75, 15.25) -3.526 < 0.001 思维障碍评分 12.00(10.00, 14.00) 9.00(6.00, 13.00) -5.479 < 0.001 激活性评分 12.00(8.75, 13.00) 10.00(6.75, 14.00) -4.478 < 0.001 敌对猜疑评分 8.50(6.75, 11.50) 7.00(4.00, 11.25) -3.390 0.001 总分 64.50(54.00, 82.50) 51.00(37.00, 76.50) -4.073 < 0.001 2.4 患者精神病性症状改善情况
与照护者同伴支持干预前相比，干预后，患者BPRS中焦虑和抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性、敌对猜疑评分及总分均较低，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 见表 5。
表 5 患者干预前后BPRS评分比较[M(P25, P75)]分 指标 干预前 干预后 Z P 焦虑和抑郁评分 15.00(13.00, 19.00) 13.00(11.00, 16.25) -4.976 < 0.001 缺乏活力评分 11.00(10.00, 14.25) 9.50(7.75, 15.25) -3.526 < 0.001 思维障碍评分 12.00(10.00, 14.00) 9.00(6.00, 13.00) -5.479 < 0.001 激活性评分 12.00(8.75, 13.00) 10.00(6.75, 14.00) -4.478 < 0.001 敌对猜疑评分 8.50(6.75, 11.50) 7.00(4.00, 11.25) -3.390 0.001 总分 64.50(54.00, 82.50) 51.00(37.00, 76.50) -4.073 < 0.001 3. 讨论
本研究结果显示，同伴支持干预后，GHQ和SCL-90中的项目总分、阳性项目数量、阳性总分、阳性均分均低于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 表明构建照护者间的同伴支持模式在同伴间平等、共情的交流中，能够有效缓解照护者的孤独感，并提升自我照料意识，从而对照护者的心理健康产生积极促进作用。这一方面可能归因于照护者通过学习情绪识别、个人压力管理等知识与技能，有效减轻担忧、恐惧等不良情绪[4]; 另一方面，照护者对疾病症状认知的加深及对患者照料能力的提升，增强了其长期应对疾病的信心，进而减轻了精神负担[5]。在患者领悟社会支持方面，对照护者实施同伴支持干预后, PSSS中家庭支持评分、家庭外支持评分、总分均高于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05), 表明对照护者进行同伴支持干预，不仅能够提升照护者的个人技能，促使其更积极地参与疾病监护，为患者提供更多的物质和精神支持，还能显著提高患者主观感受到的来自社会及他人的支持水平，进而提升患者社会支持领悟能力[11]。此外，和谐的家庭关系有助于患者采取更积极的态度应对疾病，进一步缓解症状，加速社会功能恢复，最终帮助患者顺利回归家庭与社会，实现全面康复[5]。
在患者精神病性症状改善方面，对照护者实施同伴支持干预后，患者BPRS中焦虑抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性、敌对猜疑因子评分及总分均低于干预前，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 表明照护者同伴支持服务能够显著改善所照料精神障碍患者的精神病性症状，可能与照护者在同伴支持过程中对精神障碍相关知识和态度有了新的认知，对疾病治疗和康复更有信心，从而推动患者病情恢复有关。多项研究[6-7]指出，精神障碍患者的治疗依从性与其家属态度密切相关。家属对精神疾病持正向态度可显著提高患者治疗依从性，关怀与理解对康复效果有积极促进作用。此外，患者家属的信任与配合也能够加快精神障碍疾病的治疗过程，进而改善患者精神病性症状。
精神障碍患者因需长期服药并依赖照护者的细致照护，加之病耻感、经济压力等多重负担，往往导致照护者承受巨大的身心压力[6-7]。然而，受传统文化影响，照护者往往难以直接表达其压力。同伴支持模式的引入，有效地将社区中的精神障碍患者照护者组织起来，形成一个相互包容、易于共情的支持性团体。该模式旨在通过组织同伴支持活动，如交流、分享、技能学习等，帮助照护者缓解心理压力[8]。同时，激发照护者的能动性，使其在团体中掌握更多患者照护技巧及增强对患者需求的理解，从而有助于患者维持良好状态，进一步促进家庭与社区的和谐稳定。
目前，关于精神障碍患者或其照护者的研究[13-15]多聚焦于单方变化，如照护者焦虑情绪的缓解或患者精神症状的改善等，而探讨通过照护者干预间接影响患者精神症状的研究相对匮乏。本研究不仅深入探讨了照护者参与同伴支持活动对其自身心理状态的影响，还验证了照护者在促进患者精神健康恢复中的关键作用。然而，本研究存在一定局限性: ①本研究样本量相对较小，且研究对象选择具有一定限制，因此在社区范围内的全面推广尚需进一步研究与探索; ②在患者样本收集过程中，部分参与者流失，可能对评估数据的准确性产生一定影响; ③本研究采用前后对照设计，未设立空白对照组，故无法完全排除其他潜在因素对研究结果的影响。未来研究可考虑以社区特定街道(镇)的社区康复患者照护者群体为整体研究对象，并依据照护者在研究过程中遇到的不同情况，探索更加全面、可行的同伴支持工作方案。
综上所述，照护者同伴支持活动通过照护者同伴关系的建立、压力识别等自我照料技巧的培训、精神疾病专业知识的传播，不仅可促进患者照护者的心理健康，对患者康复也有一定促进作用。
3. 讨论
本研究结果显示，同伴支持干预后，GHQ和SCL-90中的项目总分、阳性项目数量、阳性总分、阳性均分均低于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 表明构建照护者间的同伴支持模式在同伴间平等、共情的交流中，能够有效缓解照护者的孤独感，并提升自我照料意识，从而对照护者的心理健康产生积极促进作用。这一方面可能归因于照护者通过学习情绪识别、个人压力管理等知识与技能，有效减轻担忧、恐惧等不良情绪[4]; 另一方面，照护者对疾病症状认知的加深及对患者照料能力的提升，增强了其长期应对疾病的信心，进而减轻了精神负担[5]。在患者领悟社会支持方面，对照护者实施同伴支持干预后, PSSS中家庭支持评分、家庭外支持评分、总分均高于干预前，差异有统计学意义(P < 0.05), 表明对照护者进行同伴支持干预，不仅能够提升照护者的个人技能，促使其更积极地参与疾病监护，为患者提供更多的物质和精神支持，还能显著提高患者主观感受到的来自社会及他人的支持水平，进而提升患者社会支持领悟能力[11]。此外，和谐的家庭关系有助于患者采取更积极的态度应对疾病，进一步缓解症状，加速社会功能恢复，最终帮助患者顺利回归家庭与社会，实现全面康复[5]。
在患者精神病性症状改善方面，对照护者实施同伴支持干预后，患者BPRS中焦虑抑郁、缺乏活力、思维障碍、激活性、敌对猜疑因子评分及总分均低于干预前，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.001), 表明照护者同伴支持服务能够显著改善所照料精神障碍患者的精神病性症状，可能与照护者在同伴支持过程中对精神障碍相关知识和态度有了新的认知，对疾病治疗和康复更有信心，从而推动患者病情恢复有关。多项研究[6-7]指出，精神障碍患者的治疗依从性与其家属态度密切相关。家属对精神疾病持正向态度可显著提高患者治疗依从性，关怀与理解对康复效果有积极促进作用。此外，患者家属的信任与配合也能够加快精神障碍疾病的治疗过程，进而改善患者精神病性症状。
精神障碍患者因需长期服药并依赖照护者的细致照护，加之病耻感、经济压力等多重负担，往往导致照护者承受巨大的身心压力[6-7]。然而，受传统文化影响，照护者往往难以直接表达其压力。同伴支持模式的引入，有效地将社区中的精神障碍患者照护者组织起来，形成一个相互包容、易于共情的支持性团体。该模式旨在通过组织同伴支持活动，如交流、分享、技能学习等，帮助照护者缓解心理压力[8]。同时，激发照护者的能动性，使其在团体中掌握更多患者照护技巧及增强对患者需求的理解，从而有助于患者维持良好状态，进一步促进家庭与社区的和谐稳定。
目前，关于精神障碍患者或其照护者的研究[13-15]多聚焦于单方变化，如照护者焦虑情绪的缓解或患者精神症状的改善等，而探讨通过照护者干预间接影响患者精神症状的研究相对匮乏。本研究不仅深入探讨了照护者参与同伴支持活动对其自身心理状态的影响，还验证了照护者在促进患者精神健康恢复中的关键作用。然而，本研究存在一定局限性: ①本研究样本量相对较小，且研究对象选择具有一定限制，因此在社区范围内的全面推广尚需进一步研究与探索; ②在患者样本收集过程中，部分参与者流失，可能对评估数据的准确性产生一定影响; ③本研究采用前后对照设计，未设立空白对照组，故无法完全排除其他潜在因素对研究结果的影响。未来研究可考虑以社区特定街道(镇)的社区康复患者照护者群体为整体研究对象，并依据照护者在研究过程中遇到的不同情况，探索更加全面、可行的同伴支持工作方案。
综上所述，照护者同伴支持活动通过照护者同伴关系的建立、压力识别等自我照料技巧的培训、精神疾病专业知识的传播，不仅可促进患者照护者的心理健康，对患者康复也有一定促进作用。
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表 1 雌激素组与对照组中各亚组裸鼠用药后血清雌激素及孕激素比较(x±s)
pmol/L 组别 亚组 雌激素 孕激素 雌激素组(n=20) 生理盐水组(n=5) 208.03±33.31 0.55±2.09 MPA组(n=5) 195.95±28.47 1.23±2.94 来曲唑联合MPA组(n=5) 160.34±32.84 0.93±1.16 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 135.88±26.35* 0.65±3.21 对照组(n=20) 生理盐水组(n=5) 258.43±27.86 0.65±1.59 MPA组(n=5) 148.02±29.12 1.44±3.04 来曲唑联合MPA组(n=5) 138.80±35.79 1.21±0.96 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 117.36±31.98* 0.90±2.06 与MPA组比较, *P < 0.05。 
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表 2 各亚组裸鼠用药前与用药后的体质量变化比较(x±s)
g 组别 亚组 用药前体质量 用药后体质量 变化值 雌激素组(n=20) 生理盐水组(n=5) 22.12±2.18 22.58±2.86 0.40±2.19 MPA组(n=5) 21.75±2.47 21.08±2.12 -0.67±2.94 来曲唑联合MPA组(n=5) 22.34±2.84 21.80±2.79 -0.54±3.16 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 22.88±2.35 22.36±1.98 -0.52±4.21 对照组(n=20) 生理盐水组(n=5) 22.35±2.16 22.65±2.48 0.30±2.32 MPA组(n=5) 22.30±2.41 21.78±1.79 -0.52±2.15 来曲唑联合MPA组(n=5) 21.87±2.46 21.46±1.86 -0.41±1.87 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 22.07±1.76 22.38±2.92 0.31±2.97
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表 3 各亚组裸鼠移植瘤体积及肿瘤抑制率比较(x±s)
组别 亚组 肿瘤体积/cm3 肿瘤抑制率/% 雌激素组(n=20) 生理盐水组(n=5) 3.76±2.34 0 MPA组(n=5) 1.96±1.04 48.25* 来曲唑联合MPA组(n=5) 1.23±0.93 67.97* 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 0.94±2.46 75.43* 对照组(n=20) 生理盐水组(n=5) 2.47±1.24 0 MPA组(n=5) 1.28±1.01 49.46* 来曲唑联合MPA组(n=5) 0.79±0.75 69.97* 二甲双胍联合来曲唑及MPA组(n=5) 0.63±0.82 75.96* 与生理盐水组比较, *P < 0.05。
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