Relationship between cerebral microbleeds and blood pressure variability in patients with asymptomatic lacunar infarction
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摘要:目的
探讨无症状腔隙性脑梗死(LI)患者脑微出血(CMBs)与血压变异性(BPV)的关系。
方法选取无症状LI患者为研究对象。将磁敏感成像(SWI)显示CMBs的50例患者设为研究组，另选取无CMBs的50例患者设为对照组。收集2组患者临床资料，应用动态血压监测(ABPM)收集BPV相关参数，并对节律进行分型。
结果研究组24 h平均收缩压(24 h SBP)、夜间平均收缩压(NSBP)、夜间平均舒张压(NDBP)、24 h收缩压变异系数(24 h SBP-CV)、24 h舒张压变异系数(24 h DBP-CV)均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。研究组中异常节律者44例(88.00%), 对照组中异常节律者35例(70.00%), 差异有统计学意义(P < 0.05)。研究组非杓型、反杓型、超杓型异常节律患者CMBs发生率依次为29.55%(13/44)、43.18%(19/44)、27.27%(12/44)，对照组中依次为42.86%(15/35)、17.14%(6/35)、40.00%(14/35), 差异有统计学意义(P=0.047)。Spearman分析结果显示, 24 h DBP-CV、24 h SBP-CV与CMBs数量分级呈正相关(r=0.561、0.435, P < 0.01)。
结论血压均值水平及BPV均与CMBs相关，血压均值水平越高、BPV越大，则CMBs的发生率越高; 异常节律是CMBs的重要危险因素; 变异系数与CMBs严重程度呈正相关。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between cerebral microbleeds (CMBs) and blood pressure variability (BPV) in patients with asymptomatic lacunar infarction (LI).
MethodsThe asymptomatic LI patients were selected as the research objects. A total of 50 patients with CMBs displayed by magnetic sensitivity imaging (SWI) were designed as study group, and 50 patients without CMBs were selected as control group. The clinical materials were collected in both groups, the parameters related to BPV were collected by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM), and the rhythm was classified.
ResultsThe 24 h mean systolic blood pressure (24 h SBP), nighttime mean systolic blood pressure (NSBP), nighttime mean diastolic blood pressure (NDBP), 24 h coefficient of variation of systolic blood pressure (24 h SBP-CV) and 24 h coefficient of variation of diastolic blood pressure (24 h DBP-CV) in the study group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05 or P < 0.01). There were 44 cases (88.00%) with abnormal rhythm in the study group and 35 cases (70.00%) with abnormal rhythm in the control group, and the difference was statistically significant (P < 0.05). The incidence rates of CMBs in patients with abnormal rhythms of non-dipper type, anti-dipper type and super-dipper type in the study group were 29.55% (13/44), 43.18% (19/44) and 27.27% (12/44) respectively, which showed significant differences when compared to 42.86% (15/35), 17.14% (6/35) and 40.00% (14/35) respectively in the control group (P=0.047). Spearman analysis showed that 24 h DBP-CV and 24 h SBP-CV were positively correlated with the grading of CMBs number (r=0.561, 0.435, P < 0.01).
ConclusionBoth meanblood pressure and BPV are correlated with CMBs, and the higher the mean blood pressure and BPV are, the higher the incidence of CMBs is; abnormal rhythm is an important risk factor for CMBs; CV is positively correlated with the severity of CMBs.
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由于缺乏对疾病的正确认识，肺结节患者普遍存在焦虑、抑郁情绪，特别是当肺结节被诊断为恶性或高度怀疑为恶性而需要手术干预时，焦虑、抑郁情绪会更加显著[1-2]。肺结节患者围术期疼痛、抑郁会对手术预后产生不良影响[3-4]。艾司氯胺酮不仅具有镇痛作用[5]，而且能促进神经元细胞的功能成熟和细胞增殖，改善抑郁症状[6]。本研究探讨艾司氯胺酮干预对胸腔镜下肺结节切除术患者术后疼痛及抑郁的影响，现将结果报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
本研究已获得本院伦理委员会批准，批件号为[2021]KY009-01。选取2021年4月—2022年4月在本院接受择期胸腔镜下肺结节切除术的120例患者为研究对象，采用随机数字表法将患者分为高剂量艾司氯胺酮组(H组)、低剂量艾司氯胺酮组(L组)和生理盐水对照组(C组)，每组40例。纳入标准: ①年龄18~80岁者; ②美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级者; ③性别不限。排除标准: ①有精神类疾病史或正在使用精神类药物治疗者; ②酗酒或长期服用阿片类药物者; ③控制不佳的高血压、冠心病患者; ④甲亢患者; ⑤对研究药物过敏者; ⑥合并其他严重系统性疾病者。
1.2 麻醉方法
1.2.1 术前准备
患者入室后，首先建立外周静脉通路并连接监护仪，实时监测心率、心电图、无创血压、指脉氧饱和度(SpO2)。给予右美托咪定0.5 μg/(kg·h)静脉泵注10 min镇静。常规在非手术侧行桡动脉穿刺置管，行连续有创动脉血压监测。
1.2.2 麻醉诱导
充分去氮给氧后，采用静脉快速顺序麻醉诱导，依次静注盐酸戊乙奎醚0.5 mg、咪达唑仑0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.3~0.5 μg/kg, 待患者Ramsay镇静评分达6分后，给予静注罗库溴铵0.6 mg/kg。在静注完成全部诱导药物后, L组经静脉缓慢推注艾司氯胺酮0.25 mg/kg, H组静注艾司氯胺酮0.50 mg/kg, C组静注等量生理盐水。待肌松药起效后，进行双腔气管插管，待插管完成，通过纤维支气管镜仔细核查双腔管位置无误后固定管位。开始机械通气，实行肺保护性通气策略，具体通气参数设定: 潮气量6~10 mL/kg, 频率10~15次/min, 呼气末正压5~10 mmHg (1 mmHg=0.133 322 kPa)。术中根据SpO2、血气分析和呼气末二氧化碳分压[pet(CO2)]的变化调整呼吸参数及吸入氧浓度，以保证SpO2>90%, pet(CO2)维持在35~45 mmHg, 同时确保气道峰压不超过30 mmHg, 以优化气体交换，并降低肺损伤风险。
1.2.3 麻醉维持
术中采用静吸复合麻醉，给予七氟醚0.6~1.0 MAC, 瑞芬太尼0.2~0.5 μg/(kg·min), 丙泊酚2~4 mg/(kg·h), 右美托咪定0.1~0.5μg/(kg·h), 术中根据需要间断静脉注射罗库溴铵维持肌松，根据患者术中血流动力学调整麻醉药物用量，维持心率、血压波动的幅度在基础值的±20%范围内。术中采用限制性补液策略，按照3~5 mL/(kg·h)的速度输注乳酸钠林格氏液，在保证血流动力学平稳情况下尽量减少液体的输注，避免出现液体负荷过度从而导致肺损伤，同时维持术中尿量0.5 mL/(kg·h)以上。记录手术时间、术中出血量。
1.2.4 术后镇痛
术毕前30 min, 停用右美托咪定，缝合皮肤时停用所有麻醉药物。手术结束前15 min予静脉滴注阿扎司琼10 mg, 预防术后恶心呕吐(PONV)。术毕在手术体位下采用0.375%罗哌卡因20 mL行手术侧超声引导T5竖脊肌阻滞平面(ESPB)。接上静脉镇痛泵，镇痛泵配方: 舒芬太尼100 μg, 配成100 mL。设置参数: 首次剂量2 mL, 维持输注量2 mL/h, 冲击给药量3 mL, 锁定时间20 min, 限制剂量15 mL/h。术毕患者改平卧位后，常规吸痰后行肺复张，带双腔气管导管入麻醉后复苏室，继续行呼吸机机控呼吸辅助，待患者完全苏醒且肌力恢复正常后拔除气管导管，拔管后常规面罩给氧，待Steward评分达6分后，送入病房。
1.3 观察指标
采用疼痛视觉模拟评分量表和抑郁自评量表评估患者术前1 d(T0)和术后第1天(T1)、术后第3天(T2)、出院当天(T3)的静息和咳嗽时疼痛程度及抑郁状态。记录手术时间、术中出血量、24 h镇痛泵使用情况、舒芬太尼使用剂量及术后住院时间。观察术后不良反应发生情况，包括头晕、恶心、呕吐、幻觉、噩梦等情况及严重程度。抑郁自评量表(SDS)以标准分53分为界，分为3级，轻度抑郁为53~62分，中度抑郁为>62~72分, >72分为重度抑郁。疼痛视觉模拟评分法(VAS)范围为0~10分，其中0分表示无疼痛, 1~3分表示轻度疼痛, 4~6分表示中度疼痛, 7~10分表示重度疼痛。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0进行数据分析，服从正态分布的计量资料采用(x±s)表示，非正态分布计量资料采用中位数和四分位间距[M(Q25, Q75)]表示。多组间比较使用单因素方差分析，组间两两比较使用Bonferroni法。连续变量资料采用重复测量方差分析，计数资料比较采用卡方检验或Fisher检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组患者一般资料比较
3组患者年龄、性别分布、体质量指数、结节性质(良性或恶性)、术中出血量、手术持续时间以及术后住院时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)一般资料 L组(n=40) H组(n=40) C组(n=40) 年龄/岁 56.2±12.6 56.6±10.3 57.1±10.9 性别 男 15 18 17 女 25 22 23 体质量指数/(kg/m2) 21.3±2.5 23.3±2.0 22.6±2.3 手术时间/min 119.3±41.5 132.3±39.7 135.5±29.8 出血量/mL 55.3±11.5 51.3±13.1 56.3±6.8 术后住院时间/d 5.5±1.3 5.2±1.5 5.6±1.1 病理分型 良 8 7 7 恶 32 33 33 2.2 3组患者静息时及咳嗽时VAS评分比较
L组和H组T1时静息和咳嗽下的VAS评分低于C组，差异有统计学意义(P < 0.05); 3组其他时点的VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 3组患者不同时点VAS评分比较[M(Q25, Q75)]分 状态 组别 n T0 T1 T2 T3 静息时 L组 40 0(0, 0) 3.0(3.0, 4.0)* 3.0(2.0, 3.0) 2.0(2.0, 3.0) H组 40 0(0, 0) 3.0(3.0, 4.0)* 2.0(2.0, 3.0) 2.0(2.0, 2.0) C组 40 0(0, 0) 4.0(3.0, 4.0) 3.0(2.0, 3.0) 2.0(2.0, 3.0) 咳嗽时 L组 40 0(0, 1.0) 4.0(3.0, 4.8)* 3.0(3.0, 3.0) 2.0(2.0, 3.0) H组 40 0(0, 0.8) 4.0(3.3, 4.0)* 3.0(2.0, 3.0) 2.0(2.0, 2.0) C组 40 0(0, 1.0) 5.0(4.0, 5.0) 3.0(3.0, 3.0) 2.0(2.0, 3.0) T0: 术前1 d; T1: 术后第1天; T2: 术后第3天; T3: 出院当天。与C组比较, * P < 0.05。 2.3 3组镇痛泵使用情况比较
与C组相比, L组和H组24 h内镇痛泵的总按压次数以及有效按压次数均减少，舒芬太尼用量也降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患者24 h镇痛泵使用情况比较[M(Q25, Q75)]组别 n 总按压次数/次 有效按压次数/次 舒芬太尼用量/μg L组 40 2.0(1.0, 3.0)* 2.0(1.0, 3.0)* 50.0(52.0, 54.0)* H组 40 2.0(1.0, 3.0)* 2.0(1.0, 3.0)* 50.0(52.0, 54.0)* C组 40 3.0(3.0, 4.0) 3.0(3.0, 4.0) 54.0(54.0, 56.0) 与C组比较, * P < 0.05。 2.4 3组围术期抑郁发生情况比较
3组患者不同时点抑郁评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 3组患者不同时点SDS评分比较[n(%)]时点 SDS评分 L组(n=40) H组(n=40) C组(n=40) T0 <53分 30(75.0) 33(82.5) 32(80.0) 53~62分 8(20.0) 6(15.0) 7(17.5) >62~72分 1(2.5) 1(2.5) 1(2.5) >72分 1(2.5) 0 0 T1 <53分 32(80.0) 35(87.5) 34(85.0) 53~62分 7(17.5) 5(12.5) 5(12.5) >62~72分 1(2.5) 0 1(2.5) >72分 0 0 0 T2 <53分 34(85.0) 36(90.0) 35(87.5) 53~62分 5(12.5) 4(10.0) 4(10.0) >62~72分 1(2.5) 0 1(2.5) >72分 0 0 0 T3 <53分 37(92.5) 38(95.0) 35(87.5) 53~62分 3(7.5) 2(5.0) 4(10.0) >62~72分 0 0 1(2.5) >72分 0 0 0 SDS: 抑郁自评量表。 2.5 3组不良反应发生情况比较
3组恶心、呕吐、头晕、幻觉、噩梦的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
表 5 3组患者不良反应发生情况比较[n(%)]不良反应 L组(n=40) H组(n=40) C组(n=40) 恶心 6(15.0) 7(17.5) 5(12.5) 呕吐 4(10.0) 5(12.5) 4(10.0) 头晕 12(30.0) 13(32.5) 11(27.5) 幻觉 0 0 0 噩梦 0 0 0 3. 讨论
尽管微创视频辅助胸腔镜手术已广泛应用，但肋间神经、胸部肌肉、胸廓内部损伤、肋骨骨折和胸管放置都是导致胸腔镜手术术后疼痛的主要原因。严重的术后疼痛限制患者咳嗽排痰及翻身、下床等活动，增加此类患者发生术后低氧血症、肺炎、肺不张等并发症的风险[7-8]。本研究采用了胸段竖脊肌平面阻滞联合舒芬太尼的手术后多模式镇痛疼痛管理, ESPB操作简单安全，镇痛效果类似胸椎旁阻滞，有利于术后疼痛控制[7]。
小剂量艾司氯胺酮可通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体降低机体对伤害性刺激的敏感度，从而减轻术后的急性疼痛。此外，其还可以作用于阿片受体，与阿片类药物产生协同镇痛效应，增强其镇痛效果，减少阿片类药物的使用量[5]。本研究发现，切皮前予单次艾司氯胺酮能够有效降低术后1 d的静息和咳嗽时的VAS评分，减少24 h镇痛泵按压次数及舒芬太尼使用量。但本研究发现，术后3 d、出院时的3组VAS评分无显著差异，表明诱导时单次应用艾司氯胺酮并没有持续降低疼痛评分，提示艾司氯胺酮提供镇痛作用的时效可能是有限的[5]。因此，延长使用艾司氯胺酮的时间对患者术后持续缓解疼痛可能更有意义，但围术期增加艾司氯胺酮使用剂量可能会导致相关不良反应增多[9]。本研究中，H组与L组术后VAS评分无显著差异，表明单次高剂量艾司氯胺酮并没有显示出更好的改善术后镇痛的效应，可能是小剂量艾司氯胺酮具有较好的抑制中枢敏化作用，可降低术后疼痛评分[10]。同时，本研究采用区域阻滞加阿片类药物的多模式镇痛方式，镇痛效果良好，患者术后疼痛评分均较低。
肺部手术可引起患者抑郁或者加重抑郁程度[11]。氯胺酮的抗抑郁作用在近些年得到了证实，小剂量氯胺酮即可获得起效快、持续时间长的抗抑郁作用[6]。本研究采用SDS评分评估患者围术期抑郁情况, SDS量表能直观反映情绪感受，并可用于治疗效果的评估和监测[12]。手术创伤、应激、疼痛常导致抑郁情绪的共生，加重患者术后负性情绪。本院普遍采用单孔胸腔镜行肺结节切除术，术后行多模式镇痛，不仅显著减轻了手术引起的创伤应激，而且显著降低术后疼痛程度，避免由此引发的抑郁状况加重。本研究结果显示，高剂量和低剂量艾司氯胺酮术后抑郁情绪改善未达到预期，与对照组相比无显著改善。虽然一些剖宫产术、人流术研究[13-14]发现应用艾司氯胺酮可以改善患者围术期抑郁状况，但也有部分研究[15-16]和本研究结果相似。对于一些创伤较大、年龄较大的围术期患者，氯胺酮并未发挥显著的抗抑郁作用[17]。目前，艾司氯胺酮预防或改善围术期抑郁的研究较少，还不足以为临床应用提供建议[18]。本研究设置了高剂量单次艾司氯胺酮组，艾司氯胺酮用药量增加可能会影响其抗抑郁效果，但本研究未观察到抑郁评分有显著差异。目前尚无足够的证据表明围术期单次剂量应用艾司氯胺酮会影响术后长期抑郁水平[19]。本研究结果仅能反映出艾司氯胺酮在心理健康或轻中度抑郁患者中的抗抑郁效果。
艾司氯胺酮在围术期应用中较常见的不良反应有恶心、呕吐等消化道症状，以及头晕、复视、幻觉、噩梦等精神症状[20]。本研究中单次0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮与对照组相比术后呕吐发生率无差异，表明单次剂量艾司氯胺酮不会增加恶心、呕吐等消化道症状。本研究无1例患者在术后发生幻觉、噩梦、定向力障碍等精神类问题。本研究中，虽然H组使用了0.50 mg/kg的剂量，但没有观察到这些精神症状的发生，可能是因为艾司氯胺酮代谢较为迅速，由其导致的精神症状通常在使用后40 min达到峰值，并在输注后2 h内基本消退[21]。本研究中，艾司氯胺酮的输注在手术开始前进行，患者在复苏室苏醒时已经度过了艾司氯胺酮引发精神反应的高峰期。同时，右美托咪定可降低艾司氯胺酮对神经细胞的兴奋程度，降低艾司氯胺酮不良精神反应的发生率[22]。
本研究的不足: ①本研究为单中心研究，样本量偏小，结果可能存在偏倚，存在假阴性可能。②本研究采用的SDS虽简便易行，但主观性较大，可能导致准确性降低。③本研究仅考察了艾司氯胺酮单次用药的短期效果，未涉及术中或术后的持续干预，并且缺乏对患者术后慢性疼痛、长期心理和情绪变化的跟踪和随访。
综上所述，艾司氯胺酮能有效减轻胸腔镜下肺结节切除术患者术后第1天的疼痛程度，减少术后阿片类镇痛药物用量，且不增加不良反应的发生; 与0.25 mg/kg艾司氯胺酮相比, 0.50 mg/kg艾司氯胺酮未能显示更好的术后镇痛效果和围术期抑郁改善效果。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
一般资料 研究组(n=50) 对照组(n=50) 年龄/岁 69.26±3.96 68.36±4.27 性别 男 30(60.00) 24(48.00) 女 20(40.00) 26(52.00) 吸烟及饮酒史 24(48.00) 20(40.00) 高血压病 22(44.00) 18(36.00) 糖尿病 20(40.00) 24(48.00) 抗血小板药物使用 23(46.00) 22(44.00) 同型半胱氨酸/(μmol/L) 15.39±5.47 14.22±4.62 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.82±0.64 2.87±0.63 
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表 2 2组患者动态血压参数比较(x±s)
血压参数 研究组(n=50) 对照组(n=50) 24 h SBP/mmHg 138.80±20.89* 131.26±12.62 24 h DBP/mmHg 82.44±11.58 81.64±10.56 DSBP/mmHg 135.08±12.24 134.20±13.31 DDBP/mmHg 76.42±12.14 75.22±9.07 NSBP/mmHg 141.70±17.72** 128.02±15.80 NDBP/mmHg 81.26±8.51** 75.22±9.07 24 h SBP-SD/mmHg 13.50±3.51 13.39±3.49 24 h DBP-SD/mmHg 9.18±2.28 8.67±2.53 24 h SBP-CV/% 10.44±2.44* 9.33±2.29 24 h DBP-CV/% 10.84±2.25** 8.53±3.11 24 h SBP: 24 h平均收缩压; 24 h DBP: 24 h平均舒张压;
DSBP: 白昼平均收缩压; DDBP: 白昼平均舒张压;
NSBP: 夜间平均收缩压; NDBP: 夜间平均舒张压;
24 h SBP-SD: 24 h收缩压标准差; 24 hDBP-SD:
24 h舒张压标准差; 24 h SBP-CV: 24 h收缩压变异系数;
24 h DBP-CV: 24 h舒张压变异系数。
与对照组比较, * P < 0.05, * * P < 0.01。
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表 3 研究组CV与CMBs数量分级的关系(x±s)
指标 Ⅰ级(n=16) Ⅱ级(n=23) Ⅲ级(n=11) 24 h SBP-CV/% 8.64±1.59 10.97±2.09 11.96±2.72 24 h DBP-CV/% 9.76±1.89 10.84±2.28 12.43±1.81
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