Correlation between plasma trimethylamine-N-oxide and coronary heart disease and its effect on the prognosis of patients with coronary heart disease
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摘要:目的
探讨氧化三甲胺（TMAO）与冠心病（CHD）相关性以及对CHD患者预后的影响。
方法选取2019年5月—2020年12月行冠状动脉造影的CHD患者200例（CHD组），另选取冠状动脉造影或冠状动脉CT结果阴性的健康者124例（对照组）。采用高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定TMAO水平，根据所测血浆TMAO数值中位数3.14 μmol/L将CHD组分为A组（低TMAO CHD组）与B组（高TMAO CHD组）。采用Gensini评分对患者的冠状动脉病变程度进行评定。分析对照组与CHD组TMAO水平，以及冠状动脉病变程度与TMAO水平相关性。将CHD的影响因素及TMAO的影响因素进行Logistic回归分析。记录随访CHD患者1年内出现的死亡、心肌梗死、再次血运重建等不良事件，绘制Kaplan-Meier生存和风险曲线，进一步比较A组、B组不良事件发生率。
结果CHD组TMAO水平高于对照组，差异有统计学意义（P=0.001）。高TMAO水平是CHD的危险因素（OR=7.54，95%CI：4.27~13.33，P < 0.001）；在CHD患者中，体质量指数（BMI）高是TMAO升高的危险因素（OR=1.48，95%CI：1.09~2.00，P=0.001）。A组患者Gensini评分低于B组患者，差异有统计学意义（P < 0.05）。CHD患者血清TMAO水平与Gensini评分呈正相关（r=-0.449，P < 0.001）。A组、B组生存曲线比较，差异有统计学意义（P=0.005）。B组生存率下降，风险率上升。
结论TMAO是CHD的影响因素之一，且CHD患者病变严重程度、心血管不良事件与TMAO水平有关。TMAO可以作为CHD诊断和预后评估的标志物。
Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between trimethylamine-N-oxide (TMAO) and coronary heart disease (CHD) and its impact on the prognosis of patients with CHD.
MethodsFrom May 2019 to December 2020, 200 CHD patients who underwent coronary angiography (CHD group) and 124 healthy subjects with negative coronary angiography or coronary CT results (control group) were selected. The level of TMAO was determined by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). According to the median plasma TMAO value of 3.14 μmol/L, the CHD group was divided into group A(low TMAO CHD group) and group B (high TMAO CHD group). Gensini score was used to evaluate the degree of coronary artery disease. The levels of TMAO in the control group and CHD group were analyzed, and the correlation between the degree of coronary artery disease and TMAO level was analyzed. The influencing factors of CHD and TMAO were analyzed by logistic regression. Patients with CHD were followed up for 1 year, death, myocardial infarction, revascularization and other adverse events were recorded. Kaplan-Meier survival and risk curves were drawn to further compare the incidence of adverse events between the group A and group B.
ResultsThe level of TMAO in the CHD group was significantly higher than that in the control group (P=0.001). High TMAO level was a risk factor for CHD (OR=7.54, 95%CI, 4.27 to 13.33, P < 0.001); in patients with CHD, high body mass index (BMI) was a risk factor for elevated TMAO (OR=1.48, 95%CI, 1.09 to 2.00, P=0.001). The Gensini score of the group A was significantly lower than that of the group B (P < 0.05). Serum TMAO level in CHD patients was positively correlated with Gensini score (r=-0.449, P < 0.001). There was a significant difference in survival curve between the group A and group B (P=0.005). In group B, the survival rate decreased and the hazard rate increased.
ConclusionTMAO is one of the influencing factors for CHD, and the severity of lesions and cardiovascular adverse events in CHD patients are related to TMAO level. TMAO can be used as a diagnostic and prognostic marker for CHD.
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Keywords:
- coronary heart disease /
- trimethylamine-N-oxide /
- coronary artery lesion /
- Gensini score /
- prognosis
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心肌再灌注失败可使半数急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在初次经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后出现微血管阻塞，导致预后变差[1]。研究[2]发现, PCI前静脉给予全剂量或半剂量阿替普酶治疗可促进PCI后初始冠状动脉血流改善，但亦会促进反常血栓形成，且与较高的残余血栓负荷、血栓并发症发生率、出血发生率和病死率相关。一项初次PCI期间低剂量辅助阿替普酶试验[3]假设低剂量冠状动脉内纤溶与充分抗凝可减少冠状动脉内和微血管血栓形成，从而减少微血管阻塞，但实际结果显示冠状动脉内给予低剂量阿替普酶组微血管阻塞情况与对照组相比并无差异。值得注意的是，上述研究[3]并未对微循环功能的急性侵入性参数[微循环阻力指数(IMR)、阻力储备比(RRR)和血流储备分数(CFR)]进行评估。IMR量化了微循环再灌注的即时疗效[4], IMR升高与微血管阻塞、心肌出血、梗死面积恢复更差、左心室重塑和功能不良相关[5]。RRR可衡量冠状动脉微循环的血管扩张能力, CFR可反映心外膜、微循环血管扩张能力以及残余心外膜狭窄[6]。在急性STEMI中，较低的RRR和CFR可预测微血管阻塞和更大的梗死面积[7]。本研究探讨直接PCI期间冠状动脉内输注阿替普酶对急性侵入性参数的影响，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2020年1月—2021年12月于安康市中医医院心内科行急诊PCI的80例急性STEMI患者作为研究对象，采用随机数字表法分为阿替普酶组和对照组，每组40例。纳入标准: ①长期胸痛，持续ST段抬高，临床诊断为急性STEMI者; ②症状出现后6 h内收治者; ③心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级示冠状动脉0级(无血流)或1级(无灌注穿透)或2级(部分灌注)或3级(完全灌注)者。排除标准: ①溶栓治疗后抢救PCI者; ②年龄 < 18岁者; ③需行紧急冠状动脉旁路移植术者; ④存在心源性休克者; ⑤有溶栓禁忌证者，包括活动性内出血、6个月内有颅内出血或缺血性卒中史、近期有大手术或外伤史、严重不受控制的高血压、血小板减少和严重肝功能衰竭或肾功能衰竭。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法
对照组通过球囊血管成形术和/或抽吸血栓切除术成功实现再灌注(TIMI血流分级≥2级)后，立即植入支架。阿替普酶组实现再灌注(TIMI血流分级≥2级)后，使用冠状动脉内导管于5~10 min内将20 mg阿替普酶(德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG)手动注入至冠状动脉罪犯血管中，然后植入支架。
1.2.2 冠状动脉内生理学指标测量与分析
直接PCI结束时，使用压力和温度传感导丝(美国Abbott Vascular公司)测量IMR、CFR和RRR。向所有患者冠状动脉罪犯血管内注入200 μg硝酸甘油，然后将校准后的导线推进至罪犯血管的远端1/3。采用标准热稀释法，在静息状态和静脉内注射腺苷[140 μg/(kg·min)]诱导的最大充血态期间，分别测量手动注射3 mL室温生理盐水的平均通过时间(Tmn)。以充血期间的远端冠状动脉压力×Tmn来量化IMR, 以静息Tmn/充血Tmn来量化CFR, 以基线阻力指数(静息条件下的远端冠状动脉压力×Tmn)/IMR来量化RRR。所有数据均从动脉生理检测仪(RadiAnalyzer Xpress, 瑞典Radi Medical Systems AB公司)中提取，并使用Coroflow软件(瑞典Radi Medical Systems AB公司)进行离线分析。
1.2.3 心脏磁共振(CMR)成像
于PCI后2~7 d和3个月时分别使用1.5T高场磁共振扫描仪(德国Siemens Healthcare公司)进行CMR成像，扫描方案包括CINE成像、T2加权成像和钆对比剂延迟增强成像。通过CINE成像所得图像计算左室(LV)体积和功能，通过T2加权图像识别心肌内出血，通过钆对比剂延迟增强图像计算梗死面积和识别微血管阻塞。
1.3 观察指标
观察并比较2组患者的一般资料、冠状动脉造影特征、PCI参数和微循环功能急性侵入性参数(IMR、CFR和RRR)。随访3个月，观察2组主要不良心脏事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或因心力衰竭住院)，记录全因死亡和因心力衰竭住院情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，二分类变量或分类变量比较采用χ2检验或Fisher精确检验，正态分布的变量采用独立样本t检验，非正态分布的变量采用Mann-Whitney U检验。采用线性回归(连续结果)、逻辑回归(二元结果)或比例优势逻辑回归(有序结果)方法评估主要和次要结果。根据患者特征划分亚组进行事后分析: ①缺血时间(< 2 h、2~< 4 h和≥4 h); ② PCI前冠状动脉TIMI血流分级(≤2级和3级)。所有测试为双尾检验，并在5%显著性水平进行评估。
2. 结果
2.1 一般资料、冠状动脉造影特征和PCI参数比较
2组患者的一般资料、冠状动脉造影特征和PCI参数比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1、表 2。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 分类 阿替普酶组(n=40) 对照组(n=40) 年龄/岁 60.2±10.1 61.0±8.8 性别 男 35(87.5) 33(82.5) 女 5(12.5) 7(17.5) 体质量指数/(kg/m2) 27.2±3.8 27.8±3.7 缺血时间/h 2.5(2.0, 3.5) 2.5(2.1, 3.4) 病史 高血压病 14(35.0) 10(25.0) 糖尿病 5(12.5) 3(7.5) 高胆固醇血症 9(22.5) 8(20.0) 冠心病 14(35.0) 17(42.5) 吸烟史 19(47.5) 15(37.5) PCI前用药 阿司匹林 4(10.0) 2(5.0) 降脂药 9(22.5) 7(17.5) ACE抑制剂或ARB 9(22.5) 7(17.5) β受体阻滞剂 6(15.0) 3(7.5) 钙通道阻滞剂 3(7.5) 4(10.0) 实验室指标 肌酸激酶/(U/L) 1 040.2(441.5, 1 913.6) 1 127.0(453.3, 2 170.6) 肌酸激酶同工酶/(μg/L) 86.4(28.3, 206.8) 102.1(37.4, 215.7) 肌钙蛋白T/(μg/L) 1.8(0.6, 5.0) 1.7(0.4, 4.1) PCI: 经皮冠状动脉介入治疗; ACE: 血管紧张素转化酶; ARB: 血管紧张素受体阻断剂。 表 2 2组患者冠状动脉造影特征和PCI参数比较(x±s)[n(%)]特征/参数 分类 阿替普酶组(n=40) 对照组(n=40) 血管病变数量 2支 30(75.0) 30(75.0) 3支 10(25.0) 10(25.0) 血管造影所示罪犯血管 左前降支 12(30.0) 14(35.0) 左旋支动脉 11(27.5) 10(25.0) 右冠状动脉 17(42.5) 16(40.0) PCI前TIMI血流分级 0级 22(55.0) 24(60.0) 1级 4(10.0) 3(7.5) 2级 9(22.5) 10(25.0) 3级 5(12.5) 3(7.5) PCI后TIMI血流分级 0级 0 0 1级 1(2.5) 3(7.5) 2级 8(20.0) 3(7.5) 3级 31(77.5) 34(85.0) PCI参数 支架长度/mm 34.1±15.0 32.1±15.6 支架直径/mm 3.6±0.6 3.7±0.5 血栓切除术 3(7.5) 5(12.5) 预扩张 24(60.0) 21(52.5) 后扩张 13(32.5) 10(25.0) 使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂 5(12.5) 4(10.0) PCI: 经皮冠状动脉介入治疗; TIMI: 心肌梗死溶栓试验。 2.2 冠状动脉微循环功能急性侵入性参数比较
80例患者的中位IMR为29.5(17.0, 55.0), 手术结束时, 38例(47.5%)患者的IMR>32, 32例(40.0%)患者的IMR>40; 阿替普酶组的IMR与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。80例患者的中位CFR为1.4(1.1, 2.0), 中位RRR为1.6(1.3, 2.3); 阿替普酶组的CFR、RRR与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 冠状动脉微循环功能急性侵入性参数分析[n(%)][M(P25, P75)]指标 全组(n=80) 对照组(n=40) 阿替普酶组(n=40) 相对差异(95%CI) P IMR 29.5(17.0, 55.0) 33.0(17.0, 57.0) 22.0(17.0, 42.0) 0.79(0.58~1.07) 0.125 IMR>40 32(40.0) 21(52.5) 11(27.5) 0.42(0.17~1.02) 0.054 IMR>32 38(47.5) 23(57.5) 15(37.5) 0.54(0.23~1.24) 0.147 CFR 1.4(1.1, 2.0) 1.3(1.1, 1.8) 1.4(1.1, 1.9) 1.01(0.86~1.19) 0.900 CFR≤2 64(80.0) 33(82.5) 31(77.5) 1.62(0.59~3.36) 0.680 RRR 1.6(1.3, 2.3) 1.6(1.3, 2.2) 1.6(1.4, 2.6) 1.04(0.88~1.23) 0.658 IMR: 微循环阻力指数; RRR: 阻力储备比; CFR: 血流储备分数。 2.3 临床随访结果
3个月随访期间, 14例患者发生主要不良心脏事件(对照组7例，阿替普酶组7例), 11例患者因心力衰竭住院(对照组7例，阿替普酶组4例)。阿替普酶组中, 1例患者死亡。
2.4 亚组分析
缺血时间 < 2 h的患者中，阿替普酶组的CFR、RRR均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 缺血时间和阿替普酶与IMR无交互作用(P=0.155), 缺血时间和阿替普酶与CFR(P=0.014)、RRR(P=0.027)存在交互作用，见表 4、图 1A。亚组分析显示, PCI前TIMI血流分级和阿替普酶与IMR(P=0.475)、CFR(P=0.155)、RRR(P=0.122)均无交互作用，见图 1B。
表 4 IMR、CFR和RRR的缺血时间亚组分析[M(P25, P75)]指标 缺血时间 对照组(n=40) 阿替普酶组(n=40) 相对差异(95%CI) P 交互P IMR < 2 h 45.0(23.0, 53.2) 29.0(17.0, 36.0) 0.52(0.26~1.04) 0.064 0.155 2~< 4 h 31.5(15.5, 51.0) 24.0(15.0, 42.0) 1.24(0.86~1.79) 0.250 ≥4 h 28.0(19.0, 60.0) 19.0(17.0, 34.0) 1.07(0.58~1.96) 0.837 CFR < 2 h 1.2(1.1, 1.7) 2.0(1.7, 2.3) 1.59(1.11~2.27) 0.012 0.014 2~< 4 h 1.3(1.1, 1.8) 1.4(1.2, 1.8) 1.00(0.82~1.21) 0.987 ≥4 h 1.7(1.4, 2.0) 1.8(1.3, 2.6) 0.82(0.60~1.13) 0.224 RRR < 2 h 1.5(1.3, 1.9) 2.2(2.0, 2.6) 1.52(1.05~2.22) 0.028 0.027 2~< 4 h 1.6(1.3, 2.2) 1.6(1.5, 2.6) 0.98(0.80~1.20) 0.848 ≥4 h 1.9(1.6, 2.3) 2.3(1.6, 2.8) 0.86(0.61~1.20) 0.367 3. 讨论
PCI前经静脉给予全剂量或半剂量阿替普酶治疗，可促进PCI后初始冠状动脉血流改善[2], 但尚不清楚这种治疗是否影响微循环功能的急性侵入性参数。本研究结果显示，阿替普酶组的整体微血管功能(由IMR、CFR和RRR评估)与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。GENG W等[8]研究结果则显示，与标准对照组(n=44)相比，直接PCI结束时经导管输注低剂量链激酶(250 000 U)行冠状动脉内溶栓组(n=51)的CFR增加, IMR降低，差异有统计学意义(P < 0.001)。造成该差异性结果的可能原因包括: ① GENG W等[8]使用的链激酶不具有纤维蛋白特异性; ② GENG W等[8]研究中，所有患者于手术开始时接受替罗非班(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂)治疗，然后输注替罗非班12 h, 而本研究中仅有11.3%患者接受糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗[9]; ③ GENG W等[8]研究中, 89%患者是在植入支架后冠状动脉TIMI血流分级为3级时给药(链激酶)，而本研究阿替普酶组患者是在植入支架前给药(阿替普酶)，这可能限制阿替普酶到达下游微循环，且纤溶剂的促血栓作用可能会增强[10]; ④本研究于直接PCI手术后立即测量IMR、CFR和RRR, 而GENG W等[8]于直接PCI后48 h才测量IMR和CFR(此时IMR和CFR可能已经部分恢复)[11]。
本研究亚组分析结果显示，缺血时间和阿替普酶与CFR(P=0.014)、RRR(P=0.027)存在交互作用。缺血时间 < 2 h的患者使用阿替普酶后微血管舒张功能显著改善(较高的CFR、RRR), 这可能是因为这些患者为短暂缺血且微循环完整，而缺血时间较长的患者则可能出现不可逆的微血管损伤。本研究还发现，阿替普酶与缺血时间≥4 h患者的微血管阻塞有关，推测阿替普酶可能对缺血时间较长患者的心肌再灌注产生不利影响，故宜在较短的缺血时间内(< 4 h)使用阿替普酶。该机制可能涉及阿替普酶在长期缺血情况下促进心肌出血，其特征是毛细血管退化和心肌细胞坏死[12-13]。值得注意的是，阿替普酶冠状动脉内注射在理论上对凝血系统所致血栓有效，但对心肌梗死初期血小板聚集所致血栓不一定有效。
本研究发现，缺血时间和阿替普酶与IMR无交互作用(P=0.155), 这可能因为IMR测量的是最大充血态期间的微血管阻力，冠状动脉内阿替普酶对微血管扩张功能的影响可能小于微血管扩张剂(通过RRR和CFR测量)。一项针对36例症状≤6 h且罪犯血管TIMI血流分级为0级或1级的急性STEMI患者的初步试验[14]表明，冠状动脉内给予2次辅助性低剂量(4 mg)阿替普酶(再灌注后和PCI结束时各1次，总计8 mg)作为直接PCI的辅助手段是可行且安全的，但并未改善罪犯血管的狭窄率(主要结局)。
综上所述，直接PCI期间向冠状动脉罪犯血管中输注阿替普酶，对缺血时间≤6 h的急性STEMI患者PCI结束时罪犯血管微循环功能(IMR、CFR、RRR)无明显影响。缺血时间和阿替普酶对CFR、RRR存在交互作用，提示阿替普酶对缺血时间较短的患者有治疗益处，对缺血时间较长的患者则不利。
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表 1 2组患者基线资料比较(x±s)
一般资料 对照组(n=124) CHD组(n=200) P 年龄/岁 65.03±9.32 65.14±8.86 0.959 男 83 146 0.244 体质量指数/(kg/m2) 22.81±2.73 24.78±2.99 0.004 合并高血压 44 110 0.001 合并糖尿病 21 64 0.003 合并高脂血症 28 71 0.014 吸烟 40 75 0.338 氧化三甲胺水平/(μmol/L) 2.44±0.554 2.99±0.73 0.001 
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表 2 CHD相关因素Logistic回归分析
变量 偏回归系数 标准误 OR(95%CI) P 年龄 -0.003 0.017 0.03(0.96~1.03) 0.886 男 -0.585 0.433 0.56(0.24~1.30) 0.176 体质量指数 0.345 0.063 1.42(1.25~1.60) 0.000 合并高血压 2.887 0.695 17.95(4.59~70.11) 0.000 合并糖尿病 0.805 0.619 2.24(0.66~7.52) 0.193 合并高脂血症 1.889 0.861 6.62(1.22~35.74) 0.028 吸烟史 -2.907 0.861 0.06(0.01~0.29) 0.010 氧化三甲胺水平 2.020 0.291 7.54(4.27~13.33) 0.000
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表 3 CHD患者基线资料比较(x±s)
基线资料 A组(TMAO < 3.14)(n=100) B组(TMAO>3.14)(n=100) t/χ2 P 年龄/岁 64.40±8.93 65.88±8.89 -0.587 0.560 男性 70 76 0.913 0.339 体质量指数/(kg/m2) 23.69±2.22 25.87±3.29 -2.755 0.009 合并高血压 54 66 3.000 0.083 合并糖尿病 29 35 0.827 0.363 合并高脂血症 31 40 1.769 0.184 吸烟 34 41 1.045 0.307 尿酸/(μmol/L) 27.43±3.13 26.44±3.02 -1.615 0.110 肌酐/(μmol/L) 84.24±31.50 82.36±21.37 0.247 0.601 白蛋白/(g/L) 35.42±5.50 36.82±4.30 -1.002 0.321 甘油三酯/(mmol/L) 1.29±0.63 1.65±0.76 1.859 0.069 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.60±0.90 2.75±1.37 0.482 0.632 胆固醇/(mmol/L) 4.46±1.16 4.68±1.71 -0.526 0.601 左房内径/mm 39.12±3.65 39.04±3.64 0.077 0.939 左室射血分数/% 59.29±4.40 59.76±5.68 -0.331 0.742 纽约心脏协会分级 Ⅰ级 80 72 1.984 0.597 Ⅱ级 15 20 Ⅲ级 3 4 Ⅳ级 2 4 收缩压/mmHg 134.00±18.75 138.32±18.30 -1.551 0.124 心率/(次/min) 73.40±12.40 72.88±8.87 -1.623 0.108
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表 4 患者血清TMAO水平相关因素Logistic回归分析
变量 偏回归系数 标准误 OR(95%CI) P 体质量指数 0.394 0.153 1.48(1.09~2.00) 0.010 男性 -0.178 0.747 0.84(0.19~3.62) 0.811 合并高血压 0.614 0.620 1.85(0.55~6.23) 0.322 合并糖尿病 -0.943 0.689 0.91(0.24~3.5) 0.892 吸烟史 1.121 0.691 3.07(0.79~11.92) 0.104 年龄 0.068 0.059 1.07(0.95~1.20) 0.250 肌酐 -0.032 0.023 0.97(0.93~1.01) 0.167 尿酸 0.007 0.004 1.01(0.99~1.02) 0.099 胆固醇 -1.029 1.116 0.36(0.04~3.18) 0.356 低密度 1.264 1.369 3.54(0.24~51.8) 0.356 甘油三酯 0.767 0.733 2.15(0.51~9.07) 0.296 白蛋白 -0.088 0.106 0.92(0.74~1.12) 0.403 左房内径 -0.215 0.130 0.81(0.63~1.04) 0.099 左室射血分数 0.000 0.075 1.00(0.86~1.16) 0.998 收缩压 0.046 0.026 1.05(0.99~1.10) 0.082 心率 -0.010 0.035 0.99(0.93~1.06) 0.783
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表 5 CHD患者术中资料比较(x±s)
术中资料 分类 A组(n=100) B组(n=100) t/χ2/Z P 冠状动脉病变数量/支 1 48 30 -2.44 0.015 2 35 46 3 17 24 冠状动脉病变部位 前降支 87 92 -0.826 0.409 回旋支 38 45 右冠 44 57 平均支架数量/个 1.16±0.90 1.36±0.95 -0.764 0.449 计划再次手术 28 40 3.209 0.073 Gensini评分/分 28.20±18.14 40.08±23.14 -4.546 < 0.001 Gensini评分分级 低 80 68 -2.607 0.009 中 16 16 高 4 16
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表 6 CHD患者随访一年内心血管不良事件
不良事件 A组(n=100) B组(n=100) 心肌梗死 1 3 非计划内血运重建 5 11 支架内再狭窄 0 3 再住院 11 28 死亡 1 1
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