Correlations of serum 25-hydroxyvitamin D and adiponectin with cognitive function in patients with white matter lesions
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摘要:目的
探讨血清25-羟维生素D[25(OH)D]、脂联素水平与脑白质损伤(WML)患者认知功能的关系。
方法选取112例WML患者作为研究对象，根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分将其分为认知正常组(MoCA评分≥26分)45例和认知障碍组(MoCA评分 < 26分)67例。比较2组患者的一般资料和25(OH)D、脂联素等实验室检查指标水平，分析认知障碍组患者血清25(OH)D、脂联素水平与MoCA评分的相关性，通过二元Logistic回归分析探讨WML患者发生认知功能障碍的影响因素。
结果认知障碍组年龄、合并高血压病者占比、同型半胱氨酸水平高于认知正常组，差异有统计学意义(P < 0.05); 认知障碍组25(OH)D、脂联素水平分别为(16.47±5.05) ng/mL、6.54(5.72, 8.17) mg/L，低于认知正常组的(21.08±5.46) ng/mL、9.40(7.48, 10.53) mg/L, 差异有统计学意义(P < 0.05); 2组性别、文化程度、吸烟史、饮酒史、合并糖尿病情况以及总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、尿酸、肌酐水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。Spearman相关性分析结果显示，认知障碍组患者血清25(OH)D、脂联素水平均与MoCA评分呈正相关(r=0.732、0.534, P < 0.001)。二元Logistic回归分析结果显示，年龄、同型半胱氨酸水平、25(OH)D水平、脂联素水平为WML患者发生认知功能障碍的影响因素(P < 0.05)。
结论血清25(OH)D、脂联素与WML患者发生认知功能障碍有关，或可成为WML患者认知功能障碍的预测因子。
Abstract:ObjectiveTo explore the correlations of serum 25-hydroxyvitamin D[25(OH)D], adiponectin with cognitive function in patients with white matter lesions(WML).
MethodsA total of 112 patients with WML were enrolled as study objects. WML patients were divided into normal cognition group (MoCA score≥26, 45 cases) and cognitive impairment group (MoCA score < 26, 67 cases) according to the score of the Montreal Cognitive Assessment Scale(MoCA). The general data, laboratory examination index levels such as 25 (OH) D, adiponectin of the two groups were compared. The correlations of serum 25(OH)D and adiponectin with MoCA score in the cognitive impairment group were analyzed, and the influencing factors of cognitive impairment in WML patients were analyzed by binary Logistic regression.
ResultsThe age, proportion of patients with hypertension and homocysteine level in the cognitive impairment group were higher than those in the normal cognition group, and the differences were statistically significant(P < 0.05). The levels of 25(OH)D and adiponectin in the cognitive impairment group were (16.47±5.05) ng/mL and 6.54(5.72, 8.17) mg/L, respectively, which were lower than (21.08±5.46) ng/mL and 9.40 (7.48, 10.53) mg/L, respectively in the normal cognition group, and the differences were statistically significant (P < 0.05). There were no significant differences in gender, education level, smoking history, drinking history, complicating with diabetes mellitus, total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein, low density lipoprotein, fasting blood glucose, uric acid and creatinine levels between the two groups (P>0.05). Spearman correlation analysis showed that serum 25(OH)D and adiponectin level were positively correlated with MoCA score in cognitive impairment group (r=0.732, 0.534, P < 0.001). Binary Logistic regression results showed that age, homocysteine, 25(OH)D level and adiponectin were the influencing factors of cognitive impairment in WML patients.
ConclusionSerum 25(OH)D and adiponectin are related to cognitive impairment and may be its predictive factors of patients with WML.
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Keywords:
- white matter lesion /
- 25-hydroxyvitamin D /
- adiponectin /
- cognition impairment /
- homocysteine /
- correlation
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脑白质损伤(WML)又称脑白质病变，主要特征是磁共振成像(MRI)中T2加权像或液体衰减反转恢复(FLAIR)图像上呈现为高信号[1]。近年来, 65岁以上人群的WML患病率很高，为60%~80%[2], 其临床表现主要为认知功能进行性下降、步态异常和大小便功能障碍等。研究[3]显示，随着WML的加重，患者认知障碍的发生率显著增高，主要特点为起病隐匿和发展缓慢。因此，早期识别WML所致认知功能障碍，研究其影响因素，寻找其预测因子具有一定的临床意义。维生素D是一种调节神经递质和神经营养因子的类固醇激素，若缺乏，会损伤神经功能，增加痴呆的发病风险[4]。脂联素是一种内源性生物活性多肽，参与维持大脑功能的完整性，其在神经退行疾病中发挥的作用已被众多研究者熟知，且已有研究[5]发现脂联素水平与阿尔茨海默病患者的认知功能呈显著正相关。目前，国内外关于血清25-羟维生素D[25(OH)D]、脂联素水平与WML所致认知障碍关系的研究尚不多见。本研究检测WML患者血清25(OH)D、脂联素水平并评估其认知功能，分析WML患者血清25(OH)D、脂联素水平与认知功能障碍的相关性，旨在探寻WML所致认知功能障碍的潜在血液生物标志物，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2021年6月—2022年4月郑州大学第二附属医院门诊及病房收治的112例WML患者作为研究对象。纳入标准: ①年龄40~75岁者; ②头颅MRI检查结果符合WML改变者; ③能够配合完成认知功能评估和MRI检查者; ④同意参加本研究者。排除标准: ①既往有明确病因的脑白质病变(例如多发性硬化、中毒性脑病等引起的脑白质损害)者; ②合并脑卒中、脑占位性病变、阿尔茨海默病、帕金森病等可能影响认知功能的疾病者; ③长期服用影响认知功能药物者，严重精神障碍者; ④恶性疾病或严重感染患者; ⑤最近3个月内服用过维生素D或其他影响骨代谢药物者。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会审核批准(审批号2022173)。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
① 一般资料，记录WML患者的性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史以及是否合并高血压病、糖尿病等。②实验室检查结果，采集患者空腹8 h晨起静脉血进行实验室检查，包括血清25(OH)D(电化学发光法)、脂联素(酶联免疫吸附试验)、血常规指标和血生化指标水平。
1.2.2 认知功能评估
采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估患者的认知功能，总分30分。该量表与教育年限相关，故教育年限≤12年时加1分，总分 < 26分则判定为有认知功能障碍[6]。根据MoCA评分，将112例WML患者分为认知正常组(MoCA评分≥26分)45例和认知障碍组(MoCA评分 < 26分)67例。
1.3 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，采用Shapiro-Wilk法检验样本正态性，服从正态分布的定量资料以(x±s)表示，采用独立样本t检验，非正态分布的定量资料以[M(P25, P75)]表示，采用Mann-Whitny U检验; 定性资料以[n(%)]表示, 2组间比较采用卡方检验。采用Spearman相关性分析探讨认知障碍组患者血清25(OH)D、脂联素水平与MoCA评分的相关性，采用二元Logistic回归分析探讨WML患者发生认知功能障碍的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料和实验室检查指标水平比较
认知障碍组年龄、合并高血压病者占比、同型半胱氨酸水平高于认知正常组, 25(OH)D、脂联素水平低于认知正常组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组患者性别、文化程度、吸烟史、饮酒史、合并糖尿病情况以及总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、尿酸、肌酐水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组患者一般资料和实验室检查指标水平比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]指标 分类 认知障碍组(n=67) 认知正常组(n=45) t/Z/χ2 P 性别 男 37(55.22) 21(46.67) 0.789 0.374 女 30(44.78) 24(53.33) 年龄/岁 62.00(55.00，68.00) 55.00(49.00，62.50) -3.763 < 0.001 文化程度 初中及以下 26(38.81) 15(33.33) 1.087 0.581 高中 26(38.81) 16(35.56) 大专及以上 15(22.39) 14(31.11) 吸烟史 15(22.39) 11(24.44) 0.064 0.800 饮酒史 10(14.93) 8(17.78) 0.162 0.687 基础疾病 糖尿病 24(35.82) 9(20.00) 3.242 0.072 高血压病 39(58.21) 15(33.33) 6.672 0.010 总胆固醇/(mmol/L) 4.28±0.94 4.24±1.09 -0.240 0.811 甘油三酯/(mmol/L) 1.39(1.05, 1.89) 1.33(0.90, 1.86) -0.807 0.420 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.21±0.31 1.24±0.33 0.329 0.743 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.73(2.10, 3.26) 2.89(2.21, 3.34) -0.656 0.512 空腹血糖/(mmol/L) 5.45(4.76, 6.28) 5.14(4.78, 5.96) -0.381 0.703 尿酸/(μmol/L) 285.50(226.00, 358.25) 310.00(264.50, 371.50) -1.457 0.145 肌酐/(μmol/L) 64.00(57.00, 74.00) 62.00(53.00, 74.00) -0.905 0.365 同型半胱氨酸/(μmol/L) 14.67±1.89 11.12±1.65 -10.263 < 0.001 25羟维生素D/(ng/mL) 16.47±5.05 21.08±5.46 4.578 < 0.001 脂联素/(mg/L) 6.54(5.72, 8.17) 9.40(7.48, 10.53) -4.552 < 0.001 2.2 认知障碍组患者血清25(OH)D、脂联素水平与MoCA评分的相关性分析
Spearman相关性分析结果显示，认知障碍组患者血清25(OH)D水平(r=0.732, P < 0.001)、脂联素水平(r=0.534, P < 0.001)均与MoCA评分呈正相关。
2.3 WML患者认知功能障碍的影响因素
以表 1中差异有统计学意义的指标[年龄、合并高血压病、同型半胱氨酸、25(OH)D、脂联素]为自变量，以WML患者是否发生认知功能障碍为因变量，进行二元Logistic回归分析。结果显示，年龄、同型半胱氨酸水平、25(OH)D水平、脂联素水平是WML患者发生认知功能障碍的影响因素(P < 0.05), 即年龄越大、同型半胱氨酸水平越高，血清25(OH)D、脂联素水平越低, WML患者发生认知功能障碍的风险越高。见表 2。
表 2 WML患者认知功能障碍影响因素的二元Logistic回归分析因素 B SE Walds P OR(95%CI) 年龄 0.135 0.054 6.169 0.013 1.145(1.029~1.274) 高血压病 0.791 0.830 0.909 0.340 2.206(0.434~11.216) 同型半胱氨酸 1.407 0.344 16.699 < 0.001 4.085(2.080~8.023) 25羟维生素D -0.280 0.088 10.057 0.002 0.756(0.636~0.899) 脂联素 -0.419 0.191 4.821 0.028 0.658(0.453~0.956) 3. 讨论
WML是一种常见的脑小血管疾病影像学类型，主要由慢性脑血管灌注不足引起[7]，可通过影响白质束的完整性损害神经可塑性。既往研究[3]已证实，随着WML病情的进展，患者发生认知功能障碍的风险逐渐增高，因此尽早干预WML可能会减缓认知功能下降，但WML患者认知功能下降的影响因素尚未完全明确。本研究结果显示，认知障碍组与认知正常组WML患者在年龄、合并高血压病、同型半胱氨酸水平、25(OH)D水平和脂联素水平方面比较，差异均有统计学意义(P < 0.05)。进一步行二元Logistic回归分析显示，高龄、同型半胱氨酸水平升高、血清25(OH)D水平偏低、脂联素水平偏低是WML患者发生认知功能障碍的危险因素(P < 0.05)。既往研究[8-9]证实，高龄、同型半胱氨酸水平升高与认知障碍存在关联，与本研究结论一致。
维生素D是一种类固醇激素，而血清25(OH)D被广泛用作衡量维生素D在体内水平的指标。研究[10]报道，全球范围内约半数以上的中老年人存在维生素D缺乏。一项荟萃分析[11]显示，低水平维生素D状态会增加阿尔茨海默病和血管性痴呆的患病风险。近期研究[12]指出，帕金森患者血清25(OH)D水平显著低于正常人并与认知障碍相关，推断25(OH)D可能是诊断帕金森患者认知功能障碍的生物标记物。本研究中，认知障碍组患者的血清25(OH)D水平显著低于认知正常组患者，且与MoCA评分呈较强正相关，提示血清25(OH)D可能对WML患者的认知功能具有保护作用，进一步行回归分析发现，低水平维生素D是WML患者发生认知功能障碍的危险因素，提示低水平25(OH)D可能参与了WML患者认知功能障碍的发生与发展，但其潜在作用机制仍不明确。AL-AMIN M等[13]研究发现，低维生素D水平与海马亚区体积的减少和结构连接的破坏有关，可能导致认知功能受损。GOMEZ-PINEDO U等[14]进行动物实验发现，维生素D可通过促进少突胶质前体细胞的产生而促进髓鞘再生。BEYDOUN M A等[15]探讨了不同城市成年人样本中血清25(OH)D水平与脑容量和白质完整性的关系，同时按性别、年龄、种族和贫困状况进行分层，发现血清25(OH)D始终与区域白质完整性相关。相关研究[16-17]显示，维生素D还可能通过抗氧化、抗炎以及上调γ谷氨酰转肽酶活性发挥神经保护作用。
脂联素是一种可增强胰岛素敏感性的内源性生物活性多肽，具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和抗炎等作用[18]。最初，人们认为脂联素的主要作用只有控制代谢，但后来在中枢神经系统中也发现了脂联素受体，且其在大脑各个区域均有表达，包括海马、皮层和下丘脑等[19], 提示脂联素可能参与脑内多种生理调控环节。一项临床试验报告[20]称，脂联素浓度升高的患者在长时间的单词记忆测试中表现更好，推测脂联素是预防认知障碍的保护性因素。LIU H等[21]研究表明, 2型糖尿病患者存在认知障碍的机制可能与脂联素水平降低有关，且脂联素可作为评估2型糖尿病患者认知障碍程度的指标。目前，国内外对脂联素与WML患者认知功能障碍关系的研究极少。本研究结果提示，脂联素是WML患者认知功能的保护性因素，即脂联素水平越低，WML患者发生认知功能障碍的风险越高，故脂联素水平下降可在一定程度上预测WML患者认知功能障碍的进展。脂联素与认知功能受损之间的关联，通常与炎症级联反应有关。JIAN M等[22]研究表明，脂联素可抑制小胶质细胞对淀粉样蛋白-β寡聚体的炎症反应，脂联素缺乏可能会加重阿尔茨海默病小鼠中小胶质细胞介导的神经炎症。YAN X D等[23]发现，脂联素可通过改善三转基因阿尔茨海默病(3xTg-AD)小鼠体内突触可塑性损伤和减轻海马神经炎症而改善3xTg-AD小鼠的认知缺陷。研究[24-26]发现，在不对称颈总动脉狭窄小鼠模型中，脂联素通过调节小胶质细胞功能来减少慢性低灌注引起的认知损伤，且脂联素缺乏会加重海马依赖性认知缺陷，促使神经炎症的产生和小胶质细胞或巨噬细胞的活化，加剧神经元缺损。
综上所述，血清25(OH)D、脂联素水平均为WML患者发生认知功能障碍的影响因素，两者或可成为预测WML患者发生认知功能障碍的生物标记物。值得注意的是，本研究为横断面研究且样本量较大，未深入探讨血清25(OH)D、脂联素水平与WML患者认知功能障碍之间的因果关系，后续还应加大样本量进一步开展更精细的队列研究加以验证。
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表 1 2组患者一般资料和实验室检查指标水平比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
指标 分类 认知障碍组(n=67) 认知正常组(n=45) t/Z/χ2 P 性别 男 37(55.22) 21(46.67) 0.789 0.374 女 30(44.78) 24(53.33) 年龄/岁 62.00(55.00，68.00) 55.00(49.00，62.50) -3.763 < 0.001 文化程度 初中及以下 26(38.81) 15(33.33) 1.087 0.581 高中 26(38.81) 16(35.56) 大专及以上 15(22.39) 14(31.11) 吸烟史 15(22.39) 11(24.44) 0.064 0.800 饮酒史 10(14.93) 8(17.78) 0.162 0.687 基础疾病 糖尿病 24(35.82) 9(20.00) 3.242 0.072 高血压病 39(58.21) 15(33.33) 6.672 0.010 总胆固醇/(mmol/L) 4.28±0.94 4.24±1.09 -0.240 0.811 甘油三酯/(mmol/L) 1.39(1.05, 1.89) 1.33(0.90, 1.86) -0.807 0.420 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.21±0.31 1.24±0.33 0.329 0.743 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.73(2.10, 3.26) 2.89(2.21, 3.34) -0.656 0.512 空腹血糖/(mmol/L) 5.45(4.76, 6.28) 5.14(4.78, 5.96) -0.381 0.703 尿酸/(μmol/L) 285.50(226.00, 358.25) 310.00(264.50, 371.50) -1.457 0.145 肌酐/(μmol/L) 64.00(57.00, 74.00) 62.00(53.00, 74.00) -0.905 0.365 同型半胱氨酸/(μmol/L) 14.67±1.89 11.12±1.65 -10.263 < 0.001 25羟维生素D/(ng/mL) 16.47±5.05 21.08±5.46 4.578 < 0.001 脂联素/(mg/L) 6.54(5.72, 8.17) 9.40(7.48, 10.53) -4.552 < 0.001 
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表 2 WML患者认知功能障碍影响因素的二元Logistic回归分析
因素 B SE Walds P OR(95%CI) 年龄 0.135 0.054 6.169 0.013 1.145(1.029~1.274) 高血压病 0.791 0.830 0.909 0.340 2.206(0.434~11.216) 同型半胱氨酸 1.407 0.344 16.699 < 0.001 4.085(2.080~8.023) 25羟维生素D -0.280 0.088 10.057 0.002 0.756(0.636~0.899) 脂联素 -0.419 0.191 4.821 0.028 0.658(0.453~0.956)
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