Effect of expression of serum hypoxia inducible factor-1α and alpha fetoprotein on prognosis of transhepatic arterial chemoembolization in patients with liver cancer
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摘要:目的
分析血清低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、甲胎蛋白(AFP)表达对肝癌患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗预后的影响。
方法选取2019年1月—2021年12月行TACE治疗的80例肝癌患者作为研究对象, 3周为1个治疗周期，均治疗2个周期。患者均接受至少1个月随访，依据患者疾病缓解情况评估其预后，并分为不良组(n=34)与良好组(n=46)。比较2组基线资料，分析治疗前血清HIF-1α、AFP表达对肝癌患者TACE预后的影响。
结果随访1个月时，预后不良34例，占比42.50%。不良组血清AFP、HIF-1α水平高于良好组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗前血清AFP、HIF-1α高表达可能是肝癌患者TACE治疗预后不良的风险因子(OR>1, P < 0.05); 受试者工作特征(ROC)曲线结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险的曲线下面积(AUC)均>0.70, 预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。
结论肝癌患者治疗前血清AFP、HIF-1α的异常高表达对TACE治疗预后不良有一定的影响。
Abstract:ObjectiveTo analyze the influence of the expression of serum hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) and alpha fetoprotein (AFP) on the prognosis of transhepatic arterial chemoembolization (TACE) in patients with liver cancer.
MethodsA total of 80 patients with liver cancer treated by TACE from January 2019 to December 2021 were selected as research subjects, 3 weeks was a treatment cycle, all of them were treated for 2 cycles. All patients were followed up for at least 1 month, and their prognosis was evaluated according to their disease remission, and they were divided into poor group (n=34) and good group (n=46). The baseline data of the two groups were compared, and the effects of serum HIF-1α and AFP expression before treatment on the prognosis of liver cancer patients with TACE were analyzed.
ResultsAt 1 month of followed up, 34 cases had poor prognosis, accounting for 42.50%; the levels of serum AFP and HIF-1α in the poor group were significantly higher than those in the good group (P < 0.05); high levels of serum AFP and HIF-1α before treatment might be risk factors for poor prognosis in patients with liver cancer after TACE treatment (OR>1, P < 0.05); the results of receiver operating characteristic (ROC) curve showed that the area under the curve (AUC) of serum AFP and HIF-1α levels before treatment in predicting the risk of poor prognosis in patients with liver cancer after TACE treatment were above 0.70, and the predictive value was ideal, and the combined predictive value was the highest.
ConclusionThe abnormal high expression of serum AFP and HIF-1α in patients with liver cancer before treatment has a certain effect on the poor prognosis of TACE treatment.
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肝动脉化疗栓塞术(TACE)是中晚期肝癌患者的首选治疗方式，可有效提高患者的生存率。但部分肝癌患者经TACE治疗后仍难以获得完全缓解或部分缓解，预后不良风险较高[1]。因此，寻找影响肝癌患者TACE治疗预后不良的相关指标，对治疗方案的制订与调整尤为必要。作为氧平衡调节的重要因子，低氧诱导因子-1α(HIF-1α) 影响肿瘤基因及细胞的合成、表达，对肿瘤的复发、转移起重要作用[2]。HIF-1α可通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)基因转录，增加VEGF mRNA稳定性，上调VEGF及其受体表达，影响癌细胞及内皮细胞，促进血管生成，导致肿瘤细胞的增殖[3]。甲胎蛋白(AFP)是一种糖蛋白，且是临床应用较为广泛的标志物，肝癌患者接受合理的治疗后，血清AFP水平降低[4]。有研究[5]将AFP用于肝癌的诊断且获益。由此猜测，血清HIF-1α、AFP的异常表达可能对肝癌患者TACE治疗预后造成一定影响。本研究重点观察血清HIF-1α、AFP水平对肝癌患者TACE治疗预后的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月—2021年12月南通市第三人民医院行TACE术治疗的80例肝癌患者作为研究对象。纳入标准: 符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[6]关于肝癌的诊断标准者; 肝功能Child分级[7]为A~B级者; 首次接受TACE治疗者; 卡氏(KPS)评分[8]≥60分者。排除标准：合并其他部位恶性肿瘤者; 接受其他抗肿瘤治疗者; 严重肝硬化者; 凝血功能异常者; 严重肾功能不全者; 大量腹水者。80例肝癌患者中男60例，女20例; 年龄45~72岁，平均(56.06±5.25)岁; Child分级为A级49例, B级31例; 单发45例，多发35例。患者及家属均知晓本研究方案，并签署知情同意书。医院医学伦理委员会已审核本研究方案，并批准实施。
1.2 方法
预后评估方法: 全部患者均治疗2个周期，并于治疗结束后接受至少1个月随访，参照实体瘤疗效评价标准[9]评估所有患者的预后情况。完全缓解：可测病灶完全消失，全部病理淋巴结短直径必须减少至＜10 mm, 且维持4周以上；部分缓解：可测病灶的直径之和比基线水平减少≥30%, 且维持4周以上；进展：以所有可测病灶直径之和的最小值作为参照，直径之和相对增加≥20%, 且满足直径之和的绝对值增加≥5 mm, 或出现新病灶；稳定：可测病灶减小的程度未达到部分缓解，增加的程度也未达到进展。将部分缓解、完全缓解患者作为预后良好患者，纳入良好组(n=46), 其他则纳入不良组(n=34)。
基线资料统计方法: 设计基线资料调查表，详细统计2组基线资料。①一般资料: 性别、年龄、Child分级(A级、B级，将患者的一般状况、血清白蛋白、腹水、胆红素、凝血酶原时间分为3个层次，分别计1、2、3分，其中A级为5~6分，B级为7~9分)、肿瘤数目(单发、多发)、最大肿瘤直径、肿瘤部位(左半肝、右半肝及左、右半肝)、肝硬化病史(有、无，通过查阅患者病历资料判断); ②实验室指标检查: 治疗前，取患者的空腹肘静脉血3 mL, 以3 000转/min离心10 min, 分离上层血清，采用日立全自动生化分析仪测定谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素水平，采用酶联免疫吸附法测定血清AFP、HIF-1α水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 24.0软件处理数据，计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，多组间率的整体比较采用卡方检验(2×C); 多组间率的比较采用Bonferroni方法校正，检验水准α=原α水平/比较次数，即0.05/3=0.017; 全部计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验; 采用Logistic回归分析检验血清AFP、HIF-1α对肝癌患者TACE治疗预后的影响; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，检验血清AFP、HIF-1α预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险的价值，以曲线下面积(AUC)评估, AUC>0.90表示预测性能较高, >0.70~0.90表示有一定预测性能, 0.50~0.70表示预测性能较差。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 预后情况
80例肝癌患者经TACE治疗2个周期且随访1个月时，完全缓解10例，部分缓解36例，稳定27例，进展7例。预后良好46例，占比57.50%, 预后不良34例，占比42.50%。
2.2 不良组与良好组基线资料比较
不良组血清AFP、HIF-1α水平高于良好组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组间性别、年龄、Child分级、肿瘤数目、最大肿瘤直径、肝硬化病史、肿瘤部位、AST、ALT、总胆红素比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 不良组与良好组基线资料比较(x±s)[n(%)]资料 分类 不良组(n=34) 良好组(n=46) χ2/t P 性别 男 25(73.53) 35(76.09) 0.068 0.794 女 9(26.47) 11(23.91) 年龄/岁 56.35±5.13 55.84±5.09 0.442 0.660 Child分级 A级 20(58.82) 29(63.04) 0.147 0.702 B级 14(41.18) 17(36.96) 肿瘤数目 单发 18(52.94) 27(58.70) 0.263 0.608 多发 16(47.06) 19(41.30) 最大肿瘤直径/cm 5.08±1.04 4.87±1.10 0.831 0.408 肝硬化病史 有 11(32.35) 16(34.78) 0.052 0.821 无 23(67.65) 30(65.22) 肿瘤部位 左半肝 9(26.47) 12(26.09) 0.369 0.832 右半肝 15(44.12) 23(50.00) 左、右半肝 10(29.41) 11(23.91) 谷草转氨酶/(U/L) 46.35±4.81 45.97±5.27 0.331 0.742 谷丙转氨酶/(U/L) 42.35±5.08 41.37±6.40 0.737 0.463 总胆红素/(μmol/L) 21.09±3.37 20.89±3.40 0.261 0.795 甲胎蛋白/(ng/mL) 582.30±138.47 345.35±65.73 10.174 < 0.001 低氧诱导因子-1α/(pg/mL) 688.35±152.31 565.26±140.47 3.738 < 0.001 2.3 肝癌患者TACE治疗预后影响因素Logistic回归分析
将肝癌患者TACE治疗预后情况作为因变量(1=不良, 0=良好)，将2.2基线资料中差异有统计学意义的变量作为自变量，逐个纳入进行单项Logistics回归分析，后将P条件放宽至 < 0.2, 纳入符合条件的变量(AFP、HIF-1α)作为自变量(均为连续变量)，建立多元回归模型，结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α高表达可能是肝癌患者TACE治疗预后不良的风险因子(OR>1, P < 0.05)。见表 2。
表 2 肝癌患者TACE治疗预后影响因素Logistic回归分析指标 B SE WaId P OR 95%CI 常量 -13.336 3.227 17.076 < 0.001 — — 甲胎蛋白 0.022 0.005 16.501 < 0.001 1.022 1.011~1.033 低氧诱导因子-1α 0.006 0.003 3.978 0.046 1.006 1.000~1.011 2.4 血清AFP、HIF-1α水平评估肝癌患者TACE治疗预后不良风险
将肝癌患者TACE治疗预后情况作为状态变量(1=不良, 0=良好)，将治疗前血清AFP、HIF-1α水平作为检验变量，绘制ROC曲线，结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险的AUC均>0.70, 预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。见图 1、表 3。
表 3 血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险变量 AUC cut-off值/(ng/mL) 95%CI P 特异度 灵敏度 约登指数 AFP 0.795 430.205 0.688~0.902 < 0.001 0.804 0.735 0.539 HIF-1α 0.751 618.635 0.644~0.858 < 0.001 0.696 0.765 0.461 联合 0.855 — 0.772~0.938 < 0.001 0.826 0.765 0.591 3. 讨论
TACE可通过减少、阻断肿瘤血供，导致肿瘤缺血、缺氧坏死达到治疗目的，可有效延长肝癌患者生存时间。但有研究[10]指出，肝癌患者在接受TACE治疗后的1、2、3年生存率分别为61.3%、44.2%、40.5%。本研究结果显示, 80例肝癌患者经TACE治疗2个周期且随访1个月时预后不良34例，占比42.50%, 说明肝癌患者接受TACE治疗后仍有较高的预后不良风险。因此，寻找影响肝癌患者TACE治疗预后不良的相关指标十分必要。
AFP属于糖蛋白，由肝脏实质细胞合成，在健康人体内含量极低，但当肝细胞发生癌变时, AFP蛋白功能会恢复，且随着病情的加重AFP表达增加[11]。研究[12]指出, AFP可反映肿瘤内在的负荷及活性大小，可用于评估治疗效果，当肝癌患者得到有效的治疗后, AFP水平迅速降低。同时，有研究[13]指出, AFP可用于原发性肝癌的诊断，且诊断效能较好。HIF-1α作为调节细胞内氧代谢的关键因子之一，可通过诱导VEGF, 对新生血管进行刺激，促进肿瘤的生长[14]。研究[15]发现，恶性肿瘤患者因组织氧浓度降低，可引起HIF-1α的表达增高。同时，有研究[16]指出, HIF-1α的释放，可诱导VEGF的表达，促进癌组织生长、浸润及转移。由此，猜测血清AFP、HIF-1α的异常表达可能对肝癌患者TACE预后造成一定影响。本研究结果显示，不良组血清AFP、HIF-1α水平均高于良好组。初步说明血清AFP、HIF-1α的异常高表达可能与肝癌患者TACE治疗预后不良有关。简单分析可能的原因: AFP作为诊断肝癌的特异性标志物，其高表达提示临床高分期，肿瘤侵袭性高，可能存在血管侵犯及肿瘤高负荷，直接对TACE治疗效果造成影响，增加患者预后不良风险[17]; 此外, 高表达AFP可作用于免疫系统，协助肿瘤逃逸免疫功能，促进癌细胞增殖，因此AFP高表达可促进肿瘤的侵袭、增殖及转移，增加肝癌患者TACE治疗预后不良风险[18]。研究[19]报道称肿瘤生长依赖于新生血管生成, VEGF有自分泌功能，可刺激癌细胞增殖，加快肿瘤新生血管速度。而HIF-1α可通过诱导VEGF表达，促进癌组织增长，若肝癌患者治疗前HIF-1α高表达，可进一步促进VEGF的表达，加快肿瘤进展，影响TACE治疗效果，增加预后不良风险。
为进一步证实血清AFP、HIF-1α表达对肝癌患者TACE治疗预后的影响，本研究行Logistic回归分析，结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α高表达可能是肝癌患者TACE治疗预后不良的风险因子，进一步证实上述结论。本研究中, ROC曲线结果显示，治疗前血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险的AUC>0.70, 预测价值较为理想，且以联合预测价值最高。上述结果证实，血清AFP、HIF-1α高表达不仅可影响肝癌患者TACE治疗预后，也可能是其TACE治疗预后不良的风险因子。这表明临床应在肝癌患者接受TACE治疗前测定血清AFP、HIF-1α, 针对上述指标高表达患者，采取积极且合理的治疗措施，以改善患者预后。
综上所述，肝癌患者TACE治疗预后不良可能与血清AFP、HIF-1α高表达有关，临床可考虑在治疗前测定其血清AFP、HIF-1α水平，预测TACE预后不良风险，以指导治疗方案的调整，改善疾病治疗现状。
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表 1 不良组与良好组基线资料比较(x±s)[n(%)]
资料 分类 不良组(n=34) 良好组(n=46) χ2/t P 性别 男 25(73.53) 35(76.09) 0.068 0.794 女 9(26.47) 11(23.91) 年龄/岁 56.35±5.13 55.84±5.09 0.442 0.660 Child分级 A级 20(58.82) 29(63.04) 0.147 0.702 B级 14(41.18) 17(36.96) 肿瘤数目 单发 18(52.94) 27(58.70) 0.263 0.608 多发 16(47.06) 19(41.30) 最大肿瘤直径/cm 5.08±1.04 4.87±1.10 0.831 0.408 肝硬化病史 有 11(32.35) 16(34.78) 0.052 0.821 无 23(67.65) 30(65.22) 肿瘤部位 左半肝 9(26.47) 12(26.09) 0.369 0.832 右半肝 15(44.12) 23(50.00) 左、右半肝 10(29.41) 11(23.91) 谷草转氨酶/(U/L) 46.35±4.81 45.97±5.27 0.331 0.742 谷丙转氨酶/(U/L) 42.35±5.08 41.37±6.40 0.737 0.463 总胆红素/(μmol/L) 21.09±3.37 20.89±3.40 0.261 0.795 甲胎蛋白/(ng/mL) 582.30±138.47 345.35±65.73 10.174 < 0.001 低氧诱导因子-1α/(pg/mL) 688.35±152.31 565.26±140.47 3.738 < 0.001 
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表 2 肝癌患者TACE治疗预后影响因素Logistic回归分析
指标 B SE WaId P OR 95%CI 常量 -13.336 3.227 17.076 < 0.001 — — 甲胎蛋白 0.022 0.005 16.501 < 0.001 1.022 1.011~1.033 低氧诱导因子-1α 0.006 0.003 3.978 0.046 1.006 1.000~1.011
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表 3 血清AFP、HIF-1α水平预测肝癌患者TACE治疗预后不良风险
变量 AUC cut-off值/(ng/mL) 95%CI P 特异度 灵敏度 约登指数 AFP 0.795 430.205 0.688~0.902 < 0.001 0.804 0.735 0.539 HIF-1α 0.751 618.635 0.644~0.858 < 0.001 0.696 0.765 0.461 联合 0.855 — 0.772~0.938 < 0.001 0.826 0.765 0.591
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