Research progress of Omicron variant of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
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摘要:
自2021年11月以来，新型冠状病毒奥密克戎变异株在几个月内迅速席卷全球。世界各国都出现了以奥密克戎变异株为主要流行毒株的新一轮疫情。奥密克戎刺突蛋白含有大量突变，具有强大的免疫逃逸能力，对现有疫苗和抗体相关的治疗产生了巨大威胁。虽然奥密克戎引起的疾病症状较轻，但因其具有超高的传播率，全球卫生系统的压力均明显增加。本文就奥密克戎变异株的病原学特征、变异来源、传播特征、流行现状及防治措施等方面进行综述，以期为科学防控提供建议。
Abstract:The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Omicron variant was emerged in November 2021 and swept the world rapidly in the following months. Countries around the world have seen a new round of outbreaks with Omicron as the main circulating strain. Omicron poses a significant threat to existing vaccines and antibody-related therapies because of its greater mutations in its spike protein and strong immune evasion. Although Omicron causes mild symptoms of the disease, its high transmission rate has significantly increased the strain on health systems around the world. This article reviewed the etiological characteristics, source of variation, transmission characteristics, epidemic status and prevention and control measures of Omicron variant in order to provide suggestions for scientific prevention and control.
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应激性溃疡(SU)又称为应激性黏膜病变(SRMD), 是一种在应激状态下发生的急性胃肠道黏膜溃疡、糜烂等病变，常见的应激源包括危重疾病、各类严重创伤或严重心理疾病。SU可加重原发疾病，增高病死率。研究[1]表明, 75%以上的危重症患者会出现SU, 此类患者的病死率高达48.5%~65.0%[1-2]。KRAG M等[3]研究结果显示，1 034例既往无胃肠道出血史的急性重症患者中, 27例发生胃肠道出血。目前, SU的发生机制以及防治措施均为该领域的研究重点[4]。可视化分析是指借助软件对大数据进行关联分析，并以可视化形式呈现结果的过程。本研究应用CiteSpace软件对SU相关文献进行可视化分析，旨在探讨SU的研究现状与发展趋势，挖掘潜在研究热点，以期为疾病治疗提供参考和思路。
1. 资料与方法
1.1 文献检索
以Web of Science(WOS)数据库中的科学引文索引扩展版(SCI-EXPANDED)和社会科学引文索引(SSCI)为数据来源，检索式为TS=Stress Ulcer OR TS=Stress Related Mucosal Disease OR TS=SRMD，检索时间为2004年1月1日—2024年5月7日，语种限制为英语，文献类型为“article”和“review article”。纳入主题与SU相关的公开发表的期刊文献。排除重复发表的文献以及与SU主题无关的文献。
1.2 文献分析
将检索的文献以纯文本文件格式导出，应用CiteSpace 6.3. R1对纳入的文献进行分析。时间切片为1, 节点类型分别为合作作者、国家、机构、关键词，阈值(G-index)均设置为10, 绘制作者、国家、机构、关键词的可视化图谱。
2. 结果
2.1 文献发表数量趋势
共检索文献4 942篇，通过阅读题目和摘要剔除重复以及与主题无关的文献，最终纳入文献623篇。2004—2024年, SU相关研究的文献发表数量呈现波浪式增长趋势。其中, 2005—2008年、2013—2017年以及2019—2024年3个时间段呈下降趋势; 2008—2012年和2017—2019年2个时间段呈上升趋势，见图 1。
2.2 作者、机构、国家发文量分析
发文量10篇以上的作者分别为MOLLER M H(27篇，丹麦哥本哈根大学医院)、PERNER A(24篇，丹麦哥本哈根大学医院)、MARKER S(20篇，丹麦哥本哈根大学医院)、KRAG M(18篇，丹麦霍尔贝克医院)、WETTERSLEV J(14篇，丹麦哥本哈根大学医院)、GRANHOLM A(11篇，丹麦哥本哈根大学医院)。通过CiteSpace软件得到节点数为248、连线数为302的作者共现图。节点代表作者，连线代表 2位作者同时出现在同一篇文献，节点越大表明该作者发文数量越多，连线越粗表明2位作者同时出现的频次越高。发文量前6位的作者之间均有合作关系，其中5位均来自丹麦哥本哈根大学医院重症监护科，形成了该领域最主要的作者群体，见图 2。
发文量前3位的机构分别为丹麦哥本哈根大学医院(25篇)、印度科学与工业研究理事会(22篇)、英国卡迪夫大学(12篇)。中心性是指节点在图形中的重要程度，中心性越高表示其越重要，与其他国家合作程度越高。中心性排名第1位的机构为丹麦哥本哈根大学医院(0.05)、英国卡迪夫大学(0.05)、兰州大学(0.05), 见表 1。通过CiteSpace软件得到节点197个、连线数量为217条的机构共现图，见图 3。丹麦哥本哈根大学医院、加拿大麦克马斯特大学、英国卡迪夫大学、荷兰格罗宁根大学、挪威卑尔根大学、瑞士伯尔尼大学、东芬兰大学、北京大学之间合作紧密; 印度科学与工业研究理事会、贝拿勒斯印度教大学、加拿大麦克马斯特大学之间合作较紧密。通过发文量与中心性综合评价发现，丹麦哥本哈根大学医院、英国卡迪夫大学、加拿大麦克马斯特大学在该领域的研究水平处于世界领先地位。
表 1 基于发文量、中心性评价的机构排序机构 发文量/篇 机构 中心性 丹麦哥本哈根大学医院 25 丹麦哥本哈根大学医院 0.05 印度科学与工业研究理事会 22 英国卡迪夫大学 0.05 英国卡迪夫大学 12 兰州大学 0.05 贝拿勒斯印度教大学 11 加拿大麦克马斯特大学 0.04 巴西圣保罗州立大学 11 新西兰奥克兰城市医院 0.04 埃及知识银行 9 美国奥斯汀研究所 0.03 加拿大麦克马斯特大学 9 北京大学 0.01 北京大学 9 美国中西部大学 0.01 美国科罗拉多大学安舒茨医学院 9 丹麦霍尔贝克医院 0.01 泰国清迈大学 8 丹麦奥尔堡大学 0.01 巴西坎皮纳斯州立大学 8 — — 荷兰格罗宁根大学 8 — — 发文量超过20篇的国家依次为中国(123篇)、美国(109篇)、印度(89篇)、巴西(52篇)、日本(35篇)、加拿大(34篇)、丹麦(32篇)、沙特阿拉伯(25篇)、英国(24篇)。通过国家发文量与机构所属国家综合评价发现，美国、巴西、加拿大、丹麦、英国是SU研究领域的主要力量，且合作密切。中国虽发文量居于首位，但影响力不足，提示中国在该领域的研究水平有待加强。
2.3 关键词分析
2.3.1 关键词共现分析
关键词在一定程度上可反映该领域的研究热点。通过CiteSpace得到节点数为191个、连线数为767条的关键词共现图，见图 4。节点越大表示该关键词出现的频次越高，节点间的连线表示2个关键词同时出现在一篇文章中。排名前10位的关键词为质子泵抑制剂(PPIs, 152次)、危重患者(109次)、SU预防(SUP, 102次)、消化性溃疡(95次)、胃溃疡(86次)、风险因素(82次)、重症监护病房(ICU)(73次)、SU(59次)、大鼠(58次)、预防(56次)。
2.3.2 关键词聚类分析
在关键词共现基础上，通过CiteSpace的聚类分析，将相似节点聚在一起，形成不规则的轮廓，以表示相似研究群体，进而归纳出SU领域研究的关注点。每一种颜色表示一个聚类，本研究共得到12个聚类。12个聚类平均轮廓值为0.908 1, 表示聚类可信。聚类模块Modularity Q值为0.733 6, Harmonic Mean(Q, S)值为0.810 4(>0.5), 表示聚类结构显著，聚类合理。12个聚类的标签依次为: #0 PPIs、#1抑酸疗法、#2 SUP、#3胃溃疡、#4抗溃疡活性、#5胃肠道出血、#6神经元、#7氧化应激、#8一氧化氮(NO)、#9消化性溃疡、#10风险因素、#11心脏手术，见图 5。
2.3.3 关键词突现分析
关键词突现指在某个时间段内关键词出现的频次显著增加，以此展示某个时间段内该领域的研究热点，进而推断未来发展趋势。蓝色线段表示关键词出现的时间范围，红色线段表示爆发突现的时间跨度，爆发强度(strength)值越高，表明该关键词的影响力越大。2004—2024年, SU领域共出现42个突现词，排名前25位的突现词见图 6。2004—2008年，突现词主要包括奥美拉唑、硫糖铝、前列腺素(PG); 2008—2010年，突现词主要包括黏膜病变、预防; 2011—2014年，突现词主要包括溃疡、抑制、伤害; 2014—2017年，突现词主要包括出血预防、H2受体拮抗剂(H2RAs)、治疗; 2018—2020年，突现词主要包括氧化应激、表达、双盲; 2021至今，突现词主要包括SUP、消化道出血、指南、肠内营养(EN)。
3. 讨论
本研究使用CiteSpace软件对2004—2024年SU领域的相关文献进行了可视化分析。结果显示，该领域的主要研究国家为丹麦、美国、英国、加拿大等国家，且国家间合作关系密切。尽管中国与丹麦已建立了一定的合作基础，但与其他国家的合作仍有待进一步加强。丹麦哥本哈根大学医院重症监护科的MOLLER M H、PERNER A、MIKKELSEN S等以及丹麦霍尔贝克医院的KRAG M等学者发文量均超过10篇，且合作紧密，形成了该领域最具影响力的作者团队。该团队对比ICU患者使用PPIs与H2RAs、安慰剂以及无预防用药在SU方面的益处与风险[5-6]。2018年，该团队发表了一项大型、国际、双盲、多中心随机对照试验(SUP-ICU试验)[5]，评估了因急性情况入住ICU且有胃肠道出血风险的成年患者预防使用泮托拉唑的效果及不良事件发生情况。SUP-ICU试验是迄今为止评估SUP效果的最大规模试验，成为当时研究热点，与之相关的一系列研究结果相继发表, 2018年也涌现出数量最多的突现词(SUP、消化道出血、指南、肠外营养、氧化应激、表达、双盲)。加拿大麦克马斯特大学的研究[7-8]主要致力于危重症患者SUP的系统评价和Meta分析。印度科学与工业研究理事会国家植物研究所的CHANDANA V R和VIJAYAKUMAR M团队主要关注美丽银背藤、宽叶榆、柴桂等药用植物的抗溃疡特性。研究[9-11]结果显示，这些植物中含有的槲皮素、鞣花酸和没食子酸是抗溃疡作用的主要成分，可能与自由基清除活性有关，这些药用植物可作为开发新型半合成和合成抗溃疡药物的基础。贝拿勒斯印度教大学的SAIRAM K团队[12-13]主要研究已上市的抗精神病药物对应激诱导胃损伤的保护作用，主要包括5-羟色胺受体拮抗剂利培酮和5-HT再摄取抑制剂西酞普兰。
综合关键词共现分析、聚类分析以及突现分析结果，本研究将2004—2024年SU领域的研究热点归纳为两大类: SU的发生机制(聚类#2、#4、#6、#7、#8、#9)和SUP药物研究(聚类#0、#1、#2、#3、#4、#5、#9、#10、#11)。SU病因复杂，发生机制尚未完全阐明，目前已知的机制包括胃黏膜防御与损伤失衡和脑-肠轴介导2个方向。聚类#7中氧化应激、聚类#8中NO是SU的主要致病因素。应激发生时，交感-肾上腺髓质系统(SAS)受到刺激，肾上腺产生的儿茶酚胺增加，导致胃血管收缩，胃黏膜缺血、缺氧，此时胃部产生大量氧自由基，过度氧化应激使细胞和细胞膜损伤。活性氧的产生可引起脂质过氧化[14]，聚类#8中丙二醛[15]是细胞膜内不饱和脂肪酸及相关酯过氧化的最终产物，是目前广泛使用的监测脂质过氧化物的指标，可反映氧化应激程度。NO是一种有效血管松弛剂，为黏膜提供血液以抵抗胃酸和胃蛋白酶损伤，然而，由诱导型NO合成酶(iNOS)产生的NO可以与氧自由基反应生成过氧亚硝酸盐，直接损伤组织[16], 导致SU。聚类#4中溃疡指数是按照GUTH P H等[17]的判定标准，以黏膜糜烂长度和宽度评分评估溃疡损伤程度。聚类#8中冷束缚应激和聚类#6中束缚-浸水应激是经典的应激模型[18], 使用大鼠模拟重大创伤、手术或败血症导致的急性胃黏膜病变，研究SU的发生机制，以筛选治疗药物。具有胃黏膜抗氧化性、自由基清除活性、降低iNOS表达、减少炎症介质生成的物质，例如花生四烯酸乙醇胺[19]、双(1-羟基-2, 2, 6, 6-四甲基-4-哌啶基)癸二酸酯[20]、硫化氢[21]等，被用于SUP的研究。由此可见，不断深入研究SU的发生机制、炎症因子以及信号通路，对SUP具有重要意义。
临床早期医师常使用抗酸药和硫糖铝作为SUP药物，并一度成为研究热点。此类药物通过中和胃酸或增强黏膜屏障来发挥作用，但易引起不良事件[22]。随着抑酸治疗的逐渐兴起, PPIs和H2RAs成为研究焦点，研究[23-24]报道了PPIs和H2RAs在SUP中的作用。关于SUP药物的选择，指南[25-26]一致推荐PPIs, 且仅建议提供给具有SU风险因素(如呼吸衰竭、凝血功能障碍、脓毒血症、严重烧伤等)的患者。虽然抑酸药有助于减少胃黏膜损伤，但可能增加肺炎和艰难梭菌感染风险[27]。因此, ICU医师对SUP的安全性表示担忧。
鉴于目前对应激性溃疡发病机制尚未形成明确共识，研究者正致力于探索新的方法以更有效地保护胃黏膜，EN是潜在替代方案之一。过去几十年，人们对EN在SUP中作用的认识不断变化。早期研究[28-29]显示，EN可降低烧伤和机械通气患者的消化道出血率，但也有研究[30]指出，接受EN的患者出血率高于对照组。一项危重患者胃肠道出血的风险因素分析中，尽管EN被识别为潜在风险因素，但经过多元回归分析后，该结果差异并无统计学意义[31]。结果差异可能是由EN管放置位置不同引起的。目前，研究[32]已证实, EN通过增加胃黏膜血流量、提高胃液pH值来减轻SU。此外, EN还能修复胃黏膜，从而防止细菌和内毒素通过黏膜屏障转运[33]。相比之下, PPIs和H2RAs对黏膜完整性和防御屏障无直接影响。最新研究[34]发现，一旦患者开始接受EN, 同时给予PPIs或H2RAs对SUP无益处。然而，由于大多数前瞻性试验设计存在缺陷，且EN方案缺乏一致性，关于药物预防SU和EN对患者预后的相互作用仍需进一步探讨。目前尚无随机对照试验比较接受EN和未接受EN患者的SU发生率，这将是未来研究的重点。
随着研究者对SU神经系统发病机制的深入理解, SU被认为是脑驱动的胃部损伤，大脑及其复杂的神经网络参与应激状态下胃黏膜完整性的调节[18]。应激反应主要通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)和SAS产生。应激时, SAS能激活中枢去甲肾上腺素(NE)能系统，并在外周和中枢层面与HPA轴形成相互作用[35]。此外，海马、杏仁核和前额皮质等脑区也参与应激刺激的应答，这些脑区通过多种神经递质影响下丘脑，如NE、多巴胺、5-HT和血管紧张素Ⅱ[36]。神经递质活性的改变会引发HPA轴稳态变化，进而影响胃部微环境[37]。因此，通过干预神经系统而非仅仅调整局部胃环境，能更有效地防治SU。有研究[38]证明, 5-HT和NE再摄取抑制剂度洛西汀具有SUP作用。值得注意的是，有学者[39-40]报道了中医针灸对大鼠SU的预防作用，结果显示针灸可通过抑制细胞外信号传导、刺激血清和胃部抗氧化酶生成以及抑制TLR4信号通路发挥SUP作用。
综上所述, SU领域研究聚焦于发生机制、临床风险评估、预防药物筛选。针对不同机制的SU药物研究、药物预防效果、EN对患者预后的影响及中医药防治技术将成为未来研究热点。本研究局限性包括: 仅分析WOS数据库文献，未覆盖其他数据库; 仅纳入英文文献，其他语种文献未被纳入; 学者间对关键词的描述存在差异。尽管具有一定局限性，本研究结果仍有助于揭示SU领域的研究热点。
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