硒蛋白N1相关肌病(SEPN1-RM)亦称为 SEPN1基因相关肌病，是一种罕见的常染色体隐性疾病，即由 SEPN1 基因突变导致硒蛋白缺乏的肌病^[1-2]。SEPN1-RM主要临床特征为轴向肌肉无力、早期脊柱侧弯、脊柱僵硬和严重的呼吸功能不全^[3]。特征性现象为持续进展的脊柱侧弯，肢体肌肉无力但可以保持稳定，患者具有正常步态能力。本文报告1例SEPN1-RM患儿的临床表现及致病基因，并复习国内外相关文献，现报告如下。

1.   临床资料

患儿，女, 12岁，因“活动性乏力1年，胸闷、咳嗽4 d”入院。患儿近1年活动后乏力，上下楼梯时明显，夜间睡眠平卧困难伴张口呼吸，白天思睡。入院4年前患儿出现跳跃困难。入院4 d前患儿活动后乏力较前明显，胸闷，易出汗，时有憋喘，偶有咳嗽，有痰不易咳出。患儿平素活动动作较同龄儿童慢，喜静，二胎，足月因“脐带绕颈”行剖宫产娩出，出生时体质量3.5 kg, 抬头时间不详, 7~8个月会坐, 1岁3个月会走。父母身体健康，非近亲结婚; 患儿哥哥, 10岁时于当地诊所输液过程中自诉“胸闷”，其后逐渐入睡，前往医院就诊过程中去世。患儿妹妹6岁，体健。

体检: 心率110次/min, 呼吸频率28次/min, 收缩压115 mmHg、舒张压78 mmHg, 体质量41 kg, 身高142 cm, 体质量指数(BMI) 20.3 kg/m²。肌病面容，即颜面浮肿、闭目无力、面部表情少。全身毛发稍重，以背部为著，可见右侧颈动脉搏动。扁桃体Ⅰ~Ⅱ°增大。双侧胸廓对称，呈“桶状胸”，以腹式呼吸为主。胸部肌肉假性肥大。三凹征(-)，双肺呼吸运动一致，胸廓扩张度双侧对称，但幅度小。双肺呼吸音粗，呼吸音减低。心前区无隆起及异常搏动，未触及震颤及心包摩擦感，心律齐，肺动脉瓣区可闻及Ⅱ级杂音。腹部查体未见异常。脊柱侧弯，即两侧肩峰不对称，胸椎侧凸。颈部活动不受限，骶尾部可见皮毛窦，未见分泌物。Gower征阳性。无关节挛缩。四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常。双膝腱反射未引出，跟腱反射减弱。Babinski征及Oppenheim征均阴性。

辅助检查示心肌酶谱正常，心电图示窦性心动过速; 超声心动图示右心增大，三尖瓣反流(少量)，肺动脉高压(轻度)，左室舒张功能减低。胸部CT示双肺炎、心脏增大、胸廓形态失常、胸壁肌肉萎缩。脊柱X线正位片显示胸腰椎生理曲度变直，胸椎侧弯。胸部MR示胸部肌群及双上臂肌群广泛性肌肉萎缩，心脏体积增大。颅脑MR未见异常。脊柱MR示胸椎侧弯，腰骶尾部皮下软组织水肿征象，椎管旁肌肉广泛萎缩。肺功能检测示最大肺活量0.89 L, 占预计值37.6%, 用力肺活量0.84 L, 占预计值36.6%, 提示为重度混合性通气功能障碍，以限制性为主，小气道通气功能障碍。肌电图示肌源性损害。

患儿夜间睡眠状态下经皮血氧饱和度维持在80%左右，心率波动于100~135次/min, 呼吸频率20~30次/min, 给予鼻导管吸氧后经皮血氧饱和度维持在90%左右。患儿晨起后仍思睡，逐渐出现呼之不应，强刺激反应差。血气分析示pH值7.08、p_a(CO₂)115 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), p_a(O₂) 58 mmHg, HCO₃^-测不出, Lac 0.2 mmol/L。给予面罩吸氧及强刺激后患儿清醒，复查血气分析pH值7.36、p_a(CO₂) 65 mmHg、p_a(O₂) 141 mmHg、HCO₃^- 31.7 mmol/L、BE 8.6 mmol/L。根据患儿血气分析的特点考虑存在睡眠相关呼吸功能不全，因此于睡眠时给予鼻罩无创呼吸机辅助呼吸，采用双水平气道正压通气模式，呼吸频率15~18次/min, 气道峰压(PIP)、呼气末正压(PEEP)分别为12~15、2 cmH₂O(1 cmH₂O=0.098 kPa), 吸入氧浓度35%, 潮气量120~160 mL。复查血气分析, pH值7.40, p_a(CO₂) 68 mmHg, p_a(O₂) 160 mmHg, HCO₃^- 42.1 mmol/L(患儿夜间睡眠)。患儿出院后采用ResMED V型便携家用呼吸机ST模式睡眠状态下辅助通气，呼吸频率20次/min, PIP、PEEP为14、3 cmH₂O, 吸入氧浓度30%。

根据患儿病史、体检及辅助检查结果，遗传性肌病不能除外。经患儿监护人同意和签署知情同意书，并通过医院医学伦理委员会同意，采集患儿及其父母外周静脉血送北京全谱医学检验实验室行全外显子组测序。应用illumina公司NovaSeq 6000系列测序仪进行高通量测序(PE150), 测序覆盖人基因组中19 396个基因的编码区及部分非编码区，捕获区间大小51 Mb; 目标序列测序覆盖度不低于99%。对检测到的高质量变异进行各大数据库的关联注释。借助Provean、SIFT、Polyphen2-HVAR、Polyphen2-HDIV、M-Cap、Revel、Mutationtaster等蛋白结构预测软件, MaxEntScan剪切位点预测软件等对其危害性进行分析，筛选出对蛋白结构可能存在有害影响的变异。测序发现患儿携带 SEPN1 基因复合杂合变异(图 1), 其一为c.1396(exon11)C>T, 氨基酸改变p.Arg466Trp, 为错义突变，来源于父亲; 另一突变位点为c.156(exon1)_c.183+7(IVS1)delCGCCGAGGCCCAGGCGGCCGCGCGGCAGGTCCGGG, 氨基酸改变p.His52Glnfs*5, 为移码突变，来源于母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南(2015), 变异为可能致病。患儿 SEPN1 基因复合杂合变异分别遗传自父母，其父母均只携带其中1个杂合变异，符合先证者及其家系成员表型及基因型的共分离特征。根据病史、家族史、查体及基因结果，患儿确诊SEPN1-RM。

图  1  患儿及其父母SEPN1基因测序图

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1个月后门诊随访，患儿夜间睡眠好，人机同步好，晨起无乏力、胸闷，白天无思睡。心脏听诊心前区杂音消失。复查血气分析, pH值7.43, p_a(CO₂) 41 mmHg, p_a(O₂) 98 mmHg, HCO₃^- 27.0 mmol/L。超声心动图提示右心大小正常，未见三尖瓣反流，肺动脉压力正常，左心室射血分数64%; 心电图检查未见异常。目前随访2年, PIP、PEEP为14、5 cmH₂O, 血气分析提示p_a(CO₂)和p_a(O₂)均正常，可正常生活，脊柱侧弯未加重，心脏结构及功能正常。

2.   讨论

SEPN1-RM是由 SEPN1 基因编码的硒蛋白N(SelN)遗传缺陷所致。1998年MOGHADASZADEH B等^[3]首次报道了脊柱强直患者的 SEPN1 基因突变与肌营养不良的相关性。随后的研究^[4]发现依据临床表现及不同组织病理学特征, SEPN1-RM分为先天性肌营养不良伴早期脊柱强直、先天性肌型比例失调、马洛里小体肌病和多微轴空病。但随着认识的深入, SEPN1 基因突变相关肌病的病理表现变得更广泛，从轻度营养不良迹象到先天性肌病模式与肌原纤维紊乱，以连续的组织病理学改变为主要特征^[5]。

SEPN1 基因位于常染色体1p35-p36, 全长1 770 bp, 包含13个外显子，其编码产物为SelN^[6-7]。SelN广泛表达于65 kDa内质网表面，属于一种跨膜糖蛋白，为内质网驻留蛋白^[6-7]。SelN于胚胎早期和细胞增殖中发挥关键作用，其在成人组织中表达水平较低^[8]。SEPN1具有抗氧化功能，且参与肌肉钙稳态的调控^[6]。钙稳态对肌肉的正常发育和分化至关重要。SEPN1具有Ca²⁺结合结构域，硒蛋白参与氧化还原反应主要在钙泵上，改变了内质网中钙的调节^[8]。

SEPN1-RM起病隐匿，早期无特异性表现，病程进展相对缓慢，进行性肌肉损伤的证据有限，表现为正常或仅轻度升高的血清肌酸激酶(CK)、稳定或缓慢进行的轻度至中度肌无力、逐渐出现脊柱屈曲受限和进行性限制性通气障碍、膈肌无力和呼吸衰竭等^[9]。本研究中患儿CK处于正常范围，完全可以行走，跑步，但跳跃困难。虽轴向无力通常表现为早发，但经常被忽视。由于脊柱伸肌挛缩而屈曲受限，进而发展为脊柱畸形^[10]。生理状态下，患儿在快动眼睡眠期(REM)开始后，除眼球肌肉及膈肌外，其他肌肉张力消失，膈肌为唯一发挥作用的呼吸泵，因此SEPN1-RM患儿于REM期血氧饱和度可降至最低，此期易发生呼吸功能不全^[11]。出现脊柱侧弯和呼吸功能不全，才被怀疑肌源性疾病。此外, SEPN1 基因也表达于肺实质，在 SEPN1 基因纯合突变小鼠中，硒蛋白缺乏引起肺泡异常，肺弹性降低。因此, SEPN1-RM患儿呼吸功能的恶化可能是由呼吸肌无力和肺结构异常共同引起^[12]。

本例患儿存在右心增大、肺动脉高压等表现，与许志飞等^[13]报道一致。应用无创呼吸机治疗后发现患儿心脏杂音消失，既往超声心动图上的心脏结构及心功能异常亦完全消失，提示患儿的心脏改变可能继发于呼吸功能障碍。SCOTO M等^[14]对41例1~60岁的SEPN1-RM患者进行临床表型分析, 32例接受心脏评估, 27例心电图和超声心动图正常(84%), 5例(16%)存在轻度右心室肥厚和轻度肺动脉高压者，给予呼吸机辅助呼吸后有所改善，认为心脏改变继发于呼吸功能不全。研究还指出，大多数患者的运动功能基本上是稳定的，仅有15%的病例中有显著运动受限和功能残疾的进展。SCHARA U等^[9]报道11例青少年SEPN1-RM的表型及长期随访，其中7例患儿接受心电图和超声心动图检查，均未发现心脏受累。其研究还发现患儿近端肌肉无力和肌张力低下的进展是缓慢的，患儿至成年基本活动无显著受限。但巴宏军等^[15]报道 SEPN1 基因突变可导致扩张性心肌病发生，且预后差。

对国内外文献的回顾研究发现，已报道的 SEPN1 基因突变以复合杂合为主(11/19), 其基因突变有20个，移码突变10个，错义突变9个，无义突变1个^{[9, 13, 16-18]}。SEPN1-RM患儿以女孩为主(11/19), 早期以肌无力及运动发育迟缓为主要表现，肌无力进展缓慢，随访中患儿均可独立行走。SEPN1-RM患儿脊柱侧弯的出现时间早于呼吸功能不全，随着年龄增长，肺活量呈显著下降趋势，部分患者需要无创呼吸机辅助呼吸(7/17)。应用无创呼吸机辅助呼吸患儿平均年龄11.3岁，本研究患儿12岁，与报道相符。仅通过临床表现来诊断SEPN1-RM存在相当大难度。HANKIEWICZ K等^[19]报道，在SEPN1-RM患者中，通过全身肌肉磁共振成像，应用热图的评分对肌肉中信号和萎缩改变进行表示，发现此病与其他遗传性肌肉疾病不同，认为肌肉MR对诊断此病有一定特异性。多数文献^{[13, 16]}指出基因检测为确诊SEPN1-RM最可靠的方法，且可为患儿家庭提供遗传咨询及产前诊断。

SEPN1-RM需要与多种伴发呼吸功能不全的神经肌肉病相鉴别，包括脊髓性肌萎缩症Ⅱ型、杜兴氏肌营养不良等。脊髓性肌萎缩症Ⅱ型病儿早期以肌张力低下为主要表现，逐渐出现全身肌肉松弛和手指震颤，可伴有脊柱畸形，进行性呼吸肌无力而发生呼吸功能不全^[20]。杜兴氏肌营养不良为症状最严重的肌肉萎缩症, CK明显增高，常伴智力障碍，偶见脊柱畸形，小腿肌肉异常肥大^[21-24]。

SEPN1-RM患儿的突出表现为睡眠相关呼吸功能不全，因此患儿睡眠时需采用呼吸机辅助呼吸，以减缓患儿呼吸、心血管系统等并发症的进展，提高生活质量，降低最终病死率。文献^{[13, 19]}报告, SEPN1-RM并发呼吸功能不全患者宜采用双水平正压通气模式，此种通气模式患者易于耐受、装置简单且可避免呼吸道梗阻的发生。多数学者^{[13-14, 19]}认为, SEPN1-RM患者睡眠状态应用呼吸机辅助呼吸后，呼吸功能可不发生进行性恶化。目前，儿童经鼻面罩的双水平气道正压通气的有效性已得到临床认可^[25-27]。迄今为止，对于SEPN1-RM患儿除给予呼吸辅助治疗外，尚无有效药物治疗。基于SEPN1-RM患儿的体外实验研究显示，应用N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化作用，将来有可能成为潜在的药物治疗方法之一，但恢复硒蛋白的正常基因表达才是SEPN1-RM患儿的最佳治疗策略。

总之，临床遇到睡眠相关呼吸功能不全患儿，且存在肌肉系统疾病者，应注意考虑SEPN1-RM。无创正压通气治疗SEPN1-RM引起的睡眠相关呼吸功能不全，治疗效果良好，可减慢此病的进展，避免其早期发生呼吸、循环衰竭，避免猝死。