Effects of intracoronary alteplase infusion on microcirculatory function during percutaneous coronary intervention
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摘要:目的
探讨直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）期间冠状动脉内输注阿替普酶对微循环功能急性侵入性参数的影响。
方法选取心内科行急诊PCI的80例缺血时间≤6 h的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者作为研究对象，采用随机数字表法分为阿替普酶组和对照组，每组40例。阿替普酶组于再灌注[心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级≥2级]后将10 mg阿替普酶注入至冠状动脉罪犯血管中，然后植入支架；对照组于再灌注（TIMI血流分级≥2级）后立即植入支架。PCI后，检测2组微循环功能急性侵入性参数[微循环阻力指数（IMR）、阻力储备比（RRR）和血流储备分数（CFR）]。
结果阿替普酶组、对照组的IMR分别为22.0（17.0，42.0）、33.0（17.0，57.0），差异无统计学意义（P>0.05）；阿替普酶组的CFR、RRR分别为1.4（1.1，1.9）、1.6（1.4，2.6），对照组的CFR、RRR分别为1.3（1.1，1.8）、1.6（1.3，2.2），差异无统计学意义（P>0.05）。亚组分析显示，缺血时间和阿替普酶与IMR无交互作用（P=0.155），缺血时间和阿替普酶与CFR（P=0.014）、RRR（P=0.027）存在交互作用。在缺血时间 < 2 h的患者中，阿替普酶组CFR、RRR依次为2.0（1.7，2.3）、2.2（2.0，2.6），分别高于对照组的1.2（1.1，1.7）、1.5（1.3，1.9），差异有统计学意义（P < 0.05）。
结论直接PCI期间向冠状动脉罪犯血管中输注阿替普酶，对缺血时间≤6 h的急性STEMI患者PCI结束时罪犯血管微循环功能（IMR、CFR、RRR）无明显影响。
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关键词:
- 经皮冠状动脉介入治疗 /
- 阿替普酶 /
- 微循环功能 /
- 急性ST段抬高型心肌梗死 /
- 急性侵入性参数
Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of intracoronary alteplase infusion on acute invasive parameters on microcirculatory function during primary percutaneous coronary intervention (PCI).
MethodsA total of 80 acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients with ischemia time ≤ 6 h who underwent emergency PCI in the Department of Cardiology were included as study objects. The patients were divided into alteplase group and control group according to method of random number table, with 40 cases in each group. In the alteplase group, 10 mg of alteplase was infused into coronary criminal lesions after reperfusion[blood flow grade of thrombolysis test for myocardial infarction (TIMI) ≥ 2], followed by stent implantation. The control group was implanted with stent immediately after reperfusion (blood grade of TIMI ≥ 2). Acute invasive parameters of microcirculatory function[microcirculatory resistance (IMR), resistance reserve ratio (RRR), and flow reserve (CFR)] were measured after PCI.
ResultsThe IMR of the alteplase group and control group were 22.0(17.0, 42.0) and 33.0(17.0, 57.0), respectively, and there was no significant between-group difference (P>0.05). The CFR and RRR of the alteplase group were 1.4(1.1, 1.9) and 1.6(1.4, 2.6), respectively, and were 1.3(1.1, 1.8) and 1.6(1.3, 2.2), respectively in the control group, no significance between-group difference was observed (P>0.05). Subgroup analysis showed no interaction of ischemia time and alteplase with IMR(P=0.155). Interactions of ischemia time and alteplase with CFR (P=0.014) and RRR (P=0.027) were observed. In patients with ischemic times < 2 h, the CFR and RRR of the alteplase group were 2.0(1.7, 2.3) and 2.2(2.0, 2.6), respectively, which were higher than 1.2(1.1, 1.7) and 1.5(1.3, 1.9) of the control group (P < 0.05).
ConclusionInfusion of alteplase to culprit artery microvascular has no significant effect on culprit artery microvascular function (IMR, CFR or RRR) during PCI in acute STEMI with ischemia time ≤ 6 h.
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胃癌在全球癌症发病率和致死率中均排名前5位[1]。胃癌患者常面临营养风险，且手术应激会加剧这些状况[2]。部分胃癌患者术前骨骼肌力量和质量下降，可能导致身体功能减退与营养不良的恶性循环，进而缩短生存期[3-4]。研究[5]显示，术前营养不良可使术后并发症的相对风险增加2~4倍。目前，根治性手术是治疗原发性胃癌的首选方案，但并发症作为术后最常见的不良预后因素，可显著增加住院费用，延长住院时间，甚至升高病死率[6]。刘哲魁等[7]基于术前营养指数(PNI)、手术时间、美国麻醉医师协会(ASA)分级及饮酒史等因素构建的预测模型，能有效预测胃癌根治性切除术后并发症的发生。炎性并发症是术后并发症中最为常见的一种，但目前针对该类并发症的预测模型研究相对较少。本研究回顾性分析402例胃癌根治性切除术患者的临床资料，探讨术前营养指标及不同营养评估工具与术后炎性并发症的关系，并构建列线图预测模型，旨在早期筛选高风险患者并及时干预，减少术后炎性并发症，提高治疗效果和生活质量。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2021年6月—2022年12月南京医科大学附属泰州市人民医院收治的胃癌患者的临床资料。纳入标准: ①初次确诊原发性胃癌并接受根治性胃癌切除术者; ②年龄18~90岁者; ③术前无其他脏器感染者; ④临床资料及术后随访资料完整者。排除标准: ①术前接受过新辅助放化疗或其他方法治疗者; ②术前或术中发现远处转移者; ③合并其他恶性肿瘤者; ④合并重要器官严重功能障碍者。本研究经南京医科大学附属泰州市人民医院伦理委员会批准(伦理批号: JS2021044)。
423例初筛胃癌患者中, 21例因不符合入组标准被排除(6例术前接受过新辅助放化疗或其他方法治疗，4例术前或术中发现远处转移，3例合并心功能不全，8例临床资料及术后随访资料不完整)。本研究最终共纳入402例患者。
1.2 资料收集
回顾性收集患者的临床资料，包括一般资料[年龄、性别、肿瘤TNM分期、手术方式、肿瘤类型、体质量指数(BMI)、术中出血量]和血液检查相关指标(术前血红蛋白、术前白蛋白、术前球蛋白、术前前白蛋白)结果。
1.3 术前营养不良评估
1.3.1 营养风险筛查2002(NRS2002)评分[8]
采用NRS2002评分系统评估患者术前营养风险，该系统包括营养状态受损(0~3分)、病情严重程度(0~3分)和年龄(0~1分)3个部分，总分0~7分。NRS2002评分≥3分，提示患者存在营养风险; NRS2002评分＜3分，提示患者无营养风险。
1.3.2 患者主观整体评估(PG-SGA)分级[9]
采用PG-SGA评分系统评估患者术前营养状况，该系统内容包括自评(体质量、进食情况、活动和身体功能、影响进食的症状)和医务人员测评(体格检查、应激程度和代谢、疾病和营养供需关系)2个部分。2个部分的分值相加即为PG-SGA评分，评分越高表示营养风险越高，营养状况越差。根据PG-SGA评分结果，患者可分为良好营养状态(PG-SGA A级, 0~1分)、中度营养不良(PG-SGA B级, 2~8分)和严重营养不良(PG-SGA C级, ≥9分)。
1.3.3 第3腰椎(L3)骨骼肌质量指数(L3-SMI)
调取患者手术前的腹部CT影像，测量第3腰椎水平肌肉(包括腰大肌、腰方肌、竖脊肌、腹横肌、腹直肌、腹内斜肌和腹外斜肌)的平均横截面积(cm2), 然后除以患者身高的平方(m2), 即可得出L3-SMI(cm2/m2)。本研究参照PRADO C M等[8]的研究结果，将男性和女性骨骼肌减少的L3-SMI截断值分别设定为≤52.4 cm2/m2和≤38.5 cm2/m2。
1.4 并发症观察
统计患者术后30 d内出现的与手术相关的炎性并发症，主要包括肺部感染、泌尿系感染、肠梗阻、腹腔感染、切口感染、十二指肠残端漏、吻合口漏、腹腔积液、胸腔积液、胆漏及胰漏等。以是否发生炎性并发症作为因变量，用于后续的统计分析。
1.5 统计学分析
应用R软件(版本4.3.2)对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以($\overline x $ ±s)描述，比较采用Student′s t检验，计数资料以[n(%)]描述，比较采用χ2检验。应用R软件(版本4.3.2)构建预测胃癌根治性切除术后炎性并发症的列线图模型，并通过受试者工作特征(ROC)曲线、校准曲线评价模型的预测效能。采用Bootstrap法对模型进行内部验证。P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料
402例胃癌患者中，男293例(72.89%)、女109例(27.11%)，平均年龄(64.62±13.58)岁; 术后病理分析结果为腺癌331例(82.34%), 其他类型71例(17.66%); TMN分期为Ⅰ期63例(15.67%)、Ⅱ期113例(28.11%)、Ⅲ期178例(44.28%)、Ⅳ期48例(11.94%)。
2.2 炎性并发症发生情况
402例患者中, 139例(34.58%)患者发生并发症; 113例(28.11%)患者发生炎性并发症，炎性并发症占所有并发症的81.29%(113/139); 46例(11.44%)患者同时发生2种及以上炎性并发症。患者术后常见的炎性并发症为切口感染(45例)、肺部感染(28例)，分别占炎性并发症的39.82%、24.78%。
2.3 术前营养状况指标的预测效能比较
① NRS2002评分结果显示, 235例(58.46%)患者存在营养风险(NRS2002评分≥3分), 167例(41.54%)患者无营养风险(NRS2002评分＜3分)。② PG-SGA评分结果显示, 47例(11.69%) 患者营养状态良好(PG-SGA评分0~1分), 273例(67.91%)患者存在中度营养不良(PG-SGA评分2~8分), 82例(20.40%)患者存在重度营养不良(PG-SGA评分≥9分)。③ L3-SMI评估结果显示, 314例(78.11%)患者存在骨骼肌减少，其中男237例(L3-SMI≤52.4 cm2/m2)、女77例(L3-SMI≤38.5 cm2/m2); 88例(21.89%)患者无骨骼肌减少，其中男56例(L3-SMI>52.4 cm2/m2)、女32例(L3-SMI>38.5 cm2/m2)。
ROC曲线分析结果显示，术前NRS2002评分、PG-SGA评分和L3-SMI预测胃癌术后炎性并发症的曲线下面积分别为0.65、0.63和0.63, 均具有良好的预测效能，见图 1。
2.4 胃癌患者术后发生炎性并发症的单因素分析
单因素分析显示，年龄、TNM分期、BMI、术前血红蛋白、术前白蛋白、术前球蛋白、NRS2002评分、PG-SGA分级、L3-SMI是胃癌根治性切除术后发生炎性并发症的影响因素(P＜0.05), 见表 1。
表 1 胃癌患者术后发生炎性并发症的单因素分析[n(%)]项目 分类 n 无炎性并发症患者(n=289) 有炎性并发症患者(n=113) χ2 P 性别 男 293 210(72.66) 83(73.45) 0.001 0.972 女 109 79(27.34) 30(26.55) 年龄 ≤60岁 137 82(28.37) 55(48.67) 14.010 ＜0.001 >60岁 265 207(71.63) 58(51.33) TNM分期 Ⅰ期 63 55(19.03) 8(7.08) 17.669 ＜0.001 Ⅱ期 113 87(30.10) 26(22.92) Ⅲ期 178 121(41.87) 57(50.44) Ⅳ期 48 26(8.99) 22(19.47) 手术类型 开腹手术 99 73(25.26) 26(22.92) 0.117 0.732 腹腔镜手术 303 216(74.74) 87(77.08) 肿瘤类型 腺癌 331 237(82.01) 94(82.30) 0.018 0.894 其他 71 52(17.99) 19(16.70) BMI ＜18.5 kg/m2 36 20(6.92) 16(14.16) 14.683 0.001 18.5~＜24.0 kg/m2 227 154(53.29) 73(64.60) ≥24.0 kg/m2 139 115(39.79) 24(21.24) 术前血红蛋白 ≤130 g/L(男)或115 g/L(女) 206 120(41.52) 86(76.11) 37.517 ＜0.001 >130 g/L(男)或115 g/L(女) 196 169(58.48) 27(23.89) 术前白蛋白 ≤35.0 g/L 147 94(32.53) 53(46.90) 6.632 0.010 >35.0 g/L 255 195(67.47) 60(53.10) 术前球蛋白 ≤20 g/L 34 16(5.54) 18(15.93) 10.030 0.002 >20 g/L 368 273(94.46) 95(84.07) 术前前白蛋白 ≤280 mg/L 328 231(79.93) 97(85.84) 1.516 0.218 >280 mg/L 74 58(20.07) 16(14.16) NRS2002评分 ＜3分 167 147(50.87) 20(17.70) 35.443 ＜0.001 ≥3分 235 142(49.13) 93(82.30) PG-SGA分级 A级 47 43(14.88) 4(3.54) 10.170 0.006 B级 273 190(65.74) 83(73.45) C级 82 56(19.38) 26(23.01) L3-SMI ≤52.4 cm2/m2(男)或38.5 cm2/m2(女) 314 210(72.66) 104(92.04) 16.713 ＜0.001 >52.4 cm2/m2(男)或38.5 cm2/m2(女) 88 79(27.34) 9(7.96) 术中失血量 ＜200 mL 353 253(87.54) 100(88.50) 0.009 0.926 ≥200 mL 49 36(12.46) 13(11.50) 2.5 多因素Logistic回归分析
以胃癌术后是否发生炎性并发症为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的指标(年龄、TNM分期、BMI、术前血红蛋白、术前白蛋白、术前球蛋白、NRS2002评分、L3-SMI)为自变量(因PG-SGA分级与其他营养评估指标存在重复，本研究未将其纳入分析)，纳入多因素Logistic回归分析。分析结果显示，年龄≤60岁、术前血红蛋白≤130 g/L(男)或115 g/L(女)、TNM分期为Ⅳ期、NRS2002评分≥3分、L3-SMI≤52.4 cm2/m2 (男)或38.5 cm2/m2(女)是胃癌患者术后发生炎性并发症的独立危险因素(P＜0.05), 见表 2。
表 2 胃癌患者术后发生炎性并发症的多因素Logistic回归分析因素 分类 OR(95%CI) P 年龄 ≤60岁 — — >60岁 0.42(0.25~0.72) ＜0.001 术前血红蛋白 ≤130 g/L(男)或115 g/L(女) — — >130 g/L(男)或115 g/L(女) 0.39(0.22~0.70) 0.002 TNM分期 Ⅰ期 — — Ⅱ期 2.47(0.98~6.22) 0.054 Ⅲ期 1.95(0.81~4.71) 0.135 Ⅳ期 3.70(1.27~10.74) 0.016 NRS2002评分 ＜3分 — — ≥3分 6.45(2.71~15.32) ＜0.001 L3-SMI ≤52.4 cm2/m2(男)或38.5 cm2/m2(女) — — >52.4 cm2/m2(男)或38.5 cm2/m2(女) 0.33(0.14~0.79) 0.012 2.6 列线图模型的构建与评价
基于多因素Logistic回归分析筛选出的独立影响因素(年龄、术前血红蛋白、TNM分期、NRS2002评分)，构建预测胃癌根治性切除术后炎性并发症的列线图模型，见图 2。值得注意的是，尽管术前L3-SMI具有与NRS2002评分相近的预测效能，但考虑到多重共线性的影响，本研究未将其纳入列线图模型。
ROC曲线分析结果显示，该列线图模型的曲线下面积为0.930, 敏感度和特异度分别为93.2%和89.2%(图 3A)。校准曲线分析结果显示，列线图预测的炎性并发症发生概率与实际结果具有良好的一致性(图 3B)。由此表明，该列线图模型在预测胃癌根治性切除术后炎性并发症方面具有良好的预测性能，有助于降低术后炎性并发症的发生风险。
3. 讨论
根治性胃癌切除术是胃癌最有效的治疗方法，但可能引起术后体质量下降。研究[10-12]指出，术前营养状况与胃肠道癌症患者的近期和远期预后密切相关。因此，评估胃癌患者术前的营养风险或营养不良状况，对于预防和减少术后并发症至关重要。除年龄、BMI、ASA评分、基础疾病等因素外，营养风险和营养不良亦是术后并发症的重要影响因素[13-15]。临床常用的营养风险筛查与评估工具包括格拉斯哥预后评分(GPS)、改良格拉斯哥预后评分(mGPS)、营养不良通用筛查工具(MUST)评分、NRS2002评分、PG-SGA评分和L3-SMI等，其适用人群与评估角度各异，但在评估胃癌患者营养不良风险及预测预后方面各具价值。例如, NRS2002评分是筛选和评估医院患者营养风险的首选工具[16], 已获得中国肠外肠内营养学会和欧洲肠外肠内营养学会等国内外多个营养学会的认可。PG-SGA评分系统是专为癌症患者设计的营养评估工具，被视为评估营养状况的“金标准”，其结合了营养筛查、评估、干预分级和监测4种功能，已被多个学术组织推荐为评估癌症患者营养状况的标准方法[17]。骨骼肌减少症是一组复杂的综合征，主要特征是全身骨骼肌质量和力量呈进行性下降，严重时可导致肢体功能障碍，降低生活质量，甚至危及生命。研究[18-19]显示，肌肉减少症是胃癌患者术后并发症和总生存率的独立影响因素。L3-SMI不仅能准确评估肿瘤患者的营养状况，还能客观反映个体的骨骼肌肌量，其值越高表示骨骼肌肌量越多，有助于准确预测预后[20]。
本研究结果显示，根据NRS2002评分, 58.46%的患者存在营养风险; 根据PG-SGA评分, 67.91%的患者存在中度营养不良, 20.40%的患者存在重度营养不良; 根据L3-SMI, 78.11%的患者存在骨骼肌减少症状。ROC曲线分析结果显示，术前NRS2002评分、PG-SGA评分和L3-SMI对胃癌术后炎性并发症均具有良好的预测效能。多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≤60岁、术前血红蛋白≤130 g/L(男)或115 g/L(女)、TNM分期为Ⅳ期、NRS2002评分≥3分、L3-SMI≤52.4 cm2/m2(男)或38.5 cm2/m2(女)是胃癌患者术后发生炎性并发症的独立危险因素(P＜0.05)。一项纳入880例接受胃切除术的胃癌患者的研究[21]发现, NRS2002评分≥3分与较高的术后并发症发生率显著相关(P＜0.001)。杜园等[22]研究发现，术前PG-SGA评分对胃癌患者术后并发症的预测效能较高。血红蛋白不仅是反映营养状态和贫血状况的常用指标，还可用作癌症预后的生物标志物[23]。JUN J H等[24]研究证实，胃癌患者的血红蛋白水平与长期生存率和预后存在关联。
综上所述，术前营养风险评估在预测胃癌患者预后方面具有重要作用。本研究基于年龄、术前血红蛋白、TNM分期、NRS2002评分构建的列线图模型，能够精准预测胃癌患者术后炎性并发症，从而筛选高风险患者并实施早期营养干预，有效改善患者预后。然而，本研究也存在一些局限性，例如本研究为单中心回顾性分析，可能未能全面纳入所有潜在的影响因素，加之缺乏外部验证数据，该模型的临床适用性仍需进一步探讨。未来，本研究团队将继续收集更多胃癌根治性切除手术患者的信息，对已建立的风险预测模型进行全面验证，以期为临床医师提供更为精准的围术期管理策略。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
指标 分类 阿替普酶组(n=40) 对照组(n=40) 年龄/岁 60.2±10.1 61.0±8.8 性别 男 35(87.5) 33(82.5) 女 5(12.5) 7(17.5) 体质量指数/(kg/m2) 27.2±3.8 27.8±3.7 缺血时间/h 2.5(2.0, 3.5) 2.5(2.1, 3.4) 病史 高血压病 14(35.0) 10(25.0) 糖尿病 5(12.5) 3(7.5) 高胆固醇血症 9(22.5) 8(20.0) 冠心病 14(35.0) 17(42.5) 吸烟史 19(47.5) 15(37.5) PCI前用药 阿司匹林 4(10.0) 2(5.0) 降脂药 9(22.5) 7(17.5) ACE抑制剂或ARB 9(22.5) 7(17.5) β受体阻滞剂 6(15.0) 3(7.5) 钙通道阻滞剂 3(7.5) 4(10.0) 实验室指标 肌酸激酶/(U/L) 1 040.2(441.5, 1 913.6) 1 127.0(453.3, 2 170.6) 肌酸激酶同工酶/(μg/L) 86.4(28.3, 206.8) 102.1(37.4, 215.7) 肌钙蛋白T/(μg/L) 1.8(0.6, 5.0) 1.7(0.4, 4.1) PCI: 经皮冠状动脉介入治疗; ACE: 血管紧张素转化酶; ARB: 血管紧张素受体阻断剂。 
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表 2 2组患者冠状动脉造影特征和PCI参数比较(x±s)[n(%)]
特征/参数 分类 阿替普酶组(n=40) 对照组(n=40) 血管病变数量 2支 30(75.0) 30(75.0) 3支 10(25.0) 10(25.0) 血管造影所示罪犯血管 左前降支 12(30.0) 14(35.0) 左旋支动脉 11(27.5) 10(25.0) 右冠状动脉 17(42.5) 16(40.0) PCI前TIMI血流分级 0级 22(55.0) 24(60.0) 1级 4(10.0) 3(7.5) 2级 9(22.5) 10(25.0) 3级 5(12.5) 3(7.5) PCI后TIMI血流分级 0级 0 0 1级 1(2.5) 3(7.5) 2级 8(20.0) 3(7.5) 3级 31(77.5) 34(85.0) PCI参数 支架长度/mm 34.1±15.0 32.1±15.6 支架直径/mm 3.6±0.6 3.7±0.5 血栓切除术 3(7.5) 5(12.5) 预扩张 24(60.0) 21(52.5) 后扩张 13(32.5) 10(25.0) 使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂 5(12.5) 4(10.0) PCI: 经皮冠状动脉介入治疗; TIMI: 心肌梗死溶栓试验。
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表 3 冠状动脉微循环功能急性侵入性参数分析[n(%)][M(P25, P75)]
指标 全组(n=80) 对照组(n=40) 阿替普酶组(n=40) 相对差异(95%CI) P IMR 29.5(17.0, 55.0) 33.0(17.0, 57.0) 22.0(17.0, 42.0) 0.79(0.58~1.07) 0.125 IMR>40 32(40.0) 21(52.5) 11(27.5) 0.42(0.17~1.02) 0.054 IMR>32 38(47.5) 23(57.5) 15(37.5) 0.54(0.23~1.24) 0.147 CFR 1.4(1.1, 2.0) 1.3(1.1, 1.8) 1.4(1.1, 1.9) 1.01(0.86~1.19) 0.900 CFR≤2 64(80.0) 33(82.5) 31(77.5) 1.62(0.59~3.36) 0.680 RRR 1.6(1.3, 2.3) 1.6(1.3, 2.2) 1.6(1.4, 2.6) 1.04(0.88~1.23) 0.658 IMR: 微循环阻力指数; RRR: 阻力储备比; CFR: 血流储备分数。
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表 4 IMR、CFR和RRR的缺血时间亚组分析[M(P25, P75)]
指标 缺血时间 对照组(n=40) 阿替普酶组(n=40) 相对差异(95%CI) P 交互P IMR < 2 h 45.0(23.0, 53.2) 29.0(17.0, 36.0) 0.52(0.26~1.04) 0.064 0.155 2~< 4 h 31.5(15.5, 51.0) 24.0(15.0, 42.0) 1.24(0.86~1.79) 0.250 ≥4 h 28.0(19.0, 60.0) 19.0(17.0, 34.0) 1.07(0.58~1.96) 0.837 CFR < 2 h 1.2(1.1, 1.7) 2.0(1.7, 2.3) 1.59(1.11~2.27) 0.012 0.014 2~< 4 h 1.3(1.1, 1.8) 1.4(1.2, 1.8) 1.00(0.82~1.21) 0.987 ≥4 h 1.7(1.4, 2.0) 1.8(1.3, 2.6) 0.82(0.60~1.13) 0.224 RRR < 2 h 1.5(1.3, 1.9) 2.2(2.0, 2.6) 1.52(1.05~2.22) 0.028 0.027 2~< 4 h 1.6(1.3, 2.2) 1.6(1.5, 2.6) 0.98(0.80~1.20) 0.848 ≥4 h 1.9(1.6, 2.3) 2.3(1.6, 2.8) 0.86(0.61~1.20) 0.367
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