Correlation between heart rate turbulence and the prognosis in heart failure patients with preserved ejection fraction
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摘要:目的
探讨窦性心率震荡（HRT）现象与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者预后的相关性。
方法选取291例HFpEF患者作为研究对象（2年随访期间失访11例，最终纳入280例），根据动态心电图检查结果计算震荡初始（TO）和震荡斜率（TS），并根据是否存在HRT现象将患者分为对照组和观察组。比较2组患者一般资料，并比较2组患者随访期间胸痛、心功能不全、心房颤动、非持续性室性心动过速等心血管不良事件以及再住院、死亡等事件的发生情况。
结果2组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。280例患者中，TO异常（TO≥0）者117例（占41.79%），TS异常（TS≤2.5 ms/RR间期）者25例（占8.93%），TO与TS均异常者13例（占4.64%），TO异常者占比高于TS异常者占比，差异有统计学意义（P < 0.05）。随访期间，2组患者均未出现死亡事件，观察组胸痛、心房颤动、心功能不全、非持续性室性心动过速发生率和再住院率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。相关性分析显示，HRT现象与心血管不良事件和再住院情况均呈负相关（P < 0.05）。
结论HRT现象与HFpEF患者预后相关，HRT现象减弱或消失对HFpEF患者心血管不良事件发生具有一定预测价值。
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关键词:
- 窦性心率震荡 /
- 射血分数保留的心力衰竭 /
- 动态心电图 /
- 心血管不良事件 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between heart rate turbulence(HRT) and the prognosis in heart failure patients with preserved ejection fraction(HFpEF).
MethodsA total of 291 patients with HFpEF were selected as study objects(during 2-year follow-up, 11 cases were lost and 280 cases were included). The turbulence onset (TO) and turbulence slope (TS) from the results of the holter electrocardiogram were calculated. According to the presence or absence of HRT, the patients were divided into observation group and control group, and the general information were compared. The occurrence of adverse cardiovascularevents, such as chest pain, cardiac insufficiency, atrial fibrillation, and non-persistent ventricular tachycardia as well as re-hospitalization and death were compared between the two groups during follow-up.
ResultsThere was no significant difference between the two groups in general information (P>0.05). There were 117(41.79%) patients with abnormal TO (TO ≥ 0) and 25 patients (8.93%)with TS abnormality (TS ≤ 2.5ms/RR interval), while 13 patients with both abnormality of TO and TS. The ratio of abnormality of TO was higher than that of TS(P < 0.05). No death occurred during the follow-up period in the two groups, and the incidencerates of cardiovascular events such as chest pain, atrial fibrillation, cardiac insufficiency, non-sustained ventricular tachycardia and the rate of rehospitalization in the observation group were higher than those in the control group (P < 0.05). Correlation analysis showed that HRT was negatively correlated with cardiovascular adverse events and re-hospitalization (P < 0.05).
ConclusionHRT phenomenon is correlated with the prognosis of HFpEF patients, and the reduction or disappearance of HRT phenomenon has certain predictive value for the occurrence of cardiovascular adverse events in HFpEF patients.
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呼吸系统疾病是儿科常见疾病，具有高发病率、高病死率的特点。肺功能是反映呼吸系统健康状况的重要指标，可为呼吸系统疾病的诊断和疗效评估等提供客观依据。了解健康儿童肺功能预计值有助于早期筛查儿童肺功能异常情况，且在评估儿童生长发育方面亦可起到重要作用[1]。肺功能受到年龄、身高、体质量、地区气候等多因素的影响，故需要按地区划分构建预计值。尽管有些地区[2-6]已经陆续完善了儿童正常肺功能预计值相关研究，并借助肺功能检测开展了儿童呼吸系统疾病筛查工作，但因肺功能检测需要检测者操作规范专业，且被测者具有一定理解和配合能力，目前儿童肺功能相关研究总体而言仍较有限。扬州地区儿童的肺功能状况亦存在地域特殊性，本研究将肺功能检测纳入扬州地区儿童体检项目中，并借助便携式肺功能测量仪进行体检，分析扬州地区儿童肺功能状况，构建健康儿童肺功能预测值，以期更好地筛查呼吸系统疾病患儿并确保其尽早得到专业的治疗指导，同时为儿童呼吸系统疾病的相关研究提供借鉴。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
2021年11月，本研究依托扬州大学附属医院开展的扬州地区儿童体检项目，采用随机抽样法选取扬州地区杭集中心小学、李典小学、红桥小学、汶河小学、滨江小学5所小学的五年级和六年级学生作为研究对象，对其姓名、性别、年龄、身高、体质量、血压等资料进行记录。筛选既往有肺结核、慢性咳嗽病史和被动吸烟史等高风险因素的儿童进行专业医疗指导，推荐其进一步检查并治疗，不纳入本次研究，此外剔除不符合质量控制标准的肺功能数据，最终本研究共纳入595名儿童的数据进行方程构建与检验。
1.2 检测方法
肺功能由经过培训的4名专业人员使用固定的2台便携式肺功能仪(每次开机后先进行校正)于每天固定时间段(上午9: 00—11: 00)进行检测，检测指标包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气流量峰值(PEF)、1秒率(FEV1/FVC)。每次测量前, 1名固定人员向所有被测者进行讲解和示范，要求被测者取站立位，将肺功能仪竖立握于手中，深吸一口气至肺总量位，然后张口包住口器，不漏气，用力快速呼气，并保持尽可能长的时间。测量过程中，检测人员对被测者进行监督与指导，并于被测者吹气完成后读取检测结果，每人至少检测3次，记录最佳数值(最佳值与次佳值的差异应 < 20%)。
1.3 质量控制标准
严格按照《儿童肺功能系列指南(二): 肺容积和通气功能》[7]中的相关要求进行质量控制: 被测者呼气无犹豫, PEF尖峰迅速出现; 外推容积 < 5%FVC或0.15 L; 呼气相降支曲线平滑; 若被测者呼气时间 < 6 s, 其容积-时间曲线需显示呼气相平台出现且超过1 s; 流量-容积曲线环应闭合; 若出现启动缓慢、漏气、呼气时声门关闭、呼气停顿、双吸气、咳嗽等，则为不可接受曲线。
1.4 统计学分析
采用SPSS 27.0统计学软件分析数据，正态分布的计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示，2组间比较采用非参数检验。连续数值变量的相关性分析采用Pearson相关分析法，等级变量的相关性分析采用Spearman相关分析法。以肺功能参数为因变量，以年龄、身高、体质量为自变量进行回归分析，分别构建男童、女童的肺功能预计方程，检验水准α=0.05。采用相对预测误差平均值(%)=∑|预计值-实测值|/预计值×100%/n, 对本研究所建立的方程式与文献中相应年龄段的方程式进行比较评价。
2. 结果
2.1 不同年龄儿童一般资料比较
11岁男童的体质量指数、收缩压、舒张压均高于11岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05); 12岁男童的身高低于12岁女童，体质量指数高于12岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05); 11岁男童的身高、体质量和体质量指数均低于12岁男童, 11岁女童的身高、体质量、体质量指数和血压均低于12岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 不同年龄儿童身高、体质量、血压情况比较(x±s)[M(P25, P75)]指标 11岁组(n=316) 12岁组(n=279) 男童(n=182) 女童(n=134) 男童(n=152) 女童(n=127) 身高/cm 148.28±0.61# 148.73±0.69# 153.36±0.66* 154.94±0.63 体质量/kg 44.00(35.10, 52.03)# 40.70(35.38, 47.20)# 51.15(42.30, 58.05) 46.00(40.30, 55.70) 体质量指数/(kg/m2) 19.91(16.91, 22.82)*# 18.40(16.36, 21.64)# 21.12(18.80, 24.39)* 19.25(17.54, 22.63) 收缩压/mmHg 100.00(96.00, 106.50)* 96.00(90.00, 100.25)# 100.00(96.00, 104.00) 100.00(93.00, 102.00) 舒张压/mmHg 68.50(62.00, 72.00)* 62.00(60.00, 70.00)# 68.00(62.50, 70.00) 68.00(62.00, 70.00) 与女童比较, *P < 0.05; 与12岁组比较, #P < 0.05。 2.2 不同年龄儿童肺功能指标比较
11岁男童的PEF水平高于11岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05); 12岁男童的PEF、FEV1/FVC水平高于12岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05); 12岁男童的PEF、FEV1、FVC高于11岁男童, 12岁女童的FEV1、FVC水平高于11岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 不同年龄儿童肺功能指标比较(x±s)[M(P25, P75)]指标 11岁组(n=316) 12岁组(n=279) 男童(n=182) 女童(n=134) 男童(n=152) 女童(n=127) PEF/(L/s) 3.33±0.06*# 3.14±0.08 3.76±0.08* 3.28±0.08 FEV1/L 2.06±0.03# 1.99±0.04# 2.30±0.04 2.16±0.05 FVC/L 2.48(2.15, 2.78)# 2.36(2.01, 2.74)# 2.77(2.37, 3.22) 2.81(2.40, 3.11) (FEV1/FVC)/% 85.14(80.87, 88.11) 84.50(79.14, 88.45) 86.00(80.00, 89.00)* 83.00(74.00, 88.00) PEF: 呼气流量峰值; FEV1: 第1秒用力呼气容积; FVC: 用力肺活量; FEV1/FVC: 1秒率。
与女童比较, *P < 0.05; 与12岁组比较, #P < 0.05。2.3 肺功能预测方程的建立
相关性分析结果显示，男童的年龄、身高、体质量、体质量指数均与PEF、FEV1、FVC分别呈正相关(P < 0.01), 身高与FEV1/FVC呈负相关(P < 0.01); 女童的身高、体质量、体质量指数均与FEV1、PEF分别呈正相关(P < 0.01或P < 0.05), 年龄与FEV1呈正相关(P < 0.01)。见表 3。以各项肺功能指标为因变量，以年龄、身高、体质量、体质量指数为自变量，分别建立男童、女童的肺功能正常值预测回归方程，见表 4。
表 3 肺功能指标与不同性别儿童身高、体质量、体质量指标、血压的相关系数项目 性别 PEF FEV1 FVC FEV1/FVC 年龄 男 0.225** 0.245** 0.273** -0.034 女 0.077 0.174** -0.051 -0.086 身高 男 0.332** 0.529** 0.652** -0.169** 女 0.345** 0.525** 0.014 -0.071 体质量 男 0.293** 0.426** 0.469** -0.041 女 0.279** 0.340** 0.001 -0.058 体质量指数 男 0.208** 0.276** 0.266** 0.036 女 0.164** 0.145* -0.004 -0.048 收缩压 男 0.037 0.087 0.083 0.010 女 0.069 0.060 -0.001 0.073 舒张压 男 -0.010 0.033 0.034 0.009 女 0.027 0.042 0.023 -0.027 双尾检验结果显示, *P < 0.05, **P < 0.01。 表 4 不同性别儿童的肺功能预测值回归方程性别 肺功能指标 回归方程 R2 男 PEF/(L/s) 0.032H+0.261A-4.306 0.128 FEV1/L 0.028H+0.092A-3.098 0.289 FVC/L 0.042H+0.101A-4.858 0.432 女 PEF/(L/s) 0.040H-2.855 0.119 FEV1/L 0.033H-2.935 0.276 H: 身高/cm; A: 年龄/岁。 2.4 儿童肺通气功能参数预测方程式的验证
本研究正式开展前，选择30位健康人员(均知情同意)分别使用耶格肺功能仪和便携肺功能仪测量肺通气功能指标PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC，结果显示, 2种仪器的测量结果差异无统计学意义(P>0.05), 见表 5。
表 5 2种肺功能仪的检测结果比较(x±s)检测仪器 n PEF/(L/s) FVC/L FEV1/L (FEV1/FVC)/% 便携肺功能仪 30 5.31±1.34 2.57±0.56 2.33±0.45 88.00±3.18 耶格肺功能仪 30 5.20±1.05 2.76±0.54 2.41±0.46 89.81±3.92 本研究PEF、FEV1、FVC指标的相对预测误差平均值计算结果分别为21.6%、14.9%、12.7%, 与其他研究中的方程式比较，其中FVC、FEV1略低，而PEF显著更低，说明本研究构建的方程式对本地区人群适用性较好，见表 6。
表 6 本研究与相关文献中肺通气功能参数预计公式的比较评价3. 讨论
扬州地区属于北亚热带湿润气候区, 20世纪80年代以来，扬州地区的气候变化呈现年降水变幅增加、秋季降水减少、日照时数减少、冬日雾霭天气增加等特点，可能对居民的呼吸系统造成一定影响[9]。秋季降水减少，伴随着气温骤变，儿童更容易罹患呼吸系统疾病，若家长未充分重视，可导致病情迁延不愈，甚至进展为慢性呼吸系统疾病。11~12岁为青春期前期的过渡阶段，该年龄段儿童生长发育较快且具有一定特点，本研究借助扬州地区儿童大型体检项目，重点检测11~12岁儿童的肺功能情况，以期构建扬州地区健康儿童的肺功能参数预测值。本研究结果显示，12岁男童的身高、体质量、体质量指数和PEF、FEV1、FVC水平均高于11岁男童, 12岁女童的身高、体质量、体质量指数、收缩压、舒张压和FEV1、FVC水平均高于11岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05); 11岁男童血压、体质量指数均高于11岁女童, 12岁男童身高低于12岁女童，差异有统计学意义(P < 0.05), 可能是因为该年龄段儿童逐渐进入快速生长发育阶段，男女发育差异开始明显。本研究中, 11岁女童的血压与11岁男童相差较大, 12岁女童的血压高于11岁女童且与12岁男童基本持平, 12岁男童血压相较于11岁男童则无显著变化，与李子昂等[10]研究结果一致。相关性分析结果显示，男童的年龄、身高、体质量、体质量指数均与PEF、FEV1、FVC分别呈正相关(P < 0.01), 女童的身高、体质量、体质量指数均与FEV1、PEF分别呈正相关(P < 0.01或P < 0.05)。由此提示，儿童生活方式的改变对其肺功能具有影响，家长应注重培养儿童正常的生活方式。回归分析后发现，身高作为自变量可被纳入所有方程，提示身高对肺通气功能的影响相对突出，与冯雍等[8]研究结果一致，此外罗勇[11]也提出，相较于其他年龄段，儿童阶段的身高对肺功能的影响较大。
肺功能测量仪器使用不便是儿童肺功能检测普及率较低的重要原因之一，很多学者[4-5, 8]构建地区儿童肺功能正常预测值时均选用德国耶格肺功能仪进行测量，但此类大型肺功能测量仪器价格昂贵、搬运不便，检测场所局限，受测人群亦有一定限制，因此不适用于常规体检和基层医院呼吸系统疾病的早期筛查。便携式肺功能仪不仅方便携带、物美价廉、操作简单，囊括了关键测量项目，而且测量过程中无需联机也可将测量数据自动上传至医院平台，在儿童体检项目中起着不可替代的作用，为收集大样本量数据资料、构建全国性儿童肺功能正常预计值提供了可能。本研究检测样本量大、测量地点多，工作任务重，且研究人员已提前验证了便携式肺功能仪对肺通气功能指标PEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC的测量结果均与耶格肺功能仪无显著差异，故本研究选用便携式肺功能仪对儿童肺功能进行测量，为后期应用便携式肺功能仪开展大规模肺功能检查项目提供了借鉴。FVC、FEV1/FVC是诊断学龄前儿童哮喘的主要指标[12], 本研究对检测值异常的儿童进一步检查，并建议有相关疾病的儿童尽早就诊治疗，起到了早期筛查并早期治疗儿童呼吸系统疾病的作用。
本研究尚存在一定局限性: 尽管便携式肺功能仪可在很大程度上减少肺功能测量的限制，但肺功能检查结果仍会受限于被测儿童的理解力和配合度; 本研究样本量虽符合构建预计值方程的要求，但实际操作过程中为了确保数据的质量和准确性，收集的样本量及年龄跨度有限，故结果仅可用于扬州地区11~12岁健康儿童的肺通气功能预测; 本研究为横断面研究，未来还需尽可能扩充样本开展更加深入的纵向研究; 受到测量仪器、测量指标、指标单位、样本量和测量工具等多方面因素的影响，不同文献的预测方程差异较大。
儿童肺功能受到多方面因素的影响，个体差异较大，因此美国胸科学会和欧洲呼吸学会建议对具有相同个体因素以及相同外在环境因素的人群进行测量，以构建区域性健康学龄儿童肺功能预测值[13-14]。中华医学会呼吸病学分会2014全国肺功能学术会议构建了中国5~12岁儿童的呼气峰流速正常值及预测值方程式[15], 相关学者们亦不断致力于构建更为全面的健康儿童肺功能预测值。随着以哮喘为代表的儿童呼吸系统疾病罹患率呈现不断增高趋势，儿童呼吸系统疾病作为全球性健康问题已备受关注，早期采取正确的诊断方法对儿童哮喘的诊治至关重要，且对早期发现异常情况并及时控制各种呼吸系统疾病具有重要意义，可见将肺功能检查作为常规检查项目纳入儿童体检很有必要。
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表 1 HFpEF诊断参数表
指标 功能学参数 形态学参数 生物标记物(窦律) 生物标记物(房颤) 主要指标 间隔部e′ < 7 cm/s或侧壁
e′ < 10 cm/s或平均E/e′≥15
或三尖瓣反流速度>2.8 m/sLAVI>34 mL/m2或男性
LVMI≥149 g/m2(女性LVMI≥ 122 g/m2)及RWT>0.42NT-proBNP>220 pg/mL
或BNP>80 pg/mLNT-proBNP>660 pg/mL
或BNP>240 pg/mL次要指标 平均E/e′为9~14或
左室纵向收缩应变 < 16%LAVI 29~34 mL/m2或男性
LVMI>115 g/m2(女性LVMI> 95 g/m2)或RWT>0.42或
左室壁厚度≥12 mmNT-proBNP为125~220 pg/mL
或BNP为35~80 pg/mLNT-proBNP为365~660 pg/mL
或BNP为105~240 pg/mL主要指标计2分 积分≥5分, 诊断HFpEF 次要指标计1分 积分2~4分，诊断存在不确定性，建议进一步评估; ≤1分，不太可能诊断为HFpEF e′: 舒张早期二尖瓣环速度; E: 舒张早期二尖瓣最大血流速度; LAVI: 左房容积指数; LVMI: 左室质量指数;
RWT: 相对壁厚; NT-proBNP: N-末端脑利钠肽前体; BNP: 脑钠肽。
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表 2 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
指标 分类 对照组(n=151) 观察组(n=129) t/F P 性别 男 94(62.25) 75(58.14) 0.489 0.485 女 57(37.75) 54(41.86) 年龄/岁 69.09±10.87 70.04±9.47 -1.312 0.191 心率/(次/min) 71.53±8.35 70.47±8.81 1.297 0.212 吸烟 42(27.81) 49(37.98) 3.295 0.071 糖尿病 28(18.54) 29(22.48) 0.662 0.417 高血压病 98(64.90) 82(63.57) 0.054 0.817 体质量指数/(kg/m2) 23.38±2.79 24.15±3.40 -2.099 0.058 使用药物 血管紧张素转换酶抑制剂 34(22.52) 22(17.05) 1.294 0.256 血管紧张素受体阻断剂 25(16.56) 28(21.71) 1.199 0.275 钙离子通道阻断剂 47(31.13) 36(27.91) 0.344 0.558 β受体阻滞剂 26(17.22) 20(15.50) 0.148 0.701 利尿剂 19(12.58) 13(10.08) 0.429 0.513 胰岛素促泌剂 11(7.28) 9(6.98) 0.010 0.921 双胍类药物 18(11.92) 12(9.30) 0.496 0.482 葡糖苷酶抑制剂 12(7.95) 6(4.65) 1.253 0.264 N-末端脑利钠肽前体/(ng/mL) 326.0±53.1 337.4±56.8 -1.733 0.084
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表 3 2组患者不良事件发生情况比较[n(%)]
组别 n 胸痛 心房颤动 心功能不全 非持续性室性心动过速 再住院 对照组 151 13(8.61) 8(5.30) 17(11.26) 5(3.31) 12(7.95) 观察组 129 23(17.83)* 19(14.73)* 32(24.81)* 14(10.85)* 22(17.05)* 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 4 HRT现象与不良事件的相关性分析
不良事件 HRT现象 r P 胸痛 -0.137 0.022 心房颤动 -0.159 0.008 心功能不全 -0.178 0.003 非持续性室性心动过速 -0.149 0.012 再住院 -0.138 0.021
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