Efficacy of continuous positive airway pressure combined with medicine in treatment of type 2 diabetes mellitus patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome
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摘要:目的
观察持续气道正压通气(CPAP)联合孟鲁司特钠、利拉鲁肽对2型糖尿病(T2DM)伴阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)患者的临床疗效。
方法将123例T2DM伴OSAHS患者随机分为对照组62例与观察组61例。对照组采用口服孟鲁司特钠和经皮注射利拉鲁肽治疗, 观察组在对照组治疗基础上联合CPAP治疗。观察并比较2组患者治疗前后血清8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、白细胞介素-6(IL-6)、CXC趋化因子配体13(CXCL13)水平和睡眠呼吸参数、认知能力、睡眠质量、OSAHS严重程度。
结果治疗后，观察组呼吸暂停低通气指数(AHI)、最长呼吸暂停时间、最低脉搏容积血氧饱和度依次为(10.41±2.58)次/h、(41.07±5.69)s、(88.09±6.58)%, 分别低于、短于、高于对照组的(14.29±2.62)次/h、(50.98±3.15)s、(72.36±4.26)%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，观察组血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平依次为(103.57±23.58)、(20.54±4.21)、(68.29±14.59) pg/mL, 分别低于对照组的(245.29±15.36)、(26.38±3.01)、(92.47±10.22) pg/mL, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，观察组OSAHS严重程度低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，观察组认知能力评分、睡眠质量评分依次为(23.61±3.29)、(0.38±0.08)分，分别高于、低于对照组的(20.87±1.16)、(1.42±0.22)分，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论CPAP联合孟鲁司特钠、利拉鲁肽治疗T2DM伴OSAHS患者能显著降低血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平，改善睡眠质量，减轻疾病严重程度，促进认知功能恢复。
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关键词:
- 2型糖尿病 /
- 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 /
- 持续气道正压通气 /
- 8-异前列腺素F2α /
- CXC趋化因子配体13
Abstract:ObjectiveTo observe the clinical efficacy of continuous positive airway pressure (CPAP) combined with montelukast and liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS).
MethodsA total of 123 T2DM patients complicating OSAHS were randomly divided into control group (n=62) and observation group (n=61). The control group was orally taken montelukast sodium and percutaneous injection of liraglutide, and the observation group received CPAP on the basis of the control group. The serum levels of 8-iso-prostaglandin F2α (8-iso-PGF2α), interleukin-6 (IL-6), CXC-chemokine ligand 13 (CXCL13), sleep breathing parameters, cognitive ability, sleep quality and OSAHS severity were observed and compared between the two groups before and after treatment.
ResultsAfter treatment, the apnea hypopnea index (AHI), longest apnea time and lowest pulse volume oxygen saturation in the observation group were (10.41±2.58) times/h, (41.07±5.69) s and (88.09±6.58)%, respectively, which were lower, shorter or higher than (14.29±2.62) times/h, (50.98±3.15) s and (72.36± 4.26)%, respectively of the control group (P < 0.05). After treatment, the serum levels of 8-iso-PGF2α, IL-6 and CXCL13 in the observation group were (103.57±23.58), (20.54±4.21) and (68.29±14.59) pg/mL, respectively, which were lower than (245.29±15.36), (26.38±3.01) and (92.47±10.22) pg/mL, respectively, in the control group (P < 0.05). After treatment, OSAHS severity in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05). After treatment, the cognitive ability scored (23.61±3.29) in the observation group, which was higher than (20.87±1.16) in the control group, and sleep quality scored (0.38±0.08) in the observation group, which was lower than (1.42±0.22) in the control group (P < 0.05).
ConclusionCPAP combined with montelukast sodium and liraglutide can significantly reduce serum levels of 8-iso-PGF2α, IL-6 and CXCL13, improve sleep quality, relieve disease severity and promote recovery of cognitive function in T2DM patients with OSAHS.
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2型糖尿病(T2DM)、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)均为临床常见疾病，而T2DM患者发生OSAHS的概率显著高于健康者[1-2]。目前，T2DM患者发生OSAHS的原因尚未完全阐明，或与T2DM所致糖脂代谢紊乱、血管病变等因素有关[3]。OSAHS患者会出现反复性呼吸暂停，进一步诱发高碳酸血症和低氧血症，升高血压和血管紧张素、肾素、皮质醇水平，进而影响睡眠质量[4]。8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)为氧化应激相关分子，是机体氧化应激反应过程中花生四烯酸与氧自由基反应的产物。白细胞介素-6(IL-6)是评估机体炎症反应的常用指标。CXC趋化因子配体13(CXCL13)是定向趋化B细胞的主要调节因子，特异性结合后可调节B细胞的定向趋化，参与炎症反应。持续气道正压通气(CPAP)是治疗OSAHS的重要方法，能改善患者呼吸功能，与其他药物联用可辅助改善T2DM伴OSAHS患者氧化应激指标等。本研究观察CPAP联合孟鲁司特钠、利拉鲁肽对T2DM伴OSAHS患者的临床疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性选取青海省人民医院2017年3月—2020年3月收治的123例T2DM伴OSAHS患者作为研究对象，采用随机数字表法分成对照组62例与观察组61例。纳入标准: ①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中T2DM诊断标准[5]和《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(基层版)》[6]中OSAHS诊断标准者; ②本人和家属知情同意者; ③成年患者。排除标准: ①妊娠期、哺乳期女性; ②妊娠糖尿病患者; ③长期失眠者; ④恶性肿瘤患者; ⑤糖尿病足或糖尿病周围神经病变患者。2组患者年龄、性别和治疗前OSAHS严重程度比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1。本研究经青海省人民医院医学伦理委员会审核批准。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 年龄/岁 性别 治疗前OSAHS严重程度 男 女 轻度 中度 重度 对照组 62 54.03±4.58 30(48.39) 32(51.61) 30(48.39) 20(32.26) 12(19.35) 观察组 61 54.87±5.32 28(45.90) 33(54.10) 30(49.18) 21(34.43) 10(16.39) OSAHS: 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。 1.2 治疗方法
对照组患者口服孟鲁司特钠(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130047), 每日1次，每次1片10 mg。利拉鲁肽，起始剂量是0.6 mg/d, 1周后调整为1.2 mg/d皮下注射，根据患者血糖情况在2周后维持1.2 mg/d, 共治疗3个月。观察组患者在对照组治疗基础上使用CPAP治疗。CPAP治疗仪选择澳大利亚公司生产的S9牌，口罩紧贴在面部，根据患者呼吸阻力呼吸机会自动调节，夜间睡觉时使用，连续治疗3个月。
1.3 观察指标
1.3.1 睡眠呼吸参数
于治疗前1 d和治疗结束后1 d分别使用多导睡眠检测仪对2组患者的睡眠呼吸参数进行检测，包括呼吸暂停低通气指数(AHI)、最长呼吸暂停时间和最低脉搏容积血氧饱和度。
1.3.2 血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平
于治疗前和治疗结束后1 d抽取2组患者外周静脉血5 mL, 以1 500转/min速度离心处理10 min, 取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平。检测试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司。
1.3.3 OSAHS严重程度
于治疗前和治疗结束后1 d评估2组患者的OSAHS严重程度，分为轻度(AHI 5~ < 15次/h)、中度(AHI 15~ < 30次/h)和重度(AHI≥30次/h)。
1.3.4 认知能力
于治疗前1 d和治疗结束后1 d采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对2组患者认知功能进行评定，计算总分，评分越高表示认知功能越好。
1.3.5 睡眠质量
于治疗前1 d和治疗结束后1 d采用失眠障碍量表(SDRS)评估2组患者的睡眠质量，评分越高表示睡眠障碍情况越严重。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，符合正态分布的血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平等计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验，性别、OSAHS严重程度等计数资料以例数或[n(%)]表示，比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 睡眠呼吸参数比较
治疗前, 2组患者AHI、最长呼吸暂停时间、最低脉搏容积血氧饱和度比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，2组患者AHI、最长呼吸暂停时间、最低脉搏容积血氧饱和度与治疗前比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后，观察组AHI低于对照组，最长呼吸暂停时间短于对照组，最低脉搏容积血氧饱和度高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组患者治疗前后睡眠呼吸参数比较(x±s)组别 n AHI/(次/h) 最长呼吸暂停时间/s 最低脉搏容积血氧饱和度/% 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 62 22.69±3.69 14.29±2.62* 62.47±3.58 50.98±3.15* 66.28±7.01 72.36±4.26* 观察组 61 21.47±3.71 10.41±2.58*# 61.69±4.87 41.07±5.69*# 65.31±6.92 88.09±6.58*# AHI: 呼吸暂停低通气指数。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平比较
治疗前, 2组血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组患者治疗前后血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平比较(x±s)pg/mL 组别 n 8-iso-PGF2α IL-6 CXCL13 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 62 463.58±30.23 245.29±15.36* 48.69±6.26 26.38±3.01* 165.29±21.29 92.47±10.22* 观察组 61 462.47±34.87 103.57±23.58*# 46.43±8.47 20.54±4.21*# 167.47±35.98 68.29±14.59*# 8-iso-PGF2α: 8-异前列腺素F2α; IL-6: 白细胞介素-6; CXCL13: CXC趋化因子配体13。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。2.3 OSAHS严重程度比较
治疗后，对照组患者OSAHS轻度35例、中度21例、重度6例，观察组患者OSAHS轻度48例、中度10例、重度3例。观察组患者OSAHS严重程度低于对照组患者，差异有统计学意义(Z=6.932, P < 0.05)。
2.4 认知能力比较
治疗前, 2组认知能力评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组认知能力评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组患者治疗前后认知能力评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗后 对照组 62 18.98±2.01 20.87±1.16* 观察组 61 19.74±3.74 23.61±3.29*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 睡眠质量比较
治疗前, 2组睡眠质量评分比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组睡眠质量评分均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组患者治疗前后睡眠质量评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗后 对照组 62 2.59±0.42 1.42±0.22* 观察组 61 2.47±0.36 0.38±0.08*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 3. 讨论
OSAHS患者伴有不同程度的睡眠结构紊乱、打鼾现象，并频繁出现血氧饱和度下降，还可发生白天无法集中注意力和嗜睡[7-9]。T2DM伴OSAHS在临床中极为常见，此类患者的共性特点大多为肥胖、糖脂代谢紊乱。药物治疗和减重是治疗T2DM伴OSAHS的重要方法，但普通降糖药物对超重型T2DM患者很难奏效[10], 而给予大剂量胰岛素则会引发胰岛素抵抗，使得体质量持续增加，进而加重OSAHS[11], 故临床亟需寻找其他更有效的治疗方式。目前, AHI、最长呼吸暂停时间和最低脉搏容积血氧饱和度已被广泛用作OSAHS的监测指标。8-iso-PGF2α是生物膜上花生四烯酸经自由基催化后发生过氧化反应的生成物，具有促进血管收缩、刺激血管内皮细胞分化、增强血小板黏附的作用，在机体炎性期可通过直接或间接作用促使单核细胞聚集，直接损伤内皮细胞[12]。相关研究[13]发现, 8-iso-PGF2α结构稳定，不受脂质代谢的影响，故而能特异性地反映机体氧化应激状况。IL-6、CXCL13在机体发生炎症反应、氧化应激等状况时呈高表达。CPAP既能改善患者的呼吸功能，又能改善患者的认知功能，其原理是通过持续不断的正压通气方式供氧，促使心肌松弛，从而减轻机体氧化应激反应，改善睡眠状况。
本研究结果显示，治疗前, 2组患者血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平和睡眠呼吸参数、OSAHS严重程度、认知能力、睡眠质量比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后，观察组患者的血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平和睡眠呼吸参数、OSAHS严重程度、认知能力、睡眠质量上均优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。分析原因, CPAP可根据机体呼吸参数调整通气量，使得OSAHS症状和机体氧化应激反应、炎症反应减轻，与降糖药物、降脂药物等配合使用还可提升控糖效果，从而改善患者认知能力和睡眠质量。郭建梅等[14]发现, CPAP治疗慢性心力衰竭合并OSAHS患者可显著改善AHI、平均呼吸暂停时间、平均动脉血氧饱和度等指标，与本研究结论一致。孙雪婷等[15]指出, CPAP可增加心肌供血量，降低交感神经活动性，减小心脏跨壁压，减轻心脏负荷，从而减轻夜间低氧血症和机体应激反应。
综上所述, CPAP联合孟鲁司特钠、利拉鲁肽治疗T2DM伴OSAHS患者，可减轻机体氧化应激反应和炎症反应，降低血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平和OSAHS严重程度，改善睡眠质量，促进认知功能恢复。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
组别 n 年龄/岁 性别 治疗前OSAHS严重程度 男 女 轻度 中度 重度 对照组 62 54.03±4.58 30(48.39) 32(51.61) 30(48.39) 20(32.26) 12(19.35) 观察组 61 54.87±5.32 28(45.90) 33(54.10) 30(49.18) 21(34.43) 10(16.39) OSAHS: 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征。 
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表 2 2组患者治疗前后睡眠呼吸参数比较(x±s)
组别 n AHI/(次/h) 最长呼吸暂停时间/s 最低脉搏容积血氧饱和度/% 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 62 22.69±3.69 14.29±2.62* 62.47±3.58 50.98±3.15* 66.28±7.01 72.36±4.26* 观察组 61 21.47±3.71 10.41±2.58*# 61.69±4.87 41.07±5.69*# 65.31±6.92 88.09±6.58*# AHI: 呼吸暂停低通气指数。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后血清8-iso-PGF2α、IL-6、CXCL13水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n 8-iso-PGF2α IL-6 CXCL13 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 62 463.58±30.23 245.29±15.36* 48.69±6.26 26.38±3.01* 165.29±21.29 92.47±10.22* 观察组 61 462.47±34.87 103.57±23.58*# 46.43±8.47 20.54±4.21*# 167.47±35.98 68.29±14.59*# 8-iso-PGF2α: 8-异前列腺素F2α; IL-6: 白细胞介素-6; CXCL13: CXC趋化因子配体13。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组患者治疗前后认知能力评分比较(x±s)
分 组别 n 治疗前 治疗后 对照组 62 18.98±2.01 20.87±1.16* 观察组 61 19.74±3.74 23.61±3.29*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组患者治疗前后睡眠质量评分比较(x±s)
分 组别 n 治疗前 治疗后 对照组 62 2.59±0.42 1.42±0.22* 观察组 61 2.47±0.36 0.38±0.08*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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