Value of platelet-related laboratory indicators in predicting major adverse cardiovascular events of elderly patients after percutaneous coronary intervention
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摘要:目的
探讨血小板聚集率（PAG）、血小板膜糖蛋白（GP）等实验室指标预测老年经皮冠状动脉介入术（PCI）后患者主要心血管不良事件（MACE）风险的价值。
方法选取行PCI的冠心病患者108例，评估并记录患者PCI后6个月内MACE发生情况，并将患者分为MACE组（n=17）和无MACE组（n=91）。比较2组患者PAG、GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体（PAC-1）、P-选择素（CD62P）及其他相关实验室指标[血小板计数（PLT）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、凝血酶原时间（PT）、血肌酐（Scr）、总胆固醇（TC）]；采用受试者工作特征（ROC）曲线分析PAG、PAC-1、CD62P、PT、Scr预测MACE的价值，采用多因素Logistic回归分析法分析MACE的危险因素。
结果MACE组年龄>70岁、病变血管≥3支患者比率高于无MACE组，PAG、PAC-1、CD62P、Scr水平高于无MACE组，左室射血分数（EF）、PT低于无MACE组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。ROC曲线分析显示，PAG、PAC-1、CD62P、PT、Scr预测MACE的曲线下面积分别为0.895、0.894、0.806、0.937、0.672。多因素Logistic回归分析显示，年龄>70岁、病变血管≥3支、EF < 53%、PAG>43.155%、PAC-1>15.560%、CD62P>15.100%、PT < 14.975 s、Scr>83.810 μmol/L均为MACE的危险因素（P < 0.05）。
结论高水平PAG、GP、PAC-1、CD62P、Scr及低水平PT、EF均为冠心病患者PCI后MACE的危险因素。
Abstract:ObjectiveTo explore the values of platelet aggregation rate (PAG), platelet membrane glycoprotein (GP) and other laboratory indicators in predicting risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in elderly patients after percutaneous coronary intervention (PCI).
MethodsA total of 108 coronary heart disease patients with PCI were selected, the incidence of MACE within 6 months after PCI was evaluated and recorded, and the patients were divided into MACE group (n=17) and no MACE group (n=91). PAG, GPⅡb/Ⅲa fibrinogen receptor (PAC-1), P-selectin (CD62P) and other related laboratory indexes[platelet count (PLT), mean platelet volume (MPV), platelet distribution width (PDW), prothrombin time (PT), serum creatinine (Scr), and total cholesterol (TC)]were compared between the two groups; the receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the values of PAG, PAC-1, CD62P, PT and Scr in predicting MACE, and the multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of MACE.
ResultsThe ratios of patients with age>70 years old and diseased vessels ≥ 3 in the MACE group were significantly higher than those in the no MACE group, the levels of PAG, PAC-1, CD62P and Scr were significantly higher than those in the no MACE group, and the levels of left ventricular ejection fraction (EF) and PT were significantly lower than those in the no MACE group (P < 0.05). ROC curve analysis showed that the areas under the curve of PAG, PAC-1, CD62P, PT and Scr in predicting MACE were 0.895, 0.894, 0.806, 0.937 and 0.672 respectively. Multivariate Logistic regression analysis showed that age>70 years old, diseased vessels ≥ 3, EF < 53%, PAG>43.155%, PAC-1>15.560%, CD62P>15.100%, PT < 14.975 s and Scr>83.810 μmol/L were the risk factors of MACE (P < 0.05).
ConclusionHigh levels of PAG, GP, PAC-1, CD62P and Scr as well as low levels of PT and EF are risk factors for MACE in patients with coronary heart disease after PCI.
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冠心病是由动脉硬化斑块与血管炎症等原因造成的冠状动脉恶变病，会导致心肌缺血缺氧或梗死等症状，复建冠状动脉血运的标准化治疗方法是经皮冠状动脉介入术(PCI)，并已广泛用于治疗冠心病。PCI后5年内主要心血管不良事件(MACE)发病率据报道或已接近20%[1]。血小板聚集试验(PAgT)可用于检测血小板聚集率(PAG)，在临床医学上已普遍用于探究和判定一些出血性病症的出现，但其与心血管疾病试验有关的数据资料仍较少。在血小板黏附聚集和释放作用中起着关键功能的血小板膜糖蛋白(GP)在血小板受刺激活化时会发生明显变化，故选用GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体(PAC-1)和P-选择素(CD62P)这2个检测血小板活性状态的指标即可反映GP的表达状况[2]。本研究分析PAG、PAC-1、CD62P联合实验室指标预测老年冠心病PCI后发生MACE的价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年10月—2021年9月行PCI治疗的冠心病患者108例，参照相关标准评估并记录患者6个月内MACE发生情况，将符合诊断标准的患者分为MACE组(n=17)和无MACE组(n=91)。本研究获得医院医学伦理委员会批准(伦理批号: 2020-29号)。
纳入标准: ①符合《冠心病诊断与治疗研究进展》[3]对冠心病的诊断标准者; ②符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)解读》[4]中对于PCI治疗的相关标准者，并已完成PCI治疗; ③ MACE组患者均符合相关诊断标准[5], 不良事件包括心脏骤停、复发性心肌梗死、恶性心律失常(室速、室颤等)、脑卒中等; ④年龄≥60岁者; ⑤患者基线资料及临床信息数据完整; ⑥研究对象及其家属知情同意。
排除标准: ①合并恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、活动性消化道出血及其他血液系统相关疾病者; ②检测相关实验室指标前，病情出现进行性加重或已发生严重并发症者; ③同时参与其他项目研究者。
1.2 方法
全部患者在入组后均采集一般资料，包括年龄、性别、是否吸烟、是否合并高血压、是否合并糖尿病以及抗血小板用药情况，冠状动脉造影观察是否有侧支循环、罪犯血管分布以及病变血管数量，心脏彩超检测左心室射血分数(EF)、左室舒张末期内径。
2组患者PAG、PAC-1、CD62P与其他相关实验室指标检测: 治疗前，提取全部患者清晨空腹状况下肘静脉血7.5 mL, 分别置入3支抗凝管中，并增添3.8%枸橼酸钠抗凝剂(四川南格尔生物科技有限公司，国药准字H20046067)于管中, 15 min内送样检验。第1支抗凝管以1 000转/min离心10 min除去血小板血浆后，将饱含血小板的血浆用除去血小板的血浆进行稀释，稀释血小板计数(PLT)至约250×109/L, 添加1 μg/mL花生四烯酸于稀释过的内含血小板血浆内，引导血小板聚集，采用CHRONO-LOG血小板聚集仪(威士达医疗设备有限公司)测定PAG, PAG以百分数表示。第2支抗凝管静脉血也采用低速离心取血清，采用BC-6800全自动血细胞分析仪(深圳mindray公司)测定PLT、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW), 并对血小板完成荧光标记、固定，以FACSCalibur型流式细胞仪(美国BD公司)检测PAC-1和CD62P的表达。第3支抗凝管静脉血以3 500转/min离心7 min, 采用ACL-9000型血液凝固仪(美国Backman-Coulter公司)测定凝血酶原时间(PT), 采用日立7600型全自动生化分析仪(日本日立公司)，以尿素酶速率法测定血肌酐(Scr), 以酶比色法测定总胆固醇(TC), 上述操作严格按照相应仪器及其配套试剂说明书进行。
1.3 统计学方法
采用SPSS 22.0进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，组间对比采用独立样本t检验; 计数资料用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析PAG、PAC-1、CD62P、PT、Scr预测MACE的价值; 采用多因素Logistic回归分析法分析MACE的危险因素, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者临床资料比较
MACE组中，再发急性心肌梗死6例，心脏骤停2例，室性心动过速5例，心室颤动1例，脑出血2, 脑梗死1例。MACE组年龄>70岁、病变血管≥3支患者比率高于无MACE组, PAG、PAC-1、CD62P、Scr水平高于无MACE组, EF、PT低于无MACE组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组患者PLT、MPV、PDW、TC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1、表 2。
表 1 2组患者临床资料比较[n(%)]临床资料 分类 MACE组(n=17) 无MACE组(n=91) χ2 P 性别 男 9(52.9) 51(56.0) 0.056 0.813 女 8(47.1) 40(44.0) 年龄 60~70岁 5(29.4) 62(68.1) 9.119 0.003 >70岁 12(70.6) 29(31.9) 吸烟 是 7(41.2) 45(49.5) 0.393 0.531 否 10(58.8) 46(50.5) 高血压 是 6(35.3) 41(45.5) 0.555 0.456 否 11(64.7) 50(54.9) 糖尿病 是 10(58.8) 53(58.2) 0.002 0.964 否 7(41.2) 38(41.8) 侧支循环 有 9(52.9) 49(53.8) 0.005 0.945 无 8(47.1) 42(46.2) 罪犯血管 右冠状动脉 7(41.2) 51(56.0) 1.884 0.577 左前降支 6(35.3) 24(26.4) 左回旋支 3(17.6) 12(13.2) 左主干 1(5.9) 4(4.4) 病变血管 1~2支 4(23.5) 60(65.9) 10.669 0.001 ≥3支 13(76.5) 31(34.1) 抗血小板用药 阿司匹林 12(70.6) 74(81.3) 0.463 0.496 氯吡格雷 5(29.4) 17(18.7) 表 2 2组患者相关实验室指标比较(x±s)指标 MACE组(n=17) 无MACE组(n=91) EF/% 50.61±4.74* 55.28±5.03 左室舒张末期内径/mm 46.36±3.57 47.11±4.03 PAG/% 43.69±8.37* 29.73±8.34 PAC-1/% 17.29±1.30* 13.09±2.48 CD62P/% 16.49±1.98* 13.95±1.40 PLT/(×109/L) 178.37±75.13 192.73±68.92 MPV/fL 10.05±1.18 10.52±0.75 PDW/% 14.47±2.47 14.77±1.44 PT/s 11.55±1.98* 16.63±1.53 Scr/(μmol/L) 94.90±32.08* 75.94±25.04 TC/(mmol/L) 4.34±1.20 4.33±1.04 EF: 左心室射血分数; PAG: 血小板聚集率; PAC-1: GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体; CD62P: P-选择素; PLT: 血小板计数; MPV: 平均血小板体积; PDW: 血小板分布宽度; PT: 凝血酶原时间; Scr: 血肌酐; TC: 总胆固醇。与无MACE组比较, *P < 0.05。 2.2 PAG、PAC-1、CD62P与其他相关实验室指标预测MACE的ROC曲线分析
ROC曲线分析显示, PAG、PAC-1、CD62P、PT、Scr预测MACE的曲线下面积分别为0.895、0.894、0.806、0.937、0.672, 见表 3。PAG、PAC-1、CD62P、PT、Scr预测MACE的ROC曲线见图 1。
表 3 PAG、PAC-1、CD62P与其他相关实验室指标诊断MACE的ROC曲线分析指标 曲线下面积 标准误 P 95%CI 最佳截断值 敏感度 特异度 PAG/% 0.895 0.048 0.001 0.802~0.989 43.155 0.768 0.934 PAC-1/% 0.894 0.047 0.001 0.802~0.985 15.560 0.882 0.857 CD62P/% 0.806 0.060 0.001 0.689~0.924 15.100 0.706 0.824 PT/s 0.937 0.048 0.001 0.842~1.000 14.975 0.882 0.956 Scr/(μmol/L) 0.672 0.072 0.025 0.531~0.813 83.810 0.529 0.670 2.3 MACE的多因素Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析显示，年龄>70岁、病变血管≥3支、EF < 53%、PAG>43.155%、PAC-1>15.560%、CD62P>15.100%、PT < 14.975 s、Scr>83.810 μmol/L均为MACE的危险因素(P < 0.05), 见表 4。
表 4 MACE的多因素Logistic回归分析变量 赋值(=1) β S. E. Wald P OR 95%CI 年龄 >70岁 1.260 0.531 5.638 0.018 3.526 1.246~9.978 病变血管 ≥3支 1.020 0.377 7.325 0.007 2.774 1.325~5.808 EF < 53% 1.395 0.242 33.163 0.001 4.033 2.509~6.483 PAG >43.155% 2.100 0.926 5.140 0.023 8.161 1.329~50.114 PAC-1 >15.560% 1.796 0.619 8.428 0.004 6.024 1.792~20.250 CD62P >15.100% 1.238 0.424 8.525 0.004 3.447 1.502~7.911 PT < 14.975 s 0.991 0.360 7.573 0.006 2.694 1.330~5.457 Scr >83.810 μmol/L 2.010 0.530 14.386 0.001 7.461 2.641~21.078 3. 讨论
PCI是目前临床治疗冠心病的有效手段，此术式具有创伤小、康复快等优点，但治疗后也易形成血栓，情况严重者会引起疏通的血管再阻塞或新的心血管病变，影响患者的预后和康复[6]。冠心病患者PCI后发生MACE的关键诱因是治疗后支架内再狭窄和血栓形成, MACE的产生使PCI效果下降，对患者的生命安全也有着严重的影响。研究[7]显示，在PCI手术前后规律性用药后，仍有部分患者会发生MACE, 故筛选出早期的预测因子对于防治冠心病患者PCI后MACE的发生就尤为重要。
本研究结果显示，年龄是MACE的危险因素，主要是因为随着年龄增长，动脉壁内膜纤维增生、动脉壁代谢及结构异常会加重动脉硬化，且更易合并多种基础性疾病，故MACE风险高; 病变血管及心功能均为影响因素，主要是因病变血管越多时的冠状动脉持续性缺血就越严重，心功能损伤导致EF降低，从而引发MACE。本研究结果还显示, MACE组患者PAG、PAC-1、CD62P、Scr均显著高于无MACE组患者, PT显著低于无MACE组患者，经ROC曲线与一致性分析证实PAG、PAC-1、CD62P、PT、Scr对冠心病患者PCI后发生MACE有较高的预测价值，且联合应用的预测价值更高。PAgT所检测出的PAG可显示血小板及血管内皮细胞功能[8]。既往研究[9]认为，PAG升高表明血小板活性提升，可用于评估机体是否处在血液高凝和血栓前阶段的状况, PAG上升可提高MACE的发生概率。本研究也显示，患者PAG越低，其发生MACE的风险就越低。
GPⅡb/Ⅲa与血纤维蛋白原等黏附性蛋白相结合是各种原因造成血小板聚集的不可缺少的相同最终途径，因而GPⅡb/Ⅲa也是评估机体血小板活性的标志物，其直接参与血栓的产生与发展，也是目前抗血栓和抗血小板治疗的关键作用靶目标[10]。马辉等[11]应用流式细胞技术对23例健康者、77例急性冠状动脉综合征患者进行血小板功能测定，发现冠状动脉狭窄程度为轻度、中度、重度患者的PAC-1和CD62P呈进行性增高趋势。程冰洁等[12]研究也发现，冠心病患者血小板膜表面糖蛋白PAC-1的阳性表达率显著高于非冠心病患者。上述研究均表明，冠心病患者机体存在显著的血小板活化，而血小板活化后, GP会快速发生分子结构转变等生化反应，造成血小板黏附、聚集，并能产生释放反应，提示其血小板的黏附、聚集及释放均提高，是形成血栓的高危患者。本研究结果显示，冠心病患者经PCI后机体出现血小板活化时，尽早去除危险因素或矫正其血小板的过度激活，有可能阻拦或减缓MACE的产生。
PT是反映外源性凝血系统功能的常用指标, PT降低表明血液或出现凝血功能异常状况，容易形成血栓，故也可当作冠心病患者经PCI后发生MACE的预测指标之一。Scr是肌酸和磷酸肌酸通过非酶促反应产生的终产物，根据血Scr水平能有效评估肾功能状况。本研究结果显示, MACE组Scr水平显著更高，考虑原因为患者肾功能下降时会出现相应的肾缺血状况，会导致一系列的炎症病变及氧化应激反应，这是血栓风险事件产生的始动要素; 此外，肾功能下降时血液携氧水平降低，促使冠状动脉粥样斑块硬化病变与动脉内膜受损的严重程度随冠状动脉中层钙化进一步加剧。
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表 1 2组患者临床资料比较[n(%)]
临床资料 分类 MACE组(n=17) 无MACE组(n=91) χ2 P 性别 男 9(52.9) 51(56.0) 0.056 0.813 女 8(47.1) 40(44.0) 年龄 60~70岁 5(29.4) 62(68.1) 9.119 0.003 >70岁 12(70.6) 29(31.9) 吸烟 是 7(41.2) 45(49.5) 0.393 0.531 否 10(58.8) 46(50.5) 高血压 是 6(35.3) 41(45.5) 0.555 0.456 否 11(64.7) 50(54.9) 糖尿病 是 10(58.8) 53(58.2) 0.002 0.964 否 7(41.2) 38(41.8) 侧支循环 有 9(52.9) 49(53.8) 0.005 0.945 无 8(47.1) 42(46.2) 罪犯血管 右冠状动脉 7(41.2) 51(56.0) 1.884 0.577 左前降支 6(35.3) 24(26.4) 左回旋支 3(17.6) 12(13.2) 左主干 1(5.9) 4(4.4) 病变血管 1~2支 4(23.5) 60(65.9) 10.669 0.001 ≥3支 13(76.5) 31(34.1) 抗血小板用药 阿司匹林 12(70.6) 74(81.3) 0.463 0.496 氯吡格雷 5(29.4) 17(18.7) 
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表 2 2组患者相关实验室指标比较(x±s)
指标 MACE组(n=17) 无MACE组(n=91) EF/% 50.61±4.74* 55.28±5.03 左室舒张末期内径/mm 46.36±3.57 47.11±4.03 PAG/% 43.69±8.37* 29.73±8.34 PAC-1/% 17.29±1.30* 13.09±2.48 CD62P/% 16.49±1.98* 13.95±1.40 PLT/(×109/L) 178.37±75.13 192.73±68.92 MPV/fL 10.05±1.18 10.52±0.75 PDW/% 14.47±2.47 14.77±1.44 PT/s 11.55±1.98* 16.63±1.53 Scr/(μmol/L) 94.90±32.08* 75.94±25.04 TC/(mmol/L) 4.34±1.20 4.33±1.04 EF: 左心室射血分数; PAG: 血小板聚集率; PAC-1: GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原受体; CD62P: P-选择素; PLT: 血小板计数; MPV: 平均血小板体积; PDW: 血小板分布宽度; PT: 凝血酶原时间; Scr: 血肌酐; TC: 总胆固醇。与无MACE组比较, *P < 0.05。
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表 3 PAG、PAC-1、CD62P与其他相关实验室指标诊断MACE的ROC曲线分析
指标 曲线下面积 标准误 P 95%CI 最佳截断值 敏感度 特异度 PAG/% 0.895 0.048 0.001 0.802~0.989 43.155 0.768 0.934 PAC-1/% 0.894 0.047 0.001 0.802~0.985 15.560 0.882 0.857 CD62P/% 0.806 0.060 0.001 0.689~0.924 15.100 0.706 0.824 PT/s 0.937 0.048 0.001 0.842~1.000 14.975 0.882 0.956 Scr/(μmol/L) 0.672 0.072 0.025 0.531~0.813 83.810 0.529 0.670
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表 4 MACE的多因素Logistic回归分析
变量 赋值(=1) β S. E. Wald P OR 95%CI 年龄 >70岁 1.260 0.531 5.638 0.018 3.526 1.246~9.978 病变血管 ≥3支 1.020 0.377 7.325 0.007 2.774 1.325~5.808 EF < 53% 1.395 0.242 33.163 0.001 4.033 2.509~6.483 PAG >43.155% 2.100 0.926 5.140 0.023 8.161 1.329~50.114 PAC-1 >15.560% 1.796 0.619 8.428 0.004 6.024 1.792~20.250 CD62P >15.100% 1.238 0.424 8.525 0.004 3.447 1.502~7.911 PT < 14.975 s 0.991 0.360 7.573 0.006 2.694 1.330~5.457 Scr >83.810 μmol/L 2.010 0.530 14.386 0.001 7.461 2.641~21.078
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