Influence of enriched rehabilitation training on cognitive function and serum glutamate in patients with traumatic brain injury
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摘要:目的
探讨丰富康复训练对脑外伤患者认知功能和血清谷氨酸的影响。
方法选取30例脑外伤后认知功能障碍患者为观察组，另选取30名正常人群为对照组。对照组不给予任何药物治疗与训练，观察组给予常规药物治疗和丰富康复训练，频率为每天1次，每周6 d, 连续8周。比较2组治疗前后蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、数字符号模式测试(SDMT)评分、连线测试B部分(TMT-B)以及血清谷氨酸、丙二醛、肿瘤坏死因子水平。
结果治疗前，观察组MoCA评分、SDMT评分低于对照组, TMT-B高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后，观察组MoCA评分、SDMT评分、TMT-B较治疗前有所改善，但MoCA评分、SDMT评分仍低于对照组, TMT-B仍高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗前，观察组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后，观察组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平均较治疗前降低，但仍高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论丰富康复训练能够促进脑外伤患者认知功能的恢复，其作用机制可能与丰富康复训练可有效降低脑外伤后异常升高的血清谷氨酸水平、减轻氧化应激与炎症反应有关。
Abstract:ObjectiveTo explore the influence of enriched rehabilitation training on cognitive function and serum glutamate in patients with traumatic brain injury.
MethodsThirty patients with cognitive dysfunction after traumatic brain injury were selected as observation group, and another 30 normal people were selected as control group. The control group was not given any drug treatment and training, while the observation group was given routine drug treatment and enriched rehabilitation training once per day, and 6 days in a week for 8 weeks. Before and after treatment, score of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA), score of Symbol Digit Pattern Test (SDMT) and part B of the Trail Making Test (TMT-B) as well as levels of serum glutamate, malondialdehyde and tumor necrosis factor were compared between two groups.
ResultsBefore treatment, the MoCA score and SDMT score in the observation group were significantly lower than those in the control group, while the TMT-B was significantly higher than that in the control group (P < 0.05); after treatment, the MoCA score, SDMT score and TMT-B in the observation group were significantly improved, but the MoCA score and SDMT score were still significantly lower than those in the control group, and TMT-B was still significantly higher than that in the control group (P < 0.05). Before treatment, the levels of serum glutamate, malondialdehyde and tumor necrosis factor in the observation group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05); after treatment, the levels of serum glutamate, malondialdehyde and tumor necrosis factor in the observation group reduced significantly, but were still significantly higher than those in the control group (P < 0.05).
ConclusionEnriched rehabilitation training can promote the recovery of cognitive function in patients with traumatic brain injury, and its mechanism may be related to the effective reduction of abnormally elevated serum glutamate level after brain injury, and the alleviation of oxidative stress and inflammatory reaction.
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研究[1-2]表明，至少1/3的脑外伤患者会发生认知功能障碍，其中注意力缺陷与失忆是其主要的临床表现。研究[3-4]显示，认知功能障碍会导致罹患痴呆的风险增高，严重影响患者的生活自理能力以及社交能力，降低患者的生活质量，同时还易诱发心理疾病。丰富康复训练是一种将多感觉刺激、物理运动、社交活动相结合的多模态临床康复治疗方法，其结合了丰富环境干预与任务导向性练习[5-6]。临床研究[6]证实了丰富康复训练干预能够改善卒中后患者的认知功能，提高帕金森病患者的步速，而这些均与其减轻脑损伤、增加皮层可塑性等因素有关。
神经递质对认知功能有着重要的作用。谷氨酸是一种与认知功能有关的兴奋神经递，谷氨酸受体在大脑的神经可塑性发展中发挥了重要的作用[6-7]。脑外伤后急性期会有大量的谷氨酸释放，谷氨酸受体的病理性激活会扰乱大脑的神经可塑性，导致脑功能下降[8-10]。此外，氧化损伤和炎症反应也是影响认知功能的重要因素之一。本研究探讨丰富康复训练对脑外伤后认知功能的影响，并分析谷氨酸水平以及氧化损伤、炎症反应相关指标的变化，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年6月—2021年12月在扬州大学临床医学院康复医学科治疗的30例脑外伤患者为观察组。纳入标准: ①有明确的脑外伤史患者; ②生命体征稳定且意识清晰者; ③年龄40~60周岁者; ④蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分18~23分者; ⑤若患者有肢体偏瘫，则Brunnstrom分期为Ⅳ期或Ⅴ期; ⑥愿意配合并完成康复治疗者; ⑦临床基础数据完整者。排除标准: ①合并其他疾病而无法配合完成丰富康复训练内容者; ②伴有其他神经功能异常的疾病者; ③伴有全身感染性疾病者; ④合并严重的肝、肾疾病及其他重症疾病者。本研究通过扬州大学临床医学院医学伦理委员会审核批准(伦理号: 2019070)。另选取30例正常人群为对照组。观察组与对照组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表 1。
表 1 2组一般资料比较(x±s)一般资料 分类 对照组(n=30) 观察组(n=30) 年龄/岁 38.2±9.71 37.9±10.11 性别 男 16 15 女 14 15 蒙特利尔认知评估量表评分/分 29.01±0.82 20.31±2.04 上肢Brunnstrom分期 Ⅳ期 — 16 Ⅴ期 — 14 下肢Brunnstrom分期 Ⅳ期 — 17 Ⅴ期 — 13 1.2 方法
对照组不给予任何的药物治疗。观察组给予丰富康复训练，内容[5-6]包括: ①运动感觉刺激，主要包括视觉刺激、嗅觉刺激、听觉刺激、运动刺激。视觉刺激是让患者阅读、浏览感兴趣的影视资料或读物等，每天10 min[5]。嗅觉刺激是让患者辨别相同瓶子中不同气味的气体，每天5 min[5]。听觉刺激是让患者听感兴趣的歌曲、戏剧等，每天5 min。运动刺激是协助患者进行肌力被动训练，包括上肢肩前屈、后伸，指关节屈曲，下肢髋关节外旋、膝关节屈曲、踝关节背屈、足趾屈曲等，单个关节每次运动5~10遍，每次5 min, 而后再协助患者在跑步机上以中等速度行走，每天5 min。上述训练保持每天2 h, 每周训练6 d, 持续8周，同时给予药物治疗。治疗过程中，若患者有疲惫的表现，可进行短暂的休息，然后再完成剩余的训练。②认知活动，主要包括超市购物、课堂听课、牌类游戏、乘坐地铁。患者需要借助虚拟现实技术或在实际场景中，根据治疗师的指示完成指定任务，并与多项认知功能结合起来[5]。超市购物要求患者购买相应的物品，并根据认知障碍恢复程度调整品牌和物品的数量。课堂听课要求患者在干扰条件下尽可能地记住老师讲授的内容，而后治疗师根据授课内容进行相应的提问。牌类游戏采用1副由不同颜色、不同图形组成的卡片，由治疗师按照一定的规律(颜色、图形或数量)依次摆放5张卡片，要求患者找出其中规律，摆放出第6张卡片。乘坐地铁则要求患者模拟从医院回家的过程，完成选择初始站和终点站、制订规划路线、自行进出地铁站等任务。认知活动每天1次，每次45 min。③社交活动，主要有3个社交内容，即鼓励患者与他人积极沟通、参与多人协作的文体类游戏(例如棋牌、乒乓球等)、话题交流会(鼓励患者表达自己的观点)。患者每天选择1种社交活动，每次35 min。
1.3 评价指标
治疗前24 h、治疗8周结束后24 h, 比较2组认知功能、血清谷氨酸水平和机体氧化损伤程度。①认知功能采用MoCA评价，包括视空间和执行功能、注意力、记忆力、命名、语言、抽象能力、延迟回忆和定向能力8个项目，总分30分, <26分为异常。②符号数字模式测试(SDMT)用于评估注意力，要求被测试者在90 s内以最快的速度按顺序填写与数字相应的符号，每正确填写1个符号记1分。③连线测试(TMT)用于评估执行功能，其中A部分(TMT-A)连接在数字1~25, B部分(TMT-B)连接在交替排列的数字和字母，记录TMT-B的时间(s)。④血清谷氨酸、丙二醛以及肿瘤坏死因子的检测。所有受试者需空腹12 h, 在清晨采集血样并置于不含抗凝剂的试管中，室温下摆放，当血清析出后，取血清放置于-80 ℃冰箱内保存待测。采用高效液相色谱法检测血清谷氨酸水平[6], 采用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛水平[11], 采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血清肿瘤坏死因子水平[12]。
1.4 统计学分析
采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对资料的t检验; 计数资料进行χ2检验。显著性水平α=0.05, P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组认知功能比较
治疗前，观察组MoCA评分、SDMT评分低于对照组, TMT-B高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，观察组MoCA评分、SDMT评分、TMT-B较治疗前有所改善，但MoCA评分、SDMT评分仍低于对照组, TMT-B仍高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 2。
表 2 2组治疗前后认知功能比较(x±s)组别 n MoCA评分/分 SDMT评分/分 TMT-B/s 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 30 29.01±0.82 — 78.32±6.71 — 84.42±16.37 — 观察组 30 20.31±2.04* 24.41±2.37*# 42.35±5.91* 64.33±6.15*# 143.21±32.17* 125.53±23.57*# MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; SDMT: 符号数字模式测试; TMT-B: 连线测试B部分。
与对照组比较, * P<0.05; 与同组治疗前比较, #P<0.05。2.2 2组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平比较
治疗前，观察组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，观察组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平均较治疗前降低，但水平仍高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3。
表 3 2组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平比较(x±s)组别 n 谷氨酸/(μmol/L) 丙二醛/(μmol/L) 肿瘤坏死因子/(pg/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 30 62.43±10.61 — 2.01±0.77 — 13.08±3.04 — 观察组 30 121.11±20.33* 89.45±18.77*# 6.41±1.21* 3.82±1.43*# 30.27±6.11* 21.45±5.28*# 与对照组比较, * P<0.05; 与同组治疗前比较, #P<0.05。 3. 讨论
丰富康复训练是一种将多感觉刺激、物理运动、社交活动相结合的多模式临床康复治疗方法，与标准环境相比，丰富环境提供了更广阔的活动空间与更多的交流机会[13]。研究[14-15]证实丰富康复训练能够显著改善动物模型的认知功能障碍，并可改善运动、学习、记忆等多种功能。研究[16]显示，丰富康复训练可改善卒中单元内患者的功能恢复效果。另一项研究[17]表明，丰富康复训练联合药物治疗的实验组在认知、运动等方面的功能恢复效果优于单纯药物治疗的对照组。本研究结果显示，经过8周的丰富康复训练，观察组MoCA评分、SDMT评分、TMT-B虽不能恢复到健康人群的水平，但较训练前已有显著改善(P<0.05), 提示丰富康复训练对脑外伤后患者的认知功能障碍有显著改善作用。
当发生脑外伤后，存在于神经元及神经胶质细胞中的一些因子渗透到细胞外，再通过已经损坏的血脑屏障进入到外周血，因而血清中的一些代谢物或递质(如谷氨酸)的变化与脑内的变化是同步的，可反映大脑内微环境变化[18]。研究[6]表明，谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，其含量增高可在一定程度上反映脑外伤损伤程度。发生脑外伤后，谷氨酸水平上升会诱导神经元钙流入并且加剧离子失衡，从而引起膜去极化与进一步的谷氨酸释放[19]。谷氨酸释放至有损伤的脑组织后，会与该区域内的星形胶质细胞产生反应，从而可以减少产生大量的谷氨酸[20]。然而，有效清除大量谷氨酸的方法是通过谷氨酸介导来提高兴奋性刺激而消耗谷氨酸，但这样会导致神经元死亡，即谷氨酸的神经毒性作用[21]。过多的谷氨酸除了直接导致神经毒性外，还可能增强氧化应激反应和炎症反应，加剧脑损伤。研究[22]发现，谷氨酸受体之一的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)是脑外伤病理生理中的关键物质，其在谷氨酸增加后被大量激活，会刺激产生神经元型一氧化氮合酶(nNOS), 从而导致了一氧化氮(NO)的产生。NO是一种诱导神经元死亡和创伤性脑损伤的信号分子，其可以通过一系列的级联反应激活血管内皮细胞以及中性粒细胞并释放大量的活性氧(ROS), 诱发脂质过氧化反应并积累了一系列的氧化代谢产物，导致氧化损伤代谢物含量升高和炎症因子增多。此外，大量的谷氨酸会对内皮细胞中的血脑屏障造成损伤，这样会导致更多的炎症因子进入到中枢神经系统，加剧炎症反应，加重脑损伤[23]。本研究发现脑外伤认知功能障碍患者的血清谷氨酸水平显著高于健康人群(P<0.05); 在经过8周的丰富康复训练后，脑外伤认知功能障碍患者血清中谷氨酸水平较治疗前显著下降(P<0.05), 提示丰富康复训练改善脑外伤患者的认知功能可能与其降低血清中过多谷氨酸导致的神经毒性有关。
本研究发现，在脑外伤认知功能障碍患者的血清中，丙二醛(反映机体氧化损伤程度的指标)[24-25]与肿瘤坏死因子(反映机体炎症反应的标志物)[26-28]水平显著高于健康人群(P<0.05); 在经过8周的丰富康复训练后，脑外伤认知功能障碍患者血清中丙二醛与肿瘤坏死因子水平较治疗前显著下降(P<0.05), 提示丰富康复训练可以改善脑外伤患者过多谷氨酸引起的机体氧化应激与炎症反应，进一步改善认知功能障碍。本研究的不足在于样本量较小以及调查范围比较窄(仅局限在1家医院)，同时本研究对丰富康复训练作用于脑外伤的机制仍需要进一步探索。
综上所述，丰富康复训练能够促进脑外伤患者认知功能恢复，其作用机制可能与丰富康复训练可有效降低脑外伤后异常升高的血清谷氨酸水平、减轻氧化应激与炎症反应有关。
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表 1 2组一般资料比较(x±s)
一般资料 分类 对照组(n=30) 观察组(n=30) 年龄/岁 38.2±9.71 37.9±10.11 性别 男 16 15 女 14 15 蒙特利尔认知评估量表评分/分 29.01±0.82 20.31±2.04 上肢Brunnstrom分期 Ⅳ期 — 16 Ⅴ期 — 14 下肢Brunnstrom分期 Ⅳ期 — 17 Ⅴ期 — 13 
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表 2 2组治疗前后认知功能比较(x±s)
组别 n MoCA评分/分 SDMT评分/分 TMT-B/s 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 30 29.01±0.82 — 78.32±6.71 — 84.42±16.37 — 观察组 30 20.31±2.04* 24.41±2.37*# 42.35±5.91* 64.33±6.15*# 143.21±32.17* 125.53±23.57*# MoCA: 蒙特利尔认知评估量表; SDMT: 符号数字模式测试; TMT-B: 连线测试B部分。
与对照组比较, * P<0.05; 与同组治疗前比较, #P<0.05。
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表 3 2组血清谷氨酸、丙二醛及肿瘤坏死因子水平比较(x±s)
组别 n 谷氨酸/(μmol/L) 丙二醛/(μmol/L) 肿瘤坏死因子/(pg/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 30 62.43±10.61 — 2.01±0.77 — 13.08±3.04 — 观察组 30 121.11±20.33* 89.45±18.77*# 6.41±1.21* 3.82±1.43*# 30.27±6.11* 21.45±5.28*# 与对照组比较, * P<0.05; 与同组治疗前比较, #P<0.05。
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