卵圆孔未闭(PFO)指出生后超过3岁心脏房间隔上的卵圆孔仍未发生解剖性闭合，作为最常见的一种心脏发育异常疾病, PFO的发生率约为30%, 发病不存在性别差异。由于PFO不产生特异性临床表现，且常规心电图、二维超声心动图等检查也难以发现，过去研究多集中于引起较大分流的房间隔缺损、室间隔缺损，重视PFO的发生。研究^[1-2]表明，PFO与神经系统疾病密切相关，包括不明原因卒中、短暂性脑缺血发作、偏头痛等，且医学证据证实介入封堵可有效预防卒中再发，缓解偏头痛。经食道超声心动图(TEE)可以直接观察房间隔的细微结构，被视为PFO诊断的金标准^[3]，但由于其检查时局部麻醉下需食管插管，部分患者难以耐受。声学造影是近年来逐步运用在PFO诊断中的一项检查手段，主要将多普勒超声和某种显影剂(如生理盐水)结合起来，医生可以对心内结构及血流来源、圆孔闭合情况进行观察^[4]。目前，临床运用于PFO筛查的主要检查包括经颅多普勒超声声学造影(cTCD)、经胸超声心动图声学造影(cTTE)。cTCD敏感度高，但特异度较低，无法鉴别心源性分流和非心源性分流。cTTE检查特异性高，但敏感度低，需配合患者高质量的瓦氏动作观察到心内右向左分流(RLS)情况。本研究将经导管PFO探查术作为PFO的金标准，分析cTCD分别联合cTTE和TEE对PFO检出率的差异，旨在为临床PFO干预寻找合适的筛查手段提供参考。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

选取2021年6月—2022年2月南京医科大学第一附属医院心血管内科收治的112例高度怀疑PFO合并神经系统症状的患者为研究对象，其中男42例，女70例; 年龄18~64岁，平均(40.4±7.4)岁; 合并高血压8例，合并糖尿病2例; 不明原因卒中23例，短暂性脑缺血发作18例，偏头痛71例。入选标准: ① cTCD提示RLS者; ②具有神经系统症状包括头痛、偏侧无力、视物模糊、口角歪斜等被神经内科医生明确诊断为偏头痛或隐源性卒中(CS)/短暂性脑缺血发作(TIA)者; ③同意接受经皮介入封堵治疗和术后定期随访者。排除标准: ①年龄 < 16岁或>70岁者; ②根据TOAST分型能找到脑卒中发作的相关原因者，包括影像学证实的粥样硬化引起的颅内大血管狭窄、堵塞，心源性栓子脱落，小动脉闭塞引起的腔梗综合征等; ③患者有明确的继发性头痛，包括感染、内环境紊乱、外伤等引起的头痛等; ④存在介入手术禁忌证或者不愿意接受手术治疗及随访者。所有患者均签署手术知情同意书，本研究通过医院医学伦理委员会审核批准。参考《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》中相关标准对患者进行诊断。cTCD颅脑循环中检测到微栓子信号(MES), 并根据观察到的微气泡数量和形态诊断RLS; TEE卵圆窝继发隔与原发隔存在未融合的裂隙，经超声观察有细束斜行过隔血液信号则可诊断为PFO; cTTE以静息状态下及有效瓦氏动作后心尖四腔心切面在3~5个心动周期内有微泡显影则诊断为PFO。cTTE、TEE中符合任意1项标准即可确诊为PFO。

1.2   检查方法

1.2.1   cTCD检查

cTCD检查是目前筛查PFO以及评估PFO介导的RLS的主要手段。①嘱患者练习瓦氏动作，平卧于检查床上，缓慢深吸气，然后屏住呼吸，同时腹部向下持续用力，最后缓慢呼气。②使用固定头架将频率为2 MHz的探头置于患者颅骨较薄弱的颞窗(颧弓上方耳廓旁)，设置检查深度为40~65 mm。采用MVU-6300彩色多普勒超声诊断仪单通道双深度采集大脑中动脉的MES。③用2个10 mL注射器将8 mL盐水、1 mL空气、1 mL自体血液回抽混合振荡形成微泡造影剂，于患者肘正中静脉通过三通交替来回推吸20次以上并注入，配合瓦氏动作检测大脑中动脉的MES变化。本研究仅检测单侧MES, 根据2017版《中国神经超声的操作规范》, RLS分级包括0级(无)、1级(少量，单侧1~10个MES)、2级(中量，单侧>10个MES, 但未成雨帘状)和3级(大量，单侧帘状或沐浴型，不能区分单个MES)。静息时检测到MES, 称为固有型; 静息时无MES, 瓦氏动作后有MES, 则称为潜在型。

1.2.2   TEE检查

选择Philips EPIQ7C超声诊断仪进行检查。患者空腹8 h, 取左侧卧位并屈曲双下肢，利多卡因胶浆局部麻醉后，插入食管探头至患者距离门齿约35 cm的食管中段处。多角度观察房间隔卵圆孔处有无房水平斜行的裂隙及穿隔血流，有无欧式瓣或希阿里氏网，左心耳有无血栓，升主动脉有无斑块。

1.2.3   cTTE检查

选择Philips EPIQ7C超声诊断仪进行检查, S5-1探头，频率为1.0~5.0 MHz。嘱患者取左侧卧位，造影前常规检查心脏结构及功能，注意在大动脉短轴、四腔心及剑突下双心房切面观察房间隔状况，以多普勒超声观察有无分流。于患者肘前静脉留置18G留置针，采用8 mL生理盐水、1 mL空气、1 mL自体血液回抽混合后反复推吸制备充满细小微泡的混合液作为显影剂。快速推注混合液，同时嘱患者做最大Valsalva动作，即深吸气后屏住，于心尖四腔心切面观察右心房充分显影后释放Valsalva动作，观察左心腔内微泡数量及显影时间。造影检查共进行3次，间隔2 min。

1.2.4   介入封堵术

按照《卵圆孔未闭处理策略中国专家建议》中的操作标准对所有确诊PFO的患者进行围术期管理，并择期行经导管PFO探查及介入封堵治疗。嘱患者取平卧位，常规消毒铺巾，予1%利多卡因局部麻醉，穿刺股静脉，置入6F鞘，经股静脉、下腔静脉、右心房、未闭合的卵圆孔送入左房建立轨道，送入大小、型号合适的封堵器。透视下观察封堵器形状、位置均良好，采用经胸超声心动图证实封堵效果满意后释放封堵器。术后常规应用抗生素预防感染，且应用肝素抗凝48 h以及抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)3~6个月。

1.3   观察指标

以经导管PFO探查术作为诊断PFO的金标准，分析cTCD联合cTTE和cTCD联合TEE对PFO的诊断效能，包括敏感度、准确度。术后随访6~12个月，记录封堵是否有效，观察术后有无严重并发症，包括感染、心包积液、封堵器脱落或移位、术后新发心律失常等。观察患者神经系统症状改善情况，例如有无提示再发卒中和TIA的一侧肢体无力或麻木、面部麻木、口角歪斜等症状，有无偏头痛缓解。

1.4   统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行分析。计数资料以[n(%)]表示，比较采用卡方检验。采用一致性Kappa检验，以κ值评价cTCD分别联合cTTE和TEE与金标准诊断结果的一致性, κ值≥0.74提示一致性好, κ值0.40~ < 0.74提示一致性一般, κ值< 0.40提示一致性差。采用配对卡方检验(麦克尼马尔检验)比较cTCD联合cTTE和cTCD联合TEE与金标准检测结果是否有差异。P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   cTCD检及金标准结果比较

cTCD检查阳性人数112例，其中1级2例, 2级8例(固有型5例，潜在型3例), 3级102例(固有型70例，潜在型32例)。将经导管PFO探查术结果作为诊断PFO的金标准，结果证实PFO患者106例(94.6%)，均成功行介入封堵术。

2.2   cTCD分别联合TEE和cTEE对PFO的诊断结果分析

cTCD联合TEE共检出PFO 107例，检出率95.5% (107/112), 确诊患者102例。敏感度为96.2%(102/106), 准确度为92.0%(103/112)。cTCD联合TEE诊断PFO的结果与金标准进行一致性检验发现一致性较差(κ=0.121, P=0.194)。进一步行麦克尼马尔检验发现, cTCD联合TEE诊断与金标准结果比较，差异无统计学意义(P=0.754), 见表 1。

表  1  cTCD分别联合TEE和cTTE与经导管探查对PFO的诊断价值比较

检查方法	结果		经导管PFO探查	合计
	阳性	阴性
cTCD联合TEE	阳性	102	5	107
	阴性	4	1	5
cTCD联合cTTE	阳性	104	5	109
	阴性	2	1	3
合计		106	6	112

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cTCD联合cTTE共检出PFO 109例，检出率97.3% (109/112), 确诊104例。敏感度为98.1%(104/106), 准确度为93.8%(105/112)。cTCD联合cTTE诊断PFO的结果与金标准进行一致性检验发现，两者具有一致性，但一致性较低(κ=0.193, P=0.029)。进一步行麦克尼马尔检验发现, cTCD联合cTTE与金标准结果比较，差异无统计学意义(P=0.453), 见表 1。

2.3   cTCD联合cTTE相比TEE对PFO的诊断效能比较

经导管探查结果显示, cTCD联合cTTE、cTCD联合TEE诊断PFO的敏感度分别为98.1%(104/106)、96.2%(102/106), 准确度分别为93.8%(105/112)、92.0%(103/112), 阳性预测值分别为95.4%(104/109)、95.3%(102/107)。cTCD联合cTTE的敏感度、准确度和阳性预测值均高于cTCD联合TEE, 但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4   随访情况

所有患者均随访至2022年8月，封堵器位置良好，未见封堵器移位、血行感染、血栓形成、心包积液、新发心律失常等并发症。41例CS/TIA发作的患者中, 4例有头晕、视物模糊、四肢无力等症状，随访期内影像学检查提示无新发卒中。71例伴偏头痛的患者术后6个月进行电话随访, 59例(83.1%)患者头痛不同程度缓解。

3.   讨论

PFO与不明原因卒中、短暂性脑缺血发作、偏头痛、低氧血症等临床病症密切相关，临床上对有临床症状、伴随中到大量分流的PFO主要采取介入封堵治疗，其可以预防卒中复发，减少头痛发作频率和缩短发作时间。

经导管探查术是诊断PFO的金标准，但属于有创检查，价格高昂，不作为常规筛查手段。TEE通过超声探头从食道近距离探查心房间隔结构，观察未闭卵圆孔的大小以及解剖学特征，是过去指南的首要推荐方法。侵入性操作可能会引起食管穿孔、声音麻痹等严重并发症，且食管插管带来的不适感较为强烈，患者难以配合完成有效的瓦氏动作，准确性和可重复性均受影响。声学造影是一种新的PFO筛查手段，通过多普勒超声和显影剂结合观察血流中通过的微气泡以间接反映RLS, 并可根据气泡的个数和形态进行半定量分级，具有简单、无创和低成本等优点，目前临床中运用较多的包括cTCD、cTTE等。

既往诊断研究多以TEE为金标准，分析比较各联合筛查手段的检出效率。周芳等^[5]对551例高度疑似PFO的患者进行多种诊断方式的分析，以TEE结果为金标准，结果发现cTCD联合cTTE诊断的敏感度为96.2%，准确度为95.8%; 其团队的另一项包含800例疑似PFO患者的研究结果表明, cTCD联合cTTE诊断PFO的敏感度为97.9%, 准确度为98.0%^[6]。马杰等^[7]对308例TEE诊断的PFO患者行TTE联合cTEE检查，发现联合检查的总体检出率为87.1%, 且检出率在各RLS分级中无显著差异。朱智祺等^[8]研究同样以TEE为金标准，发现cTCD联合cTTE特异度较高。研究中，根据cTEE左心气泡出现的时间(3 s、5 s)和cTCD半定量分级的大小(Ⅱ级和Ⅲ级)进一步将联合检查分为cTTE 3联合cTCDⅢ、cTTE 5联合cTCD Ⅱ, 发现cTTE 3联合cTCDⅢ的特异度为100%, 误诊率为0%。以上研究结果均说明, cTCD、cTTE检查的单独运用或联合运用对PFO的筛查有一定参考价值。

报道^[9]指出, cTCD诊断RLS的敏感度为68%~100%, 特异度为65%~100%^[9], 而cTTE可以直接观察到位于房水平卵圆窝处的分流，检测右心房压增高时微泡RLS程度，弥补了cTCD在鉴别心源性分流和非心源性分流方面的不足，特异度为97%~100%。因此，联合应用具有敏感度、特异度高的优点，可作为检测PFO的安全有效的替代方案。本研究采用更准确的经导管PFO探查术作为诊断PFO的金标准，比较cTCD分别联合cTTE和TEE对PFO的诊断效能。结果发现, cTCD联合TEE对PFO的检出率为95.5%, 敏感度为96.2%, 准确度为92.0%, 而cTCD联合cTTE对PFO的检出率为97.3%, 敏感度为98.1%, 准确度为93.8%。2种诊断方式对PFO均具有较高的诊断价值, cTCD联合cTTE相较于cTCD联合TEE的敏感度和准确度更高，这可能是由于cTCD联合cTTE的视野更完整，更容易区分心脏内血液异常分流情况，弥补了cTTE由于医生操作水平差异，患者自身肺气过多、肥胖、瓦氏动作不标准带来的检出率低的不足。然而, 2种诊断方式与经导管探查术的金标准一致性均较低，可能是纳入人群为高度怀疑PFO的患者，而非普通人群所致。2种诊断方式一致的阴性人数少，难以对特异度进行评价，进而导致一致性检验较低。因此，进一步使用配对方差检验比较cTCD分别联合cTTE和TEE与金标准检查结果的差异，发现2种诊断方式和金标准结果比较，差异无统计学意义(P>0.05), 提示对于临床上高度怀疑的PF患者, 2种方式都能准确、有效地筛查PFO, 而cTCD联合cTTE由于不侵入食管，患者依从性及可重复性可能更好。对于拟行经导管封堵PFO的患者，应采用cTCD或(和)cTTE检查作为对RLS的筛选评估方法^[10]。

综上所述, cTCD联合cTTE或TEE均可诊断PFO情况，但cTTE联合cTCD的诊断效能较cTTE联合TEE更高。cTCD联合cTTE作为一种安全、有效、可重复性的检查手段，可用于不明原因卒中、偏头痛等患者的病因筛查。