Effects of immune-enhancing food and activity program on immunologic function and inflammatory factors in human papillomavirus infected women
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摘要:目的
探讨免疫提高饮食运动方案对人乳头瘤病毒(HPV)感染患者免疫功能及炎症因子水平的影响。
方法选取确诊并接受治疗的184例高危型HPV感染患者作为研究对象，按随机数字表法分为免疫提高组和常规干预组，每组92例。常规干预组实施常规管理方案，开展HPV感染相关知识的健康教育; 免疫提高组在常规干预组基础上实施免疫提高饮食运动方案，即饮食强化管理结合运动指导。观察治疗前后2组患者血清免疫球蛋白指标、炎性因子水平，比较2组患者治疗后自我效能感评分、临床疗效，并分析患者自我效能感评分与临床疗效的相关性。
结果治疗后，2组血清免疫球蛋白指标水平均低于治疗前，且免疫提高组低于常规干预组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 2组血清白细胞介素(IL)-2水平高于治疗前，且免疫提高组高于常规干预组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 2组血清IL-4、IL-10水平低于治疗前，且免疫提高组低于常规干预组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后，免疫提高组患者自我效能感评分(自我认知、治疗环境、病情控制、自信心评分和总评分)和临床治疗总有效率均高于常规干预组，差异有统计学意义(P < 0.05)。相关性分析结果显示, HPV患者自我效能感评分与临床治疗有效率呈正相关(r=0.652, P < 0.001)。
结论将免疫提高饮食运动方案应用于HPV感染患者，可提升其临床治疗有效率、自我效能感，并改善免疫功能，减轻炎性反应。
Abstract:ObjectiveTo explore the effects of immune-enhancing food and activity program on immunologic function and inflammatory factors in human papillomavirus (HPV) infected women.
MethodsA total of 184 high-risk HPV infection patients who were diagnosed and treated in our hospital were selected. According to the random number table method, they were divided into immunity-enhancing group and routine intervention group, with 92 cases in each group. The routine intervention group adopted the routine management mode to carry out HPV infection-related diseases and knowledge health education program; on the basis of the routine intervention group, the patients in the immune-improving group were given immune-improving therapy(intensive diet management combined with exercise guidance program). The levels of serum immunoglobulin and inflammatory factors related indexes in the two groups were observed before and after treatment, and the self-efficacy score and clinical efficacy of the two groups were compared, and the correlation between the self-efficacy score and clinical efficacy was analyzed.
ResultsAfter treatment, the levels of serum immunoglobulin in the two groups decreased significantly than treatment before, and the indexes levels in the immune-enhancing group decreased more significantly than the routine intervention group (P < 0.05). After treatment, serum interleukin (IL)-2 levels in the two groups were significantly increased, and the level of IL-2 in the immune-enhancing intervention group increased significantly than the routine intervention group (P < 0.05). After treatment, serum IL-4 and IL-10 levels in the two groups were significantly decreased, and were lower in the immunity-enhancing group those in the routine intervention group (P < 0.05). After treatment, self-efficacy including self-cognition, treatment environment, disease control, self-confidence score and total score in the immune-enhancing group were higher than those in routine intervention group (P < 0.05). Spearman correlation coefficient analysis showed that self-efficacy score of HPV infected patients was significantly positively correlated with clinical efficacy (P < 0.05).
ConclusionThe application of immune-enhancing diet and activity program in patients with HPV infection has positive effects in improving clinical effective rate, self-efficacy, immune function and relieving inflammatory response.
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胃癌发病率居于恶性肿瘤的第5位，病死率居于第4位[1]，手术是首选治疗方案。胃解剖结构复杂，手术涉及淋巴结清扫、消化道重建等，对组织创伤大且手术时间长，术后易发生腹腔、肺部、切口感染等感染性并发症[2]。感染会促进炎性细胞因子释放，介导肿瘤免疫微环境失调，加速残余肿瘤细胞的侵袭与转移[3]。胃癌早期症状隐匿，多数患者因胃痛、消化不良、腹胀等不适症状就诊，确诊时常为胃癌晚期，这些症状亦潜在影响机体营养吸收。机体营养不良可增加胃癌患者术后感染性并发症的风险。为预防胃癌患者感染性并发症，制订全面、精准的管理方案十分必要。本研究收集胃癌患者营养评估单和临床资料并进行分析，旨在识别感染性并发症发生的风险因素并构建预测模型，以期为医护人员识别胃癌患者感染风险并制订防治措施提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2017年1月—2024年7月在本院接受胃癌根治术治疗的394例胃癌患者的临床资料。纳入标准: ①病理检查确诊为原发性胃癌者; ②年龄≥18岁者; ③有术前营养评估记录，且资料完整者。排除标准: ①除胃癌外，合并其他部位原发性恶性肿瘤者; ②术前合并严重内科疾病者; ③术前已存在感染者; ④术前有化疗史者; ⑤既往有腹部手术史者; ⑥术前存在贫血、明显营养不良者。依据患者术后是否发生感染性并发症分为感染组(n=73)与非感染组(n=321)。本研究已获得本院医学伦理委员会批准(SZJY024068)。
1.2 方法
1.2.1 资料收集
从患者电子病历、血液检查报告单中收集患者资料，包括年龄、体质量指数、性别、个人史、基础疾病、术前血液指标[血红蛋白、白细胞计数、白蛋白、癌胚抗原、糖类抗原199、泛免疫炎症值(PIV)]、美国麻醉医师协会(ASA)麻醉分级、肿瘤直径、肿瘤分期、分化程度、手术方式、胃切除范围、是否联合脏器切除(如是否联合切除胰腺、肝脏、脾脏等)、手术根治程度、手术时间、术中失血量。PIV=单核细胞计数×血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。
1.2.2 营养状况
查阅患者术前营养评估记录单，获知患者术前营养状况。所有患者术前均接受营养风险筛查2002(NRS 2002)评分评估，量表包括疾病严重程度、营养受损、年龄调整3个方面内容，分量表总分0~7分, < 3分表示无营养风险, ≥3表示存在营养风险[4]。
1.2.3 感染性并发症
将患者术后住院期间出现的肺部感染、腹腔感染、泌尿系统感染以及切口感染事件定义为感染性并发症。(1) 肺部感染[5]: 出现发热(体温≥38.0 ℃)、咳痰、咳嗽或肺部听诊存在啰音，或白细胞计数>10.0×109/L, 且影像学检查发现肺部间质性改变或斑片状阴影。(2) 腹腔感染[6]: 除腹壁切口外，腹腔脏器出现直肠刺激征或腹膜刺激征，且白细胞计数>15×109/L或C反应蛋白升高，体温升高>38.5 ℃; 腹腔引流液为脓性液体并证实为腹腔内感染; 明确感染来源的吻合口漏。(3) 泌尿系统感染[7]: ①下尿路感染，出现尿急、尿频等症状，尿培养菌落计数≥1×103 CFU/mL或尿培养白细胞计数>10个/mm3; ②上尿路感染，出现乏力、肾区痛等症状，尿培养菌落计数≥1×104 CFU/mL或尿培养白细胞计数>10个/mm3; ③无症状，尿培养菌落计数≥105 CFU/mL。(4) 切口感染[8]: 切口有脓性分泌物或红肿; 切口分泌物细菌培养结果为阳性。
1.3 统计学分析
采用SPSS 27.0统计学软件分析数据，计数资料采用[n(%)]表示，行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验; 计量资料采用(x±s)表示，行t检验。采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)法对数据降维，采用Logistic回归分析筛选影响因素。采用R软件随机抽取70%的数据作为训练集(建立列线图模型), 30%的数据作为测试集。采用受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)、Bootstrap法进行内部数据抽样验证，并采用决策分析曲线(DCA)评估模型的价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者一般资料比较
394例胃癌患者中, 73例术后发生感染性并发症，其中肺部感染39例，腹腔感染13例，泌尿系统感染12例，切口感染9例。2组年龄、吸烟史、合并糖尿病、术前营养风险、白蛋白、PIV、ASA分级、联合脏器切除、手术时间、术中出血量方面比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)]一般资料 分类 感染组(n=73) 非感染组(n=321) 统计值 P 年龄/岁 59.48±9.47 55.04±8.56 3.920 < 0.001 体质量指数/(kg/m2) 22.75±2.59 23.09±3.04 0.855 0.377 性别 男 54(73.97) 249(77.57) 0.433 0.510 女 19(26.03) 72(22.43) 饮酒史 是 25(34.25) 79(24.61) 2.842 0.092 否 48(65.75) 242(75.39) 吸烟史 是 34(46.58) 108(33.64) 4.314 0.038 否 39(53.42) 213(66.36) 合并高血压 是 17(23.29) 67(20.87) 0.207 0.649 否 56(76.71) 254(79.13) 合并糖尿病 是 25(34.25) 63(19.63) 7.329 0.007 否 48(65.75) 258(80.37) 术前营养风险 有 27(36.99) 71(22.12) 7.036 0.008 无 46(63.01) 250(77.88) 术前血液学指标 血红蛋白/(g/L) 124.72±8.56 123.95±8.09 0.726 0.468 白细胞计数/(×109/L) 6.53±1.54 6.49±1.52 0.203 0.839 白蛋白/(g/L) 35.45±3.22 36.53±4.17 2.076 0.038 癌胚抗原/(ng/mL) 2.71±0.95 2.54±0.85 1.508 0.132 糖类抗原199/(U/mL) 25.43±7.66 24.79±6.82 0.707 0.480 PIV 278.51±50.98 187.55±48.76 14.260 < 0.001 原发肿瘤直径/cm 4.34±1.13 4.21±1.08 0.920 0.358 肿瘤分期 Ⅰ~Ⅱ期 49(67.12) 237(73.83) 1.345 0.246 Ⅲ~Ⅳ期 24(32.88) 84(26.17) 分化程度 高度 23(31.51) 101(31.46) 0.421 0.674 中度 29(39.73) 145(45.17) 低度 21(28.76) 75(23.37) 手术方式 开腹 35(47.95) 122(38.01) 2.451 0.117 腹腔镜 38(52.05) 199(61.99) ASA分级 1~2级 53(72.60) 269(83.80) 4.994 0.025 3~4级 20(27.40) 52(16.20) 胃切除范围 部分切除 57(78.08) 277(86.29) 3.106 0.078 全胃切除 16(21.92) 44(13.71) 联合脏器切除 是 17(23.29) 41(12.77) 5.238 0.022 否 56(76.71) 280(87.23) 根治程度 R0切除 65(89.04) 298(92.83) 1.181 0.277 R1切除 8(10.96) 23(7.17) 手术时间/min 258.48±52.41 217.40±36.09 8.001 < 0.001 术中失血量/mL 179.81±45.79 166.95±40.67 2.381 0.018 PIV: 泛免疫炎症值; ASA: 美国麻醉医师协会。 2.2 感染相关最佳特征筛选及多因素Logistic回归分析
为避免多重线性和过度拟合，采用LASSO法对2组差异有统计学意义的指标进行进一步筛选，获取与胃癌患者术后感染性并发症的最佳相关特征，最终筛选出6个最佳相关指标(年龄、有无糖尿病、术前营养风险情况、术前PIV、联合脏器切除情况、手术时间)，见图 1、图 2。将上述指标纳入多因素Logistic回归分析，判断上述指标为危险因素或保护因素。结果表明，年龄、合并糖尿病、术前有营养风险、术前PIV高、联合脏器切除以及手术时间长均是胃癌根治术后感染性并发症的危险因素(P < 0.05), 见表 2。
表 2 多因素Logistic回归分析结果变量 β SE Wald χ2 P OR(95%CI) 年龄 0.593 0.284 4.359 0.037 1.809(1.037~3.158) 合并糖尿病 0.952 0.395 5.808 0.016 2.591(1.195~5.617) 术前有营养风险 1.339 0.477 8.973 0.005 3.815(1.498~9.718) 术前PIV高 1.674 0.379 19.509 < 0.001 5.333(2.537~11.212) 联合脏器切除 0.951 0.446 4.547 0.033 2.588(1.080~6.203) 手术时间长 1.118 0.455 6.038 0.014 3.059(1.254~7.462) 2.3 列线图模型的构建与效能分析
筛选出的6个变量采用R软件运行代码抽取70%数据(训练集)建立列线图预测模型。列线图中每个因素对应的相应得分相加为总分，总分相应点垂直向下对应轴上的点即患者感染性并发症风险，见图 3。训练集中，列线图模型的AUC为0.898; 剩余30%数据(测试集)验证的AUC为0.891, 见图 4。经Bootstrap法自1 000次抽样验证显示，列线图模型在训练集和测试集验证的预测概率与实际值的平均误差分别为0.019、0.024, 表明列线图模型预测概率与实际值较接近，见图 5。DCA结果表明，列线图模型净获益高，在临床中具有一定的实用价值，见图 6。
3. 讨论
胃癌起源于胃黏膜上皮，可随血液和淋巴管转移播散[9]，因此胃癌手术涉及肿瘤切除、淋巴结清扫、消化道重建、腹腔冲洗等内容，术后感染风险高。文献[10]报道，老年胃癌患者术后感染性并发症发生率为19.6%, 且以肺部感染为主。本研究发现，年龄是胃癌术后感染性并发症发生的影响因素，与文献[11]结果一致，可能与高龄患者各项功能衰退、手术耐受力差、身体应激反应大、感染风险高有关。此外，高龄患者常伴有高血压、糖尿病等基础疾病，进一步导致体内代谢紊乱，免疫功能较低，降低免疫细胞对病原菌的清除能力[12]。本研究结果显示，合并糖尿病会增高胃癌术后感染性并发症的发生风险，原因可能是体内高血糖环境会降低巨噬细胞吞噬细菌的能力，同时高血糖环境利于病原菌定植与繁殖，因而感染风险更高。
肿瘤会激活炎症反应，而炎症反应又会降低免疫力[13]。PIV是由单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞以及血小板计算得出的免疫炎症标志物，能够反映机体免疫与炎症反应之间的平衡状态[14]。本研究发现胃癌患者术前PIV高会增高术后感染性并发症的发生风险，与文献[15]结论相似。其机制可能为淋巴细胞减少伴随胃癌进展，导致免疫功能抑制，进而降低免疫细胞抵抗感染的能力; 单核细胞在趋化因子受体的作用下转化为肿瘤相关巨噬细胞，产生更多的炎性细胞因子; 中性粒细胞释放趋化因子，而血小板升高则进一步加剧炎症反应。因此，单核细胞、中性粒细胞、血小板计数增加与淋巴细胞计数降低的协同作用会放大体内的炎症反应，增加机体对病毒和细菌的易感性，从而导致PIV偏高者易发生感染。PIV易于获取，且用于评估胃癌术后感染性并发症的风险更全面、准确。联合脏器切除在胃癌手术中多见于全胃切除。有研究表明胃癌术中联合脏器切除会增高患者术后腹腔感染风险[16]、手术部位感染风险[17]。分析原因可能是联合脏器切除扩大了手术切除范围，增加了组织创伤，进而刺激细胞因子的释放，启动瀑布式氧化应激反应，损害免疫功能，增高感染风险。
胃癌手术时间长会增高术后肺部、手术部位等感染风险[18-19]。分析原因可能是手术时间增加了术中出血量，导致部分患者术后免疫功能低下，还会增高胃肠道内细菌转移和侵入的概率，因此术后易发生感染。胃癌患者常因胃肠功能减弱影响营养摄入与吸收。研究[20]表明，存在营养风险的胃癌患者术后并发症发生率高于无营养风险者，与本研究结果一致。这可能是因为胃癌根治术程序复杂，手术应激大，营养储备消耗大，导致免疫功能下降，患者术后对病原菌侵袭的防御能力减弱; 胃癌术后引起的分解代谢反应迫使蛋白质分解代谢加速和氮损失，导致患者出现疲劳、食欲不振等症状[21]，进一步削弱免疫力，增加感染风险。
本研究结果显示，训练集的AUC为0.898, 测试集的AUC为0.891, 两者数值相近，证实该模型具有较强的预测能力和稳定性。同时, Bootstrap法抽样验证显示，模型预测胃癌术后感染性并发症发生概率与实际值较为贴合。DCA表明，该模型在临床实践中有较高的实用价值，进一步证实列线图模型具有较高的临床价值。列线图预测模型有助于医务人员对胃癌患者术后感染风险进行分层，从而制订和优化术后管理方案。如针对高风险人群，由护理人员协助患者翻身、叩击背部等护理; 加强手术切口护理与消毒; 定期开放导尿管进行膀胱功能锻炼，做好导尿管护理与消毒工作; 同时对存在营养风险者，给予适当营养干预。本研究模型评估的变量均为常见指标，易于在基层医院收集，有利于模型的推广应用。本研究也存在一定局限性: ①仅回顾性收集了一家医院的胃癌患者数据，代表性有限; ②虽然基于LASSO法采用多因素Logistic回归分析筛选影响指标的过程能够有效降低模型的过拟合风险，但有时会因纳入因素较少而影响模型的可靠性。因此，未来需采用前瞻性设计、多中心研究，并纳入更多因素进行探讨。
综上所述，胃癌患者根治术后感染性并发症风险与年龄、合并糖尿病、术前营养风险、PIV高、联合脏器切除以及手术时间长相关，构建预测模型能有效评估感染性并发症风险。
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表 1 2组治疗前后血清免疫球蛋白相关指标水平比较(x±s)
g/L 组别 IgG IgM IgA 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 常规干预组(n=92) 21.02±3.84 17.14±3.05* 1.72±0.34 1.55±0.27* 1.94±0.38 1.74±0.25* 免疫提高组(n=92) 20.46±3.72 12.72±2.37*# 1.74±0.31 1.36±0.23*# 1.92±0.35 1.61±0.22*# IgG: 免疫球蛋白G; IgM: 免疫球蛋白M; IgA: 免疫球蛋白A。与治疗前比较, *P < 0.05; 与常规干预组比较, #P < 0.05。 
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表 2 2组治疗前后血清炎性因子水平比较(x±s)
pg/mL 组别 IL-2 IL-4 IL-10 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 常规干预组(n=92) 23.11±5.46 33.67±6.09* 31.95±5.62 25.42±5.23* 27.91±5.15 25.21±4.67* 免疫提高组(n=92) 22.92±5.33 45.15±7.12*# 31.13±5.86 20.46±4.57*# 28.18±5.07 22.35±4.43*# IL-2: 白细胞介素-2; IL-4: 白细胞介素-4; IL-10: 白细胞介素-10。与治疗前比较, *P < 0.05; 与常规干预组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗后自我效能感评分比较(x±s)
分 组别 自我认知评分 治疗环境评分 病情控制评分 自信心评分 总分 常规干预组(n=92) 2.21±0.34 2.08±0.65 1.95±0.47 2.03±0.52 8.27±2.14 免疫提高组(n=92) 3.53±0.46* 3.22±0.49* 3.31±0.58* 3.85±0.73* 13.91±3.25* 与常规干预组比较, *P < 0.05。
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表 4 2组患者临床疗效比较[n(%)]
组别 显效 有效 无效 临床治疗总有效 常规干预组(n=92) 25(27.17) 36(39.13) 31(33.70) 61(66.30) 免疫提高组(n=92) 35(38.05) 45(48.91) 12(13.04) 80(86.96)* 与常规干预组比较, *P < 0.05。
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