Clinical observation of recombinant human erythropoietin combined with iron agent in treatment of acute lymphoblastic leukemia complicated with mild to moderate anemia
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摘要:目的
探讨急性淋巴细胞白血病(ALL)合并轻中度贫血患者应用重组人促红细胞生成素(rHuEPO)联合铁剂治疗的疗效及安全性。
方法选取ALL合并轻中度贫血患者,按照掷硬币法将诱导缓解治疗后达到完全缓解(CR)的200例患者分为对照组与观察组,每组100例。对照组给予铁剂治疗,观察组给予rHuEPO联合铁剂治疗,连续治疗3个月。观察2组临床治疗效果; 比较治疗1、2、3个月时2组促红细胞生成素(EPO)浓度; 比较2组治疗前后血红蛋白(Hb)、血细胞比容(Hct)、红细胞(RBC)、铁蛋白(SF)水平及药物不良反应。
结果广义估计方程分析结果显示, 2组治疗2、3个月时血清EPO水平低于治疗1个月时,且观察组治疗1、2、3个月时血清EPO水平均低于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗3个月时, 2组Hb、Hct、RBC水平高于治疗前,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。2组患者治疗期间药物不良反应情况比较,差异无统计学意义(χ2=1.229, P=0.268)。
结论rHuEPO联合铁剂治疗可调节ALL合并轻中度贫血患者的血清EPO水平,增加红细胞数量,升高Hb、Hct、RBC、SF水平,且用药安全性较高。
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关键词:
- 急性淋巴细胞白血病 /
- 轻中度贫血 /
- 重组人促红细胞生成素 /
- 铁剂
Abstract:ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of recombinant human erythropoietin (rHuEPO) combined with iron agent in treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) complicated with mild to moderate anemia.
MethodsALL patients with mild to moderate anemia were selected, and 200 patients who achieved complete response (CR) after induced response therapy were divided into control group and observation group with 100 patients in each group by coin toss. The control group was treated with iron, and the observation group was treated with rHuEPO combined with iron for 3 months. The clinical therapeutic effect of two groups was observed; the concentration of erythropoietin (EPO) was compared between the two groups after 1 month, 2 and 3 months of treatment; the levels of hemoglobin (HB), hematocrit (HCT), red blood cell (RBC), ferritin (SF) and adverse drug reactions before and after treatment were compared between the two groups.
ResultsThe results of generalized estimation equation analysis showed that the serum EPO levels of the two groups at 2 and 3 months of treatment were significantly lower than that at 1 month, and the serum EPO levels of the observation group at 1 month, 2 and 3 months of treatment were significantly lower than that of the control group (P < 0.05). After 3 months of treatment, Hb, Hct and RBC levels in two groups were significantly higher than before treatment, and the observation group was significantly higher than the control group (P < 0.05). There was no significant difference in adverse drug reactions between the two groups (χ2=1.229, P=0.268).
ConclusionThe rHuEPO combined with iron agent can regulate the level of serum EPO, increase the number of red blood cells and the levels of Hb, Hct, RBC and SF in patients with ALL complicated with mild to moderate anemia, and the drug safety is high.
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脑卒中后中枢性痛(CPSP)是脑出血性或缺血性损伤后出现的神经性疼痛综合征[1], 主要表现为脑损伤区域相应躯体部位的持续性或间歇性疼痛。CPSP为脑卒中后常见并发症, 12%~18%的脑卒中患者会发生CPSP[2]。电针是将电学与针灸相结合的一种治疗方法,临床研究[3]发现电针可用于CPSP的治疗,但其机制尚未阐明。自噬是细胞通过溶酶体降解并回收细胞内细胞器或蛋白质的过程,相关研究[4-5]表明,提高自噬水平可改善多种脑卒中后并发症。沉默信息调节因子1(SIRT1)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的蛋白去乙酰化酶,其活性上调及表达增加可促进脑神经细胞自噬,在多种神经系统疾病中发挥保护作用[6]。本研究通过建立小鼠CPSP模型,探讨电针在CPSP中的作用及其与SIRT1、自噬的关系,以期为CPSP的临床治疗提供参考依据。
1. 材料与方法
1.1 实验动物与分组
选取40只无特定病原体(SPF)级健康雄性ICR小鼠作为研究对象, 8周龄,体质量25~30 g, 购自扬州大学比较医学中心,许可证号为SYXK(苏)2017-0044。将小鼠分笼饲养于实验室环境中适应3 d, 随机分为假手术组(Sham组)、CPSP组、CPSP+电针组(EA组)和CPSP+电针+SIRT1抑制剂EX527组(EA+EX527组),每组10只。
1.2 仪器与试剂
华佗牌SDZ-Ⅱ型电针仪(苏州医疗用品厂有限公司),Ⅳ型胶原酶(北京索莱宝生物技术有限公司), von-Frey纤毛(美国Stoelting公司),热辐射测痛仪(美国IITC公司), SIRT1兔单克隆抗体(英国Abcam公司), Beclin-1兔单克隆抗体(英国Abcam公司), p62兔单克隆抗体(英国Abcam公司), GAPDH兔单克隆抗体(美国Santa Cruz公司),山羊抗兔免疫球蛋白G(IgG)二抗(美国Santa Cruz公司)。
1.3 CPSP模型建立
将小鼠分笼饲养于实验室环境中适应3 d, 参照文献[7]方法建立CPSP模型。腹腔注射10%水合氯醛麻醉小鼠并固定于脑立体定位仪上,剪去颅顶毛发,切开头皮暴露矢状缝及前囟。参考小鼠脑立体定位图谱,于小鼠右侧丘脑腹后外侧核(前囟后0.82~2.30 mm, 矢状缝右侧1.30~1.95 mm, 颅骨下3.01~4.25 mm)注射Ⅳ型胶原酶(Ⅳ型胶原酶0.01 U溶于10 nL生理盐水),随后缝合切口并消毒皮肤。Sham组则注入等量无菌生理盐水。
1.4 电针治疗
模型建立完成24 h后,采用固定器将EA组小鼠固定,参照《实验动物穴位图谱》取人中及双侧三阴交、内关穴,针刺深度2 mm, 将针柄与电针仪连接进行电针治疗(疏密波,频率2 Hz/15 Hz, 强度1 mA), 30 min/次, 1次/d, 持续14 d。EA+EX527组小鼠于每日电针治疗前30 min腹腔注射5 mg/kg EX527, 其他操作与EA组相同。CPSP组和Sham组小鼠每日仅固定30 min, 无其他处理。
1.5 疼痛行为学测定
于CPSP模型建立前1 d(T0)和模型建立后3 (T1)、7 (T2)、14 d(T3)分别测定各组小鼠的机械缩足频率(PWF)、热缩足潜伏期(TWL)和冷缩足潜伏期(CWL)。① PWF测定: 选择0.07 g规格的von-Frey纤毛进行实验,测定前将小鼠置入底部为金属网架的透明玻璃罩内适应30 min, 然后使用von-Frey纤毛垂直、缓慢地刺向小鼠左后爪的足底中央部位,每次刺激1~2 s, 相邻刺激时间间隔为10~15 s。若小鼠出现舔足或缩足反应则视为阳性,重复刺激小鼠左后爪10次,阳性反应次数占全部刺激次数的百分比即为PWF。② TWL测定: 采用热辐射测痛仪进行测定。将小鼠置入底部为透明玻璃板的透明玻璃罩内适应30 min, 使用热辐射测痛仪照射小鼠左后爪的足底中央部位,当小鼠出现舔足或缩足反应时立刻停止照射并记录相应时间,重复测定5次,每次间隔5 min, 计算5次时间的平均值即为TWL。③ CWL测定: 采用冷铝板进行测定。将铝板至于冰盒的冰面上,连续测定其温度。当铝板温度测定为0 ℃时,将小鼠置于板上。当小鼠左后足出现舔足或缩足时立刻记录时间,重复测定3次,每次间隔10 min, 计算3次时间的平均值即为CWL。
1.6 脑组织含水量测定
模型建立后第14天完成疼痛行为测试后,每组取5只小鼠,予3%戊巴比妥腹腔注射麻醉,迅速断头并将脑组织取出,去除脑干、小脑、嗅球及脑组织表面的脑膜和血块后,使用滤纸将表面水分吸干。取右侧大脑半球称得湿质量,然后置于80℃烘干箱内烘干72 h后称得干质量。脑组织含水量=(湿质量-干质量)/湿质量×100%。
1.7 蛋白质印迹法(Western blot)检测脑组织中SIRT1、Beclin-1、p62蛋白表达水平
疼痛行为学测试完成后,将每组另外5只小鼠麻醉并断头取出脑组织,取损伤脑组织前后各2 mm范围内的组织块,称重后加入组织裂解液及蛋白酶抑制剂并匀浆,静置于冰面30 min后移入离心管内,于4 ℃下以12 000转/min离心15 min, 离心半径8 cm, 弃沉淀取上清液,采用二喹啉甲酸(BCA)法检测蛋白浓度。采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳将蛋白分离并电泳转移至聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上。于室温下用5%脱脂牛奶封闭1.5 h后,用TBST缓冲液洗膜3次, 10 min/次。分别加入SIRT1兔单克隆抗体(1∶ 1 000)、Beclin-1兔单克隆抗体(1∶ 1 000)、p62兔单克隆抗体(1∶ 1 000)、GAPDH兔单克隆抗体(1∶ 5 000), 4 ℃过夜。用TBST缓冲液洗膜3次, 10 min/次,然后将PVDF膜分别放入相应的山羊抗兔IgG二抗(1∶ 3 000)室温下孵育2 h, 用TBST缓冲液洗膜3次, 8 min/次。电化学发光法(ECL)显影曝光后,通过Image J图像分析软件计算目标蛋白条带灰度值,并用其与GAPDH蛋白条带灰度值的比值表示目标蛋白的相对表达量。
1.8 统计学分析
使用SPSS 23.0统计学软件分析本研究数据,正态分布的计量资料用(x±s)表示,多组间比较采用单因素方差分析, 2组间比较采用t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 各组小鼠PWF比较
T0时,各组小鼠PWF比较,差异无统计学意义(P>0.05); T1、T2、T3时, CPSP组、EA组和EA+EX527组小鼠PWF均高于Sham组,差异有统计学意义(P < 0.05); EA组小鼠T1时PWF与CPSP组比较,差异无统计学意义(P>0.05),T2、T3时PWF低于CPSP组,差异有统计学意义(P < 0.05); EA+EX527组小鼠T1时PWF与EA组比较,差异无统计学意义(P>0.05), T2、T3时PWF高于EA组,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 各组小鼠不同时点机械缩足频率比较(x±s)% 组别 n T0 T1 T2 T3 Sham组 10 1.7±1.1 1.4±0.7 1.2±1.1 1.7±0.9 CPSP组 10 1.4±1.1 3.5±0.8* 6.6±1.2* 8.6±1.2* EA组 10 1.6±1.0 3.4±1.1* 4.3±0.7*# 6.1±1.0*# EA+EX527组 10 1.4±1.2 3.6±1.2* 5.2±0.9*△ 7.5±0.8*△ 与Sham组比较, * P < 0.05; 与CPSP组比较, #P < 0.05; 与EA组比较, △P < 0.05。 2.2 各组小鼠TWL比较
T0时,各组小鼠TWL比较,差异无统计学意义(P>0.05); T1、T2、T3时,CPSP组、EA组和EA+EX527组小鼠TWL均短于Sham组,差异有统计学意义(P < 0.05); EA组小鼠T1时TWL与CPSP组比较,差异无统计学意义(P>0.05), T2、T3时TWL长于CPSP组,差异有统计学意义(P < 0.05); EA+EX527组小鼠T1时TWL与EA组比较,差异无统计学意义(P>0.05), T2、T3时TWL短于EA组,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 各组小鼠不同时点热缩足潜伏期比较(x±s)s 组别 n T0 T1 T2 T3 Sham组 10 14.3±1.4 14.2±1.2 14.0±1.0 14.4±1.6 CPSP组 10 14.1±0.9 12.1±1.3* 7.8±1.4* 4.7±1.7* EA组 10 14.3±1.8 12.4±1.2* 10.9±1.3*# 8.1±1.3*# EA+EX527组 10 14.8±1.5 12.2±1.0* 9.1±1.1*△ 6.3±1.5*△ 与Sham组比较, * P < 0.05; 与CPSP组比较, #P < 0.05; 与EA组比较, △P < 0.05。 2.3 各组小鼠CWL比较
T0时,各组小鼠CWL比较,差异无统计学意义(P>0.05); T1、T2、T3时, CPSP组、EA组和EA+EX527组小鼠CWL均短于Sham组,差异有统计学意义(P < 0.05); EA组小鼠T1时CWL与CPSP组比较,差异无统计学意义(P>0.05), T2、T3时CWL长于CPSP组,差异有统计学意义(P < 0.05); EA+EX527组小鼠T1时CWL与EA组比较,差异无统计学意义(P>0.05), T2、T3时CWL短于EA组,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 各组小鼠不同时点冷缩足潜伏期比较(x±s)s 组别 n T0 T1 T2 T3 Sham组 10 19.5±1.6 20.2±2.2 19.8±2.0 19.3±2.2 CPSP组 10 20.4±1.4 17.3±1.1* 11.8±1.7* 7.7±1.7* EA组 10 19.7±2.5 17.7±1.6* 14.9±1.7*# 12.9±1.4*# EA+EX527组 10 19.3±2.3 17.2±1.2* 13.3±1.4*△ 10.4±1.4*△ 与Sham组比较, * P < 0.05; 与CPSP组比较, #P < 0.05; 与EA组比较, △P < 0.05。 2.4 各组小鼠脑组织含水量比较
CPSP组、EA组和EA+EX527组小鼠脑组织含水量均高于Sham组, EA组小鼠脑组织含水量低于CPSP组, EA+EX527组小鼠脑组织含水量高于EA组,差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 各组小鼠脑组织含水量比较(x±s)% 组别 n 脑组织含水量 Sham组 5 78.24±0.79 CPSP组 5 84.49±0.43* EA组 5 82.01±0.59*# EA+EX527组 5 82.82±0.49*△ 与Sham组比较, * P < 0.05; 与CPSP组比较, #P < 0.05; 与EA组比较, △P < 0.05。 2.5 各组小鼠脑组织SIRT1、Beclin-1、p62蛋白表达水平
与Sham组比较, CPSP组、EA组和EA+EX527组小鼠脑组织SIRT1、Beclin-1表达下调, p62表达上调,差异有统计学意义(P < 0.05); 与CPSP组比较, EA组小鼠脑组织SIRT1、Beclin-1表达上调, p62表达下调,差异有统计学意义(P < 0.05); 与EA组比较, EA+EX527组小鼠脑组织SIRT1、Beclin-1表达下调, p62表达上调,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5、图 1。
表 5 各组小鼠脑组织SIRT1、Beclin-1和p62表达量比较(x±s)组别 n SIRT1 Beclin-1 p62 Sham组 5 0.96±0.17 0.94±0.14 0.43±0.08 CPSP组 5 0.32±0.07* 0.43±0.09* 0.83±0.12* EA组 5 0.85±0.13*# 0.82±0.11*# 0.54±0.09*# EA+EX527组 5 0.70±0.08*△ 0.67±0.07*△ 0.67±0.13*△ SIRT1: 沉默信息调节因子1。与Sham组比较, * P < 0.05; 与CPSP组比较, #P < 0.05; 与EA组比较, △P < 0.05。 3. 讨论
CPSP为脑卒中后最常见的并发症之一,发生率可达30%左右[8]。由于发病机制尚未完全阐明, CPSP的靶向治疗发展缓慢。目前临床治疗CPSP仍以药物治疗方法为主[9], 但长期药物治疗易导致耐药及多种不良反应。电针具有操作方便、费用低、毒副作用小等优势,在脑卒中的治疗中越来越受到重视。研究[10]显示,电针治疗后,缺血性脑卒中大鼠脑组织中自噬水平升高,脑梗死体积缩小,神经功能缺损程度减轻。有研究[11]提出,在出血性脑卒中大鼠模型中,电针治疗同样可提升脑组织中自噬水平而发挥保护效应,且电针的保护作用可被自噬抑制剂逆转。然而,电针对CPSP的治疗作用是否与自噬相关及其调控机制目前尚无定论。鉴于此,本研究参照文献[7]建立小鼠CPSP模型,探讨电针是否通过调控SIRT1介导的自噬参与CPSP的发生发展,模型建立后, CPSP组小鼠痛阈值降低、脑组织含水量增加,表明造模成功。
自噬为真核细胞胞质内容物降解及再循环的主要方式,对于维持细胞的正常功能、生长发育具有重要意义[12]。Beclin-1是一种重要的自噬调控因子,可作为支架蛋白与Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)形成复合物,并促进自噬体形成,在自噬起始阶段发挥主导作用[13]。p62是一种多功能的胞质蛋白,为链接自噬机制与泛素化蛋白的关键调控因子[14]。细胞自噬被激活时, p62蛋白可被降解,水平降低。而自噬功能障碍时, p62蛋白则累积在细胞内,水平升高[15]。因此, p62可作为标记蛋白反映自噬活性。本研究中, CPSP组小鼠脑组织中Beclin-1表达下调、p62表达上调,表明CPSP时自噬水平降低; CPSP小鼠接受电针治疗后, Beclin-1表达上调、p62表达下调,自噬水平升高。由此提示,电针可能通过促进自噬活性减轻CPSP。
SIRT1是NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶,在机体能量代谢、自噬及抗氧化应激等过程中均具有调节作用[16]。研究[17]显示, SIRT1可通过活化ULK1和AKT-mTOR等通路激活Beclin-1, 进而诱导自噬。还有研究[18]指出,增加SIRT1的表达可显著降低p62含量,并促进自噬的发生。本研究结果显示, CPSP组小鼠脑组织中SIRT1表达下调,自噬水平降低; EA组小鼠接受电针治疗后SIRT1表达上调,自噬水平升高; EA+EX527组小鼠经EX527处理后, SIRT1表达下调,自噬水平降低。由此推测,电针可能通过上调SIRT1表达增强自噬活性,进而减轻CPSP。
综上所述,电针可能通过激活SIRT1的表达促进自噬,从而减轻小鼠CPSP。
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表 1 2组不同时点血清EPO水平(x±s)
U/L 组别 n 治疗1个月 治疗2个月 治疗3个月 对照组 100 60.30±6.04 45.17±5.11* 41.01±4.62* 观察组 100 56.44±5.54# 41.43±4.92*# 34.22±4.73*# 与治疗1个月比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 2 2组之间血清EPO的广义估计方程分析
变量 $\hat{\beta}$ S. E. $\hat{\beta}$ 95%CI Wald χ2 P 截距 60.302 0.601 59.124~61.480 10 061.332 < 0.001 观察组 -3.858 0.816 -5.457~-2.259 22.361 < 0.001 对照组 0 — — — — 治疗3个月时 -19.294 0.727 -20.719~-17.868 703.931 < 0.001 治疗2个月时 -15.130 0.785 -16.667~-13.592 371.845 < 0.001 治疗1个月时 0 — — — — 观察组*治疗3个月时 -2.936 1.021 -4.937~-0.934 8.264 0.004 观察组*治疗2个月时 0.111 1.027 -1.902~2.123 0.012 0.914 观察组*治疗1个月时 0 — — — — 表 3 2组Hb、Hct、RBC、SF水平比较(x±s)
组别 n 时点 Hb/(g/L) Hct/% RBC/(×1012/L) SF/(μg/L) 对照组 100 治疗前 81.28±4.15 26.41±3.02 2.60±0.33 108.63±16.87 治疗3个月 112.82±6.71* 28.28±2.90* 2.92±0.33* 169.64±17.65* 观察组 100 治疗前 81.50±4.48 26.14±2.80 2.59±0.29 110.24±16.73 治疗3个月 120.68±6.71*# 32.36±2.90*# 3.08±0.38*# 178.43±17.80*# Hb: 血红蛋白; Hct: 血细胞比容; RBC: 红细胞; SF: 铁蛋白。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 表 4 2组药物不良反应比较[n(%)]
组别 n 头痛 恶心呕吐 腹泻 肌肉酸痛 合计 对照组 100 3(3.00) 2(2.00) 0 0 5(5.00) 观察组 100 4(4.00) 0 3(3.00) 2(2.00) 9(9.00) -
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