Effect of microRNA-142-3p targeting tumor necrosis factor-alpha on inflammatory response of human nasal epithelial cells induced by lipopolysaccharide
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摘要:目的
探讨微小RNA(miR)-142-3p对脂多糖(LPS)诱导的人鼻黏膜上皮细胞(HNEPC)炎症反应的影响及其与TNF-α的靶向关系。
方法选取HNEPC为研究对象，使用LPS诱导建立炎症反应模型。将miR-142-3p上调、miR-142-3p下调、空质粒转染至细胞，分为对照组、LPS组、miR-142-3p上调组、miR-142-3p下调组、空质粒组; 将TNF-α下调、下调对照质粒分别与miR-142-3p上调质粒共同转染至细胞，记为miR-142-3p上调+TNF-α下调组、空质粒+TNF-α下调组、miR-142-3p上调组和空质粒组。采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)检测细胞增殖能力; 采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测miR-142-3p和白细胞介素(IL)-6、IL-10、干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)mRNA水平; 采用酶联免疫吸附试验检测细胞上清液中IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α含量; 通过TargetScan网站、荧光素酶报告实验分析miR-142-3p与TNF-α的靶向关系。
结果LPS组细胞增殖能力高于对照组, miR-142-3p上调组细胞增殖能力高于空质粒组, miR-142-3p下调组细胞增殖能力低于空质粒组，差异有统计学意义(P < 0.05)。LPS组细胞IL-6、IL-10、IFN-γ及TNF-α蛋白及其mRNA表达水平高于对照组, miR-142-3p上调组细胞相关炎性因子表达水平高于空质粒组, miR-142-3p下调组细胞相关炎性因子表达水平低于空质粒组，差异有统计学意义(P < 0.05)。TNF-α下调组细胞IL-6、IL-10、IFN-γ及TNF-α mRNA及细胞上清液中蛋白表达水平低于下调对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。miR-142-3p与TNF-α具有良好的靶向关系。
结论miR-142-3p在慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者鼻黏膜组织中高表达，过表达miR-142-3p可促进LPS诱导HNEPC炎性反应，可能与上调TNF-α基因表达有关。
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关键词:
- 微小RNA-142-3p /
- 肿瘤坏死因子-α /
- 脂多糖 /
- 人鼻黏膜上皮细胞 /
- 炎症反应
Abstract:ObjectiveTo observe the effect of microRNA (miR)-142-3p on lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory response in human nasal mucosal epithelial cells (HNEPC) and its targeting relationship with TNF-α.
MethodsHNEPC were selected, and an inflammatory response model was established by LPS induction. The miR-142-3p up-regulated, miR-142-3p down-regulated and empty plasmid were transfected into cells, which were divided into control group, LPS group, miR-142-3p up-regulated group, miR-142-3p down-regulated group and empty plasmid group; TNF-α down-regulated and down-regulated control plasmids and miR-142-3p up-regulated plasmids were co-transfected into cells, respectively, and were labeled as miR-142-3p up-regulated +TNF-α down-regulated group, empty plasmid+TNF-α down-regulated group, miR-142-3p up-regulated group and empty plasmid group. Methyl Thiazolyl Tetrazolium (MTT) was used to detect cell proliferation; the real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-qPCR) was used to detect the mRNA levels of miR-142-3p, interleukin (IL)-6, IL-10, interferon-γ (IFN-γ) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α); the contents of IL-6, IL-10, IFN-γ and TNF-α in the supernatant were detected by enzyme-linked immunosorbent assay; the targeting relationship between miR-142-3p and TNF-α was analyzed by TargetScan website and luciferase report experiment.
ResultsThe cell proliferation capacity of the LPS group was significantly higher than that of the control group, was significantly higher in the miR-142-3p up-regulated group than that of the empty plasmid group, and was significantly lower in the miR-142-3p down-regulated group than that of the empty plasmid group (P < 0.05). The expression IL-6, IL-10, IFN-γ and TNF-α proteins levels and their mRNA levels in the LPS group were significantly higher than those in the control group, the expression levels of cell-related inflammatory factors in miR-142-3p up-regulated group were significantly higher than those in the empty plasmid group, and the expression level of cell-related inflammatory factors in the miR-142-3p down-regulated group was significantly lower than that in the empty plasmid group (P < 0.05). The mRNA expression levels of IL-6, IL-10, IFN-γ and TNF-α and the protein expression levels of cell supernatant in the TNF-α down-regulated group were significantly lower than those in the down-regulated control group (P < 0.05). MiR-142-3p had a good targeting relationship with TNF-α.
ConclusionThe miR-142-3p is highly expressed in nasal mucosa tissues of patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Overexpression of miR-142-3p can promote LPS-induced HNEPC inflammatory response, which may be related to up-regulation of gene expression.
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谵妄是临床上常见的精神行为异常综合征，又称为急性脑综合征，表现为意识清晰度下降、思维混乱、视幻觉等，常继发于创伤及脑血管手术后[1]。谵妄是多易感因素、诱发因素共同作用的结果[2-4]。早期识别谵妄发生相关因素，加强对患者可疑症状评估和对症改善是治疗的关键。目前，谵妄的发病机制尚未完全阐明，外科病房尚无早期检测谵妄的准确方法。本研究回顾性分析江苏省苏北人民医院创伤中心收治的168例严重多发伤患者谵妄发生情况及可能相关危险因素，为创伤中心系统全面地开展患者谵妄危险等级评估及预防管理提供一定参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取江苏省苏北人民医院创伤中心2021年6月—2022年1月收治的168例患者为研究对象，根据是否发生谵妄分为谵妄组(n=65)和非谵妄组(n=103)。纳入标准: 多发伤入院且损伤严重度评分(ISS)≥16分者; 既往未发生谵妄者; 临床资料完整者; 患者及家属对本研究知情同意; 年龄≥18岁者。排除标准: 神经外科疾病并行手术治疗者; 具有精神疾病史患者; 长期服用抗精神病药物者; 酒精依赖史患者; 视觉障碍、听力障碍患者; 24 h内死亡者。
1.2 方法
由病房护士在患者入院后12 h内对其进行谵妄评估，此后每12 h对患者进行1次谵妄评估，平均评估时间为2.5 min, 根据患者的病情变化随时增加评估频率，直至患者死亡或者出院。采用意识模糊评估量表(CAM)评估患者是否发生谵妄: ①急性的意识状态变化或波动: ②注意力涣散、无法集中; ③意识水平改变; ④思维混乱。①、②同时存在且合并③、④其中1项时，可认为存在谵妄[5]。该量表敏感度为92.0%左右，特异度为88.5%左右，评价者间的一致性系数为0.9[6]。
待患者入住创伤中心后，收集患者基本资料。参照相关研究[7-9]并结合创伤中心患者特点自制谵妄危险因素数据收集表，包括性别、年龄、机械通气、低白蛋白血症、低氧血症(动脉血氧分压<60 mmHg)、由重症监护室(ICU)转出至创伤中心及创伤时发生昏迷、合并脑外伤、开放性骨折、有创操作(胸腔闭式引流、骨牵引、留置导尿等)等情况和合并高血压病史、合并糖尿病病史、疾病严重程度[急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分]。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.00统计软件分析数据，计数资料采用[n(%)]表示，单因素分析行χ2检验，将筛选出的指标作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，计算各影响因素的优势比(OR) 及回归系数，检验水准α=0.05。P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 创伤中心严重多发伤患者谵妄发生情况
将168例创伤中心严重多发伤患者，根据是否发生谵妄分为谵妄组(n=65)和非谵妄组(n=103), 谵妄发生率为38.69%。谵妄组患者根据谵妄的3种分型[10], 分为活动增多型41例，活动减少型9例，混合型15例。
2.2 创伤中心严重多发伤患者发生谵妄的单因素分析
谵妄组和非谵妄组创伤中心严重多发伤患者在年龄、机械通气、低氧血症(动脉血氧分压<60 mmHg)、由ICU转出至创伤中心、创伤时发生昏迷、合并高血压病史、合并脑外伤、有创操作(胸腔闭式引流、骨牵引、留置尿管等)、疾病严重程度(APACHE Ⅱ评分>21分)方面比较，差异有统计学意义(P<0.05); 2组在性别、低白蛋白血症、开放性骨折、合并糖尿病病史方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 创伤中心严重多发伤患者谵妄发生的单因素分析[n(%)]指标 分类 谵妄组(n=65) 非谵妄组(n=103) χ2 P 性别 男 35(53.85) 59(57.28) 0.75 >0.05 女 30(46.15) 44(42.72) 年龄 ≤60岁 25(38.46) 61(59.22) 6.22 <0.05 >60岁 40(61.54) 42(40.78) 机械通气 33(50.77) 32(31.07) 6.80 <0.05 低白蛋白血症 42(64.62) 61(59.22) 0.69 >0.05 低氧血症 22(33.85) 14(13.59) 6.33 <0.05 ICU转出至创伤中心 27(41.54) 15(14.56) 7.64 <0.05 创伤时发生昏迷 33(50.78) 23(22.33) 7.96 <0.05 合并脑外伤 31(47.69) 30(29.13) 8.01 <0.05 开放性骨折 26(40.00) 43(41.75) 0.22 >0.05 有创操作 胸腔闭式引流 11(16.92) 10(9.71) 6.23 <0.05 骨牵引术 13(20.00) 12(11.65) 留置导尿 10(15.38) 16(15.53) 其他有创操作 4(6.15) 3(2.91) 未行有创操作 27(41.54) 62(60.19) 合并高血压 37(56.92) 40(38.83) 7.65 <0.05 合并糖尿病 27(41.54) 41(39.81) 0.21 >0.05 APACHE Ⅱ评分 ≤21分 40(61.54) 46(44.66) 7.81 <0.05 >21分 25(38.46) 57(55.34) 2.3 创伤中心严重多发伤患者发生谵妄的Logistic回归分析
以谵妄发生与否为因变量，以表 1中差异有统计学意义的指标为自变量，进行多元Logistic逐步回归分析，分析显示，年龄>60岁、机械通气、低氧血症(动脉血氧分压<60 mmHg)、由ICU转出至创伤中心、创伤时发生昏迷、合并高血压病史、合并脑外伤、有创操作、疾病严重程度高(APACHE Ⅱ评分>21分)是创伤中心严重多发伤患者发生谵妄的独立危险因素。见表 2。
表 2 创伤中心严重多发伤患者发生谵妄的多因素Logistic回归分析指标 β SE wald χ2 P OR 95%CI 年龄>60岁 0.315 0.212 5.354 <0.05 0.234 1.019~1.347 机械通气 1.324 0.364 13.695 <0.05 2.751 2.457~8.269 低氧血症 3.123 0.397 6.354 <0.05 6.135 6.011~12.019 ICU转出至创伤中心 1.644 0.423 7.489 <0.05 2.865 1.166~3.931 创伤时发生昏迷 1.186 0.346 12.642 <0.05 3.156 1.901~5.933 合并高血压 0.864 0.198 8.104 <0.05 2.349 1.642~4.058 合并脑外伤 0.835 0.324 9.012 <0.05 2.864 1.083~8.562 有创操作 1.324 0.645 10.942 <0.05 3.413 1.465~6.017 APACHE Ⅱ评分>21分 0.935 0.304 9.656 <0.05 2.965 1.095~8.631 3. 讨论
谵妄是以意识障碍为主要特征的器质性神经系统综合征[11]。谵妄的发生机制尚未明确，主流观点认为谵妄是大脑神经系统在应激状态下发生功能紊乱[12]。创伤中心患者多为病情急、伤情重的高危患者，住院期间容易发生谵妄。目前，对创伤中心严重多发伤患者发生谵妄的危险因素的研究较少。本研究以创伤中心谵妄患者为切入点，探讨其发生谵妄的独立危险因素。
本研究共收集168例创伤中心严重多发伤患者临床资料，其中谵妄患者数为65例，谵妄发生率为38.69%, 且以活动增多型为主，分析原因可能与本研究人群中高能量损伤患者占据比例较高有关[13]。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，年龄>60岁、机械通气、低氧血症(动脉血氧分压<60 mmHg)、由ICU转出至创伤中心、创伤时发生昏迷、合并高血压病史、合并脑外伤、有创操作、APACHE Ⅱ评分>21分是创伤中心严重多发伤患者并发谵妄的独立危险因素。
高龄是公认的谵妄危险因素，尤其是年龄>60岁患者，其大脑已发生退行性改变，认知和学习功能减退，同时大多伴随1种或多种慢性基础疾病，大脑细胞对刺激耐受差，轻微刺激即可诱发谵妄。研究[14]显示，年龄>75岁患者的谵妄发生率相较于65~72岁患者增加了3倍。本研究显示，机械通气是谵妄发生的独立危险因素，长期机械通气会对患者气管造成损伤，同时四肢被约束，无法与外界进行言语沟通; 此外，长期卧床以及周围环境等因素对患者心理及精神造成极大压力，引发应激，最终导致谵妄[15]。神经系统对缺氧反应最为敏感和强烈，低氧血症可以直接导致脑细胞缺氧、水肿以及神经突触功能失调、信号传递异常，严重时可引起颅内压升高、大脑皮层异常放电，进而诱发谵妄。患者从ICU转出后，常伴有生理、心理或认知方面的功能障碍，称为ICU后综合征(PICS), 改变患者行为、认知能力[16]。本研究发现，创伤时昏迷是发生谵妄的危险因素，患者在意识恢复清醒前会有一段意识模糊期，此时中枢神经调节功能减弱，脑细胞葡萄糖代谢功能下降; 昏迷期间往往同时使用多种镇静、镇痛药，用药后，患者短时间内不适应昼夜节律，丧失感知觉，易发生谵妄[17]。高血压诱发谵妄的因素尚无定论，长期高血压使患者的大脑血管可塑性下降、脆性增加。患者对血压变化较为敏感，当血压波动时，大脑易供血不足，导致脑组织缺氧、水肿，引起脑组织缺血再灌注损伤而诱发谵妄[18]。脑外伤发生后，脑组织发生严重的“瀑布样”炎症反应，急性缺血缺氧造成血管内皮细胞损伤，诱发神经元凋亡，随后小胶质细胞过度活化，对神经细胞造成进一步毒性伤害，最终导致谵妄[19]。有创操作可增加患者心理压力，易促使处于应激状态的患者发生谵妄。本研究结果显示, APACHE Ⅱ评分>21分是谵妄的独立危险因素，即患者病情越严重越容易发生谵妄，与既往研究[20]结论相符，分析原因为疾病越严重的患者，合并多器官功能衰竭的可能性越高，同时其心理创伤越严重，对检查、治疗的应激反应越强烈，从而可能造成脑功能紊乱，出现谵妄。
综上所述，创伤中心严重多发伤患者的谵妄发生率较高，年龄>60岁、机械通气、低氧血症(动脉血氧分压<60 mmHg)、由ICU转出至创伤中心、创伤时发生昏迷、合并高血压病史、合并脑外伤、有创操作、疾病严重程度高(APACHE Ⅱ>评分21分)是其并发谵妄的独立危险因素。但本研究样本量较小，纳入的谵妄危险因素指标较少，且未针对各亚型创伤中心谵妄患者分别分析相关危险因素，还需进行大样本、多中心研究，以进一步深入探讨。
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图 6 miR-142-3p与TNF-α的靶向关系
A: TNF-α与miR-142-3p的结合位点; B: 荧光素酶实验; C、D: 各组细胞TNF-α mRNA、上清液TNF-α蛋白表达水平。两两比较, **P < 0.01。
表 1 引物序列
引物 序列 GAPDH 上游 5′-ACG GATTTGGTCGTATTGGG-3′ 下游 5′-CGCTCCTGGAAGATGGTGAT-3′ miR-142-3p 上游 5′-CGAGGATCCGGAGGCAAG-3′ 下游 5′-CCGAATTCCAGCTGTCCGG-3′ IL-6 上游 5′-ACTCACCTCTTCAGAAC-3′ 下游 5′--CCATCTTTGGAAGGTT-3′ IL-10 上游 5′-TCAAGGCGCATGTGAACTCC-3′ 下游 5′-GATGTCAAACT CACTCATGGCT-3′ IFN-γ 上游 5′-TGAATGTC CAACGCAAAGCA-3′ 下游 5′-TGAATGTCCAACGCAAAGCA-3′ TNF-α 上游 5′-CCTCTCTCTAATCAGCCCTCTG-3′ 下游 5′-GAGGACCTGGGAG TAGATGAG-3′ 
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