Correlation between lipoprotein-associated phospholipase A2 level and cardiovascular disease in patients with obstructivesleep apnea syndrome
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摘要:目的
观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者外周血中脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平, 探讨Lp-PLA2可否作为患者并发心血管疾病(CVD)的有效预测指标。
方法选取238例疑似OSAS的患者为研究对象，根据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为非OSAS组53例和OSAS组185例(轻度42例，中度68例，重度75例)，其中OSAS患者并发CVD 74例。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定外周血Lp-PLA2水平，并分析其与OSAS患者并发CVD的关系。
结果合并CVD的OSAS患者年龄、AHI、氧减饱和度指数(ODI)、Lp-PLA2均高于不合并CVD的OSAS患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。在轻度、中度、重度OSAS患者中，合并CVD患者的Lp-PLA2水平高于不合并CVD患者，差异有统计学意义(P < 0.05)。Lp-PLA2预测OSAS患者并发CVD的受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积为0.804(0.740~0.859, P < 0.001), 截断值为235.1 ng/mL。多因素Logistic回归分析结果显示, AHI(OR=1.044, 95%CI: 1.025~1.063, P < 0.001)、ODI(OR=1.035, 95%CI: 1.020~1.050, P < 0.001)、Lp-PLA2(OR=2.700, 95%CI: 1.412~5.164, P=0.003)及高血压(OR=2.648, 95%CI: 1.384~5.067, P=0.003)是OSAS患者并发CVD的独立影响因素。
结论Lp-PLA2可作为OSAS患者并发CVD的有效预测指标, Lp-PLA2>235.1 ng/mL提示患者并发CVD的风险较高。
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关键词:
- 脂蛋白相关磷脂酶A2 /
- 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 /
- 心血管疾病 /
- 危险因素
Abstract:ObjectiveTo observe the level of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) in peripheral blood of patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), and to explore whether Lp-PLA2 can be an effective predictor for patients with cardiovascular disease (CVD).
MethodsA total of 238 patients with suspected OSAS were selected as the research objects. According to the apnea hypopnea index (AHI), they were divided into non-OSAS group (n=53) and OSAS group (n=185) 42 mild cases, 68 moderate cases, and 75 severe cases). Among them, 74 patients with OSAS were complicated with CVD. The level of Lp-PLA2 in peripheral blood was determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), and its relationship with CVD in patients with OSAS was analyzed.
ResultsThe age, AHI, oxygen desaturation index (ODI), Lp-PLA2 of OSAS patients with CVD were significantly higher than those of OSAS patients without CVD(P < 0.05). Among patients with mild, moderate and severe OSAS, the Lp-PLA2 level in patients with CVD was significantly higher than that in in patients without CVD (P < 0.05). The area under receiver operating characteristic (ROC) curve of Lp-PLA2 for predicting CVD in OSAS patients was 0.804 (0.740 to 0.859, P < 0.001), and the cut-off value was 235.1 ng/mL. Multivariate Logistic regression analysis showed that AHI (OR=1.044, 95%CI, 1.025 to 1.063, P < 0.001), ODI (OR=1.035, 95%CI, 1.020 to 1.050, P < 0.001), Lp-PLA2 (OR=2.700, 95%CI, 1.412 to 5.164, P=0.003) and hypertension (OR=2.648, 95%CI, 1.384 to 5.067, P=0.003) were independent influencing factors for CVD in OSAS patients.
ConclusionLp-PLA2 can be used as an effective predictor of OSAS patients complicated with CVD. Lp-PLA2>235.1 ng/mL indicates that patients have a higher risk of complicating CVD.
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结直肠癌(CRC)的发生与遗传、饮食、环境多种因素有关，但发病机制尚不明确，通常伴有腹痛、便血、腹部肿块、消瘦及贫血等症状[1]。CRC发病早期症状不明显，易错过最佳根治时期，导致发现时已为晚期。临床上通常采用XELOX化疗方案(即服用卡培他滨片，同时注射奥沙利铂)来抑制肿瘤生长，延长患者生命，维持患者各项机能[2]。但是，化疗易导致机体肠道黏膜损伤、肠道菌群紊乱、新陈代谢能力下降、营养不良等副作用[3], 因此在保证化疗疗效的同时，缓解各种副作用仍是亟需解决的难题。近年来，中西医结合干预方式在CRC患者中得到广泛应用[4]。中医治疗可调节肠道不适、白细胞减少和肝肾功能损伤、肠道菌群紊乱等副作用，也常在化疗中联合实施[5]。益髓健脾汤将多种中药联用，具有健脾活血、补气、滋阴、消痈肿等功效[6], 减少肠道不耐受导致的不良反应发生。本研究观察益髓健脾汤联合XELOX化疗方案对CRC患者的疗效、免疫功能及肠道菌群的影响。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月—2023年9月收治的80例CRC患者作为研究对象，随机分为对照组(n=40)和观察组(n=40)。对照组男22例，女18例; 年龄45~75岁，平均(64.82±10.54)岁; TNM分期为Ⅱ期10例, Ⅲ期16例, Ⅳ期14例。观察组男22例，女18例; 年龄45~75岁，平均(65.19±9.26)岁; TNM分期为Ⅱ期12例, Ⅲ期17例, Ⅳ期11例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ①符合CRC中西医诊断标准者; ②病程2~12个月者; ③临床资料完整，卡氏评分法(KPS)评分≥60分者; ④ TNM分期为Ⅳ期，生存期预计>3个月者。排除标准: ①合并其他脏器恶性肿瘤者; ②合并严重精神疾病者; ③对本研究涉及的药物过敏或对化疗有禁忌者; ④服药困难者; ⑤中途退出研究者。本研究所有患者均已签署知情同意书，并经医院伦理委员会审查通过(2020-11-087)。西医诊断符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[7]制定的标准，均经临床影像学诊断确诊。中医诊断参照《中医病证诊断疗效标准》[8], 符合CRC的诊断标准，患者面色发黄，出现恶心、呕吐，舌质暗紫而淡，上腹隐痛或刺痛等特征。
1.2 方法
对照组应用XELOX化疗方案进行治疗。第1天，注射用奥沙利铂[费森尤斯卡比(武汉)医药有限公司，国药准字H20093892, 50 mg]130 mg/m2; 口服卡培他滨片(齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361, 0.5 g)1 000 mg/m2, 第1~14天2次/d, 停用7 d。观察组在对照组基础上，每个化疗周期前2 d同时加服益髓健脾汤，组方: 黄芪、生炒薏苡仁各20 g, 太子参、炒白术、茯苓、焦山楂、炒神曲、炒麦芽、蛇舌草各15 g, 山茱萸、黄精、枸杞子、陈皮、女贞子各10 g, 木香6 g。此方加水煎至300 mL, 每日早晚各服用1次。服药疗程与化疗疗程相同, 2组均以3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。
1.3 观察指标
① 近期疗效评价[9]: 治疗4个疗程后，根据治疗效果分为完全缓解(CR, 肿瘤病灶完全消失)、部分缓解(PR, 靶病灶直径减小≥30%)、疾病稳定(SD, 靶病灶直径减小 < 30%, 或增大 < 20%)、疾病进展(PD, 靶病灶未缩小，直径增大≥20%或出现新的肿瘤病灶)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②免疫功能: 采用流式细胞仪测定患者血清CD3+、CD4+、CD8+及CD4+与CD8+的比值(CD4+/CD8+)变化。③肿瘤标志物水平: 采用全自动化学发光免疫分析仪检测癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)及糖类抗原199(CA199)。④肠道菌群: 采集治疗前后患者0.5 g新鲜粪便接种至特定培养基，测定乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌菌落数量。⑤不良反应: 观察并记录2组患者治疗过程中不良反应的发生情况，包括骨髓抑制、肝肾功能降低、恶心、呕吐、腹部胀痛情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 27.0软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用(x±s)描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床疗效比较
观察组DCR为85.00%(34/40), 高于对照组的65.00%(26/40), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 完全缓解 部分缓解 疾病稳定 疾病进展 疾病控制 观察组 40 5(12.50) 15(37.50) 14(35.00) 6(15.00) 34(85.00)* 对照组 40 1(2.50) 8(20.00) 17(42.50) 14(35.00) 26(65.00) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组患者免疫功能比较
与治疗前比较, 2组治疗后CRC患者T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高, CD8+水平降低，且观察组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于对照组, CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组患者免疫功能比较(x±s)组别 n CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 40 62.23±3.08 67.52±4.84*# 34.18±3.65 41.48±3.12*# 28.01±2.25 23.46±2.23*# 1.22±0.19 1.75±0.16*# 对照组 40 61.79±2.24 63.03±4.52* 34.28±3.35 37.17±3.08* 27.62±2.21 25.53±2.16* 1.24±0.27 1.42±0.14* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组患者肿瘤标志物水平比较
与治疗前比较, 2组治疗后CRC患者CEA、CA125、CA199水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者肿瘤标志物水平比较(x±s)组别 n 癌胚抗原/(μg/L) 糖类抗原125/(U/L) 糖类抗原199/(U/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 40 13.35±2.03 4.41±1.56*# 263.28±31.64 92.37±10.98*# 447.68±68.27 108.69±15.64*# 对照组 40 13.68±2.35 7.84±1.32* 262.19±33.59 127.76±16.21* 445.39±65.78 156.47±20.72* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组患者肠道菌群指标比较
治疗前, 2组肠道菌群数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较, 2组患者治疗后肠道内乳酸杆菌、双歧杆菌数量增加，且观察组多于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 2组患者肠道内大肠杆菌数量减少，且观察组少于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组患者肠道菌群指标比较(x±s)lg CFU/g 组别 n 乳酸杆菌 双歧杆菌 大肠杆菌 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 观察组 40 2.75±0.54 4.89±1.46*# 3.69±1.04 6.75±1.97*# 14.75±3.27 8.13±1.84*# 对照组 40 2.69±0.48 3.43±1.17* 3.52±1.13 4.86±0.87* 14.38±3.55 11.09±2.11* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 2组患者不良反应比较
观察组不良反应总发生率为17.50%(7/40), 低于对照组的42.50%(17/40), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 2组药物不良反应比较[n(%)]组别 n 骨髓抑制 肝肾功能降低 恶心、呕吐 腹部胀痛 合计 观察组 40 2(5.00) 2(5.00) 1(2.50) 2(5.00) 7(17.50)* 对照组 40 4(10.00) 6(15.00) 3(7.50) 4(10.00) 17(42.50) 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
CRC是消化系统常见的恶性肿瘤，典型症状包括腹痛和便血，其发病受遗传和饮食习惯等因素影响。随着生活条件的改善、饮食习惯的变化及人口老龄化的加剧, CRC的发病率逐年上升。结肠癌早期症状往往不明显，导致多数患者确诊时已处于晚期阶段[10]。化疗是控制肿瘤增长与扩散的有效手段，其中XELOX化疗方案(卡培他滨联合奥沙利铂)因其具有强大的抗肿瘤作用[11]，应用广泛。然而，奥沙利铂作为铂类化合物，存在较大的毒副作用，特别是对肝脏和脾胃的损害显著，严重影响患者预后质量。
研究[12]表明，中医辨证治疗不仅能预防不良反应，还能有效减轻化疗药物引发的肠胃不适、白细胞减少及肝肾功能损伤等不良反应。益髓健脾汤主要成分包括黄芪、炒薏苡仁、太子参、炒白术、茯苓及山茱萸等，通过多药协同作用显著改善患者造血功能，调节免疫力，并缓解化疗导致的消化道反应[15]。黄芪可益肝强肾、促进组织修复; 炒薏苡仁具有健脾益胃、补肺清热、主肺痿肺气等作用[13]; 炒麦芽和太子参可安五脏、补气疏肝，有抗炎、抗菌及抗肿瘤的功效[14]; 白术甘、温，可用于脾虚食少、腹泻及腹内冷痛等症状; 茯苓开胃，止呕逆，有善安心神、除湿的作用，还可治疗头眩烦躁; 山茱萸通九窍，具有明目、暖腰膝、助水脏的作用。多种中药协同服用，可明显改善患者造血功能，调节机体免疫力，减轻化疗所致的消化道反应[15]。本研究结果显示，益髓健脾汤联合XELOX化疗方案的观察组疾病控制率高达85.00%, 高于对照组的65.00%, 表明该联合疗法能显著缓解CRC患者临床症状，提高DCR, 原因可能是黄芪富含黄酮、多糖、苷类和多种氨基酸，能增强免疫功能，调节糖代谢，加速受损组织修复。同时，益气健脾汤能扶气健脾、化瘀清热，减轻化疗相关不良反应，进一步提高患者DCR。
随着病情发展，晚期CRC患者免疫功能会出现大幅度下降，外来抗原进入机体时可抑制T淋巴细胞分化为CD4+细胞，导致CD4+/CD8+降低，从而影响B细胞介导的体液免疫功能[16]，因此评估其免疫功能至关重要。本研究结果显示, 2组治疗后CRC患者免疫功能指标CD3+、CD4+及CD4+/CD8+上调，CD8+水平降低，提示联合治疗可调节CRC患者免疫功能。肿瘤标志物存在于恶性肿瘤细胞, CEA、CA125、CA199在肿瘤发生、发展中具有指示作用[17], 如CEA主要由肠道、肝、胰器官合成，正常情况下在人体内含量极低，而在肿瘤组织中具有较强的阳性率[18], 通常采用免疫学方法检测，对监测CRC晚期患者具有重要意义。本研究治疗后观察组CEA、CA125、CA199水平低于对照组，提示联合治疗可降低肿瘤标志物水平。
肠道菌群在正常人体内维持相对平衡，通过相互制约、相互依存确保肠道功能的正常运作，参与消化吸收及与外界能量物质的交换过程，具有不可替代的作用[19]。然而，化疗药物的使用往往导致肠道黏膜受损，进而引发微生态平衡失调，可能诱发各种炎症乃至腹泻，破坏肠道内菌群平衡及正常生理功能[20]。研究[21]显示，益生菌能够抑制部分肠道病原菌的生长，并对机体免疫功能产生积极影响。乳酸杆菌和双歧杆菌作为肠道内常见的益生菌，不仅有助于消化、增强免疫力，还能促进人体对矿物质和维生素的吸收，通过产生多种有机酸调节肠道pH值、刺激肠道蠕动，促进排便，进而加快新陈代谢，增强抗病能力[22]。本研究结果显示, 2组CRC患者治疗后肠道有益菌数量增加，有害菌数量减少，表明益髓健脾汤联合XELOX化疗方案可有效改善患者的肠道菌群状况，这可能与多种中药的协同作用有关，特别是炒谷芽、炒麦芽在肠道中能够健脾开胃、和中消食[23], 同时调节肠道pH值及氧气浓度，有利于有益菌的繁殖，进而调整肠道功能，促进肠道内新陈代谢。本研究还表明，观察组治疗后骨髓抑制、肝肾功能损害、恶心、呕吐及腹部胀痛等不良反应的总发生率低于对照组，说明联合治疗不仅能有效降低患者不良反应发生率，减轻患者肠胃不适和化疗损伤，提高患者生活质量。
综上所述，益髓健脾汤联合XELOX化疗方案对CRC患者治疗效果较好，能够调节机体免疫功能与肠道菌群，减少不良反应的发生。但本研究样本量较小，未进行多中心试验验证，且未使用16S rRNA测序技术研究肠道菌群的变化，具有一定的局限性。后续将通过大样本量研究对其进行验证，以便后期对其相关机制进行深入研究。
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表 1 各组基线资料比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
基线资料 非OSAS组(n=53) 轻度OSAS组(n=42) 中度OSAS组(n=68) 重度OSAS组(n=75) F/H/χ2 P 人口特征 年龄/岁 51.1±7.2 50.6±6.6 52.5±5.6 53.4±6.7 2.149 0.095 男 37(69.8) 30(71.4) 50(73.5) 60(80.0) 2.041 0.564 体质量指数/(kg/m2) 27.1±2.0 27.1±2.2 27.6±2.4 28.0±2.1 2.266 0.082 既往史 吸烟史 11(20.8) 11(26.2) 14(20.6) 29(38.7) 7.594 0.055 高血压 17(32.1) 14(33.3) 30(44.1) 51(68.0) 21.390 < 0.001 糖尿病 11(20.8) 7(16.7) 16(23.5) 23(30.7) 3.385 0.336 高脂血症 10(18.9) 10(23.8) 16(23.5) 23(30.7) 2.466 0.482 CVD 10(18.9) 12(28.6) 26(38.2) 36(48.0) 12.652 0.005 PSG参数 AHI/(次/h) 2.3±1.4 9.2±3.2 22.1±4.1 49.6±12.1 521.800 < 0.001 ODI/(次/h) 2.6±1.7 8.0±3.3 20.2±10.6 50.3±20.3 176.951 < 0.001 最低SaO2/% 91.8±3.5 84.2±5.2 78.9±8.1 71.9±9.3 80.443 < 0.001 平均SaO2/% 96.2±1.5 94.8±2.8 93.3±3.3 91.9±4.1 20.297 < 0.001 TS90/% 0(0, 1.5) 3.1(0, 8.2) 16.4(1.5, 41.8) 21.2(3.9, 59.8) 109.707 < 0.001 实验室指标 Lp-PLA2/(ng/mL) 175.2±37.1 179.4±44.1 206.1±51.1 227.7±47.9 17.329 < 0.001 甘油三酯/(mmol/L) 1.7±0.6 1.7±0.6 1.8±0.6 2.2±1.2 6.120 0.001 总胆固醇/(mmol/L) 3.8±1.0 4.2±1.5 4.3±1.2 4.5±1.1 4.082 0.008 HDL-C/(mmol/L) 1.1±0.1 1.1±0.1 1.1±0.2 1.0±0.2 6.203 < 0.001 LDL-C/(mmol/L) 2.1±0.8 2.3±1.0 2.4±0.6 2.6±0.7 4.456 0.005 CVD: 心血管疾病; PSG: 多导睡眠监测; AHI: 呼吸暂停低通气指数; ODI: 氧减饱和度指数; SaO2: 动脉血氧饱和度; TS90%: 血氧饱和度 < 90% 的时间占监测总时间的百分比; Lp-PLA2: 脂蛋白相关磷脂酶A2; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。 
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表 2 合并CVD与不合并CVD的OSAS患者人口特征、PSG及实验室指标比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]
指标 OSAS合并CVD(n=74) OSAS不合并CVD(n=111) t/Z/χ2 P 人口特征 年龄/岁 54.4±6.6 51.2±5.9 3.346 0.001 男 58(78.4) 82(73.9) 0.513 0.474 体质量指数/(kg/m2) 27.9±2.2 27.4±2.3 1.481 0.140 PSG参数 AHI/(次/h) 34.4±19.2 27.9±17.9 2.338 0.020 ODI/(次/h) 34.8±26.3 26.5±19.9 2.288 0.024 最低SaO2/% 76.2±10.2 77.9±8.9 -1.154 0.251 平均SaO2/% 92.6±4.4 93.4±3.2 -1.378 0.171 TS90/% 14.9(2.3, 50.5) 9.6(1.6, 37.8) -0.033 0.974 实验室指标 Lp-PLA2/(ng/mL) 224.7±51.4 199.1±49.3 3.374 0.001 甘油三酯/(mmol/L) 2.0±1.0 1.9±0.9 0.730 0.467 总胆固醇/(mmol/L) 4.4±1.1 4.3±1.3 0.726 0.469 HDL-C/(mmol/L) 1.1±0.2 1.0±0.2 1.372 0.172 LDL-C/(mmol/L) 2.4±0.8 2.6±0.7 -1.606 0.110 PSG: 多导睡眠监测; AHI: 呼吸暂停低通气指数; ODI: 氧减饱和度指数; SaO2: 动脉血氧饱和度; TS90%: 血氧饱和度 < 90% 的时间占监测总时间的百分比; Lp-PLA2: 脂蛋白相关磷脂酶A2; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇。
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表 3 变量赋值方法
变量 赋值 年龄/岁 直接纳入 AHI/(次/h) 直接纳入 ODI/(次/h) 直接纳入 Lp-PLA2/(ng/mL) ≤235.1=0，>235.1 =1 吸烟史 否=0, 是=1 高血压 否=0, 是=1 糖尿病 否=0, 是=1 高脂血症 否=0, 是=1 AHI: 呼吸暂停低通气指数; ODI: 氧减饱和度指数;
Lp-PLA2: 脂蛋白相关磷脂酶A2。
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表 4 OSAS患者并发CVD的多因素Logistic回归分析
变量 β Wald χ2 OR 95%CI P 年龄 0.036 2.215 1.037 0.989~1.087 0.137 AHI 0.043 22.214 1.044 1.025~1.063 < 0.001 ODI 0.035 22.246 1.035 1.020~1.050 < 0.001 Lp-PLA2 0.993 9.014 2.700 1.412~5.164 0.003 吸烟史 0.340 1.166 1.405 0.758~2.607 0.280 高血压 0.974 8.651 2.648 1.384~5.067 0.003 糖尿病 0.365 1.265 1.441 0.762~2.724 0.261 高脂血症 0.591 3.373 1.806 0.961~3.396 0.066
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1. 王静，唐泊文，宋囡，李政. 健脾益气法治疗结直肠癌研究进展. 陕西中医. 2025(03): 420-423 . 
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