Research progress in correlation between lipid accumulation product and type H hypertension complicated with diabetes
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摘要:
H型高血压即高血压合并高同型半胱氨酸，若伴随糖尿病的发生，会增加心血管事件的风险。肥胖和超重人群的糖尿病患病率会进一步升高。个体体内脂肪的代谢和分布不只体现在体质量上，体质量指数（BMI）、腰围（WC）、腰高比（WHTR）、腰臀比（WHR）等指标亦会评估超重和肥胖。脂质蓄积指数（LAP）与这些指标相比更具优势，更准确地预测与超重及肥胖相关的疾病。本文在相关研究的基础上，对LAP与H型高血压并发糖尿病的相关性研究进展进行综述。
Abstract:Type H hypertension is the hypertension with high homocysteine, and if it is accompanied by diabetes, the risk of cardiovascular events will increase. The prevalence of diabetes in obese and overweight people will further increase. The metabolism and distribution of body fat in an individual is not only reflected in body mass, but also in indicators such as body mass index (BMI), waist circumference (WC), waist-to-height ratio (WHTR), and waist-to-hip ratio (WHR), and these indexes can evaluate overweight and obesity. Compared with indicators mentioned above, lipid accumulation product (LAP) has a stronger advantage in accurately predicting diseases related to overweight and obesity. On the basis of related researches, this paper reviewed the related research progress on LAP and type H hypertension complicated with diabetes.
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Keywords:
- lipid accumulation product /
- type H hypertension /
- diabetes /
- obesity /
- homocysteine
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随着人们生活水平的提高，饮食习惯发生改变，高血压和糖尿病(DM)逐渐成为发生率最高的2种慢性病，二者同时发生会增加心血管事件的风险[1]。肥胖作为一种慢性代谢性疾病，由多种因素引起，若不加以控制会导致2型糖尿病、高血压、各种心脑血管疾病及癌症的发生[2-3]。既往研究[4-5]表明，个体体内脂肪的代谢和分布不只体现在体质量上，体质量指数(BMI)、腰围(WC)、腰高比(WHTR)、腰臀比(WHR)是目前较为常用的评估超重和肥胖的指标。脂质蓄积指数(LAP)与这些指标相比更具优势，能更准确地预测与超重及肥胖相关的疾病[6]。研究[7]表明LAP与高血压及糖尿病患病风险密切相关。本研究对LAP与H型高血压并发糖尿病的相关性研究进行综述。
1. LAP的定义
BMI是评估肥胖最常用的指标，该指标评估全身性肥胖，但不测量体脂分布[8], 亦不能区分脂肪和肌肉，不适合评价身体成分中脂肪含量较多的人。腰围不能准确地反映内脏脂肪含量，而其往往与代谢紊乱因素相关，例如BMI和腰围在家族性高腹腔微粒血症患者中仍可能在正常范围内。因此，需要提出更科学合理的预测超重和肥胖的指标。LAP利用腰围结合血中甲状腺球蛋白(TG)浓度来衡量脂肪堆积，是一种新的衡量肥胖及超重的指标，可以作为BMI和腰围等常用指标的补充[9]。LAP目前在评估高血压、糖尿病及其他心血管疾病风险上使用率很高。无论是男性还是女性, LAP水平升高，患高血压及糖尿病的风险也会随之增加[7]。
2. 高同型半胱氨酸血症(HHcy)与H型高血压
同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，完全由必需氨基酸蛋氨酸的去甲基化形成，主要存在于红肉和乳制品中。其在体内外均可诱导视网膜神经节细胞死亡。与HHcy相关的血管病变包括内皮功能障碍，血管壁畸形，细胞外基质胶原的丢失，以及血脑屏障(BBB)在啮齿动物和人类中的破坏。血液中高水平的Hcy与肾脏和脑部疾病相关，目前作为监测心脑血管疾病危险因素的重要指标被广泛应用[10]。细胞内Hcy或者重新甲基化为蛋氨酸，转化为胱硫醚，或者从细胞中输出[11]。成年人空腹Hcy血浆浓度超过15 μmol/L则可诊断为HHcy。遗传和B族维生素缺乏是其产生的最主要2个因素，此外HHcy的产生还与雌激素水平降低、吸烟等因素有关[12]。高含量的Hcy可导致高血压、吸烟、脂质和脂蛋白代谢等危险因素增加，也可以促进炎性反应、血管内皮细胞衰老、氧化应激等而导致动脉粥样硬化[13-15]。体内总同型半胱氨酸(tHcy)水平高的患者更容易出现血脂异常[16], 可能是由于血浆高tHcy对羟甲基戊二酰辅酶a合酶(胆固醇生物合成的限速酶)有积极作用，亦增加了内皮细胞中胆固醇的积累。HHcy的发生率随着高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低而增加。载脂蛋白A1(apoA-1)是高密度脂蛋白HDL的主要载脂蛋白, Hcy能够通过抑制肝脏中apoA-1的合成，降低血浆中HDL胆固醇的浓度[17]。年轻人和高血压患者尤其能从降低tHcy中获益[18]。Hcy、高血压是卒中和卒中死亡的2个独立的、可改变的危险因素，二者经常并存[19]。在高血压人群中，高Hcy可增加心脑血管病的发病风险[20]。H型高血压是一种特殊的高血压类型，与Hcy的升高有关。既往研究[21]表明，高血压与Hcy的升高对心脑血管风险有协同作用，有数据显示Hcy水平高的高血压，或称为H型高血压，占高血压的74.45%。H型高血压患者血浆hs-CRP水平升高，提示Hcy水平升高是H型高血压患者全身炎症反应的原因之一[22]。H型高血压是视网膜病变的独立危险因素。Hcy对小动脉的损伤机制尚不完全清楚，但Hcy对小血管内皮的损伤可能是其中的重要因素。当Hcy与高血压同时并存时，小血管的损伤往往更为严重。而代谢紊乱是Hcy升高最重要的原因[23]。在慢性肾脏病(CKD)患者中, H型高血压的患病率较高, CKD与H型高血压可能对血管的发生起协同作用，并且H型高血压与靶器官损害有关。HHcy增加了成人高血压患者肾功能下降的风险[24-25]。除此之外, HHcy是中国汉族人群外周动脉疾病(PAD)发病的独立危险因素，不依赖于经典的血管危险因素[26]。据调查老年人患H型高血压的风险较高。男性患H型高血压的概率是女性的5.55倍[27]。CT基因型和TT基因型患者与CC基因型患者相比, H型高血压的发生概率分别为1.36倍和2.76倍。TT基因型的H型高血压患者应尽早开始叶酸和维生素B12的治疗。二甲双胍联合维生素B12及叶酸可有效控制Hcy水平升高[28]。
3. HHcy与糖尿病之间的关系
胰岛素功能受损包括胰岛素抵抗和β-细胞损伤，是糖尿病发病的特征。脂肪毒性、炎症和内质网应激被认为是胰岛素抵抗的3个主要原因。当甘油三酯(TG)持续高水平时，肝素激活脂蛋白脂肪酶，增加循环TG的血管内脂解，从而组织更多地暴露于游离脂肪酸，导致胰岛素抵抗，损害β细胞功能[14, 29]。HHcy通过诱导内质网应激，促进促炎细胞因子的产生，促进巨噬细胞浸润，抑制脂肪胰岛素敏感性[30]。肝细胞中2种重要的同型半胱氨酸代谢酶: 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)活性存在于多种组织中，在大脑中浓度最高。相比之下，胱硫醚-合酶(CBS)活性似乎只存在于肝脏，在肾脏中也有少量存在。胰岛素和葡萄糖在体外添加到肝细胞时都会影响这2种酶的活性。如果这种效应发生在高血糖和高胰岛素血症患者身上，那么Hcy代谢的改变可能会加速与胰岛素抵抗或2型糖尿病相关的大血管疾病[31]。胰岛素抗体(INS-Ab)阳性血清受Hcy水平的影响，后者与糖代谢及IR密切相关。临床上HHcy的2型糖尿病患者的INS-Ab阳性率可能在早期干预的情况下有所降低[32]。1型和2型糖尿病患者的Hcy水平均有所升高。HHcy和糖耐量受损之间可能也存在联系。HHcy患者可能是葡萄糖耐量异常(IGT)的高危人群。氧化应激可能也参与了Hcy与糖代谢异常的精确联系机制, HHcy抑制谷胱甘肽(GSH)的合成, GSH是细胞内主要的抗氧化剂, GSH的消耗与高氧化应激有关[33]。HHcy和尿白蛋白异常排泄均与高胰岛素血症相关，并可能部分解释与胰岛素抵抗相关的心血管疾病风险增加，因为HHcy和微量白蛋白尿也反映了内皮损伤[34]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的最早指标，而2型糖尿病和HHcy是内皮功能障碍的危险因素。伴有Hcy的2型糖尿病患者内皮功能较差。高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常刺激循环活性氧(ROS)和炎症因子，包括C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α。这些导致一氧化氮合成酶(eNOS)生化活性的降低和一氧化氮(NO)生成的减少，导致内皮功能障碍[35]。血液中Hcy含量过高将增大糖尿病的发病率，患者服用维生素B6和B12后，既可以降低血浆的Hcy含量，也可降低血糖含量，继而可以减少高血糖的产生[36]。甲钴胺片可促进2型糖尿病患者体内Hcy合成蛋氨酸增多[28]，进而降低Hcy。
4. LAP与H型高血压之间的关系
高血压不仅发病率高，而且是心血管和肾脏疾病的主要危险因素。不良的饮食习惯和久坐不动的生活方式，正在加剧肥胖和高血压的发生。血清TG浓度和腰围的乘积，即“脂质积聚乘积”与血压呈正相关[37]。有效的干预措施包括减肥、减少膳食钠摄入量、适量饮酒、补充钾、改变饮食习惯和增加体力活动，会对其他心血管危险因素如肥胖和2型糖尿病有积极的影响[38]。男性Hcy水平比女性高，随着BMI的增加, HDL水平显著降低, Hcy、TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平显著增高，但当BMI≥28 kg/m2时，血浆Hcy水平不再随着BMI的增加上升, HHcy能够加重高脂血症对血管的损伤[39]。与BMI或WC相比, LAP升高与高血压风险的相关性更强，且男性人群中LAP水平与高血压风险的线性趋势优于BMI或WC水平与高血压风险的线性趋势。因为内脏脂肪较多而皮下脂肪较少的男性会出现餐后高甘油三酯血症，并显著延迟膳食TG的清除和脂肪代谢异常。因此，结合TG和WC测量的LAP可能是内脏肥胖测量的理想指标[40]。H型高血压占高血压绝大多数，因此LAP能够对其有一定的评估作用。
5. LAP与糖尿病之间的关系
脂质异常在2型糖尿病和糖尿病前期患者中很常见。糖尿病患者的脂质异常通常被称为“糖尿病血脂异常”，其典型特征是TG高、TC高、HDL-C低、高密度及低密度脂蛋白小颗粒水平升高[41]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平可中度升高或正常[42]。成年期脂肪量的增加主要可以归因于肥胖。肥胖增加了多种病理状态的发生风险，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常、高血压和NAFLD(酒精性脂肪性肝病)。游离脂肪酸是脂肪分解的产物，在肥胖相关代谢紊乱的发展中起着关键作用，尤其是胰岛素抵抗[43]。研究[44]表明父母的糖尿病和肥胖史也是2型糖尿病显著的预测因素。血脂异常、腹部肥胖和糖尿病是心脏代谢紊乱的核心组成部分，也是心血管疾病的主要危险因素[45]。治疗胰岛素抵抗患者和2型糖尿病患者的血脂异常可成功减少心血管疾病[46]。中心性肥胖，特别是WC定义的中心性肥胖，在中国人群中与糖尿病视网膜病变(DR)风险相关。而与白种人相比, BMI较低的亚洲人通常更倾向于内脏脂肪沉积[47]。糖尿病肾病(DN)、DR为糖尿病常见的微血管并发症，高甘油三酯腰围(HTGW)表型与DN、DR密切相关[48]。脂质参数能够反映2型糖尿病的发病风险，目前的研究表明，血脂参数与血糖水平之间存在不一致的相关性, TG/HDL-C是评价中国人群胰岛素抵抗和糖尿病的较好指标，可以作为一个简单、易于计算并优于LDL-C和HDL-C的参数，用于评估2型糖尿病的风险[49-51]。而LAP是一种新的连续的脂质过度积累指标，根据腰围和血TG水平计算出来的，被认为是比BMI更好地鉴别糖尿病的指标。WAKABAYASHI I、DAIMON T在2014年的研究中表明LAP和糖尿病之间的联系在年轻女性中也比年轻男性更强，很可能是雌激素的影响[43]。高LAP比高BMI更容易导致DM; 相对于体质量增加, DM形成可能与体内脂质蓄积指数更为密切，大量研究显示肥胖与DM密切相关, LAP比BMI更好地识别DM, 由于LAP含有WC和TG, 相比于单纯的中心性肥胖，更好地反映了体内的脂质蓄积，对DM也有更好的预测效果。根据目前的研究，脂肪组织的储存及缓冲能力不足以分解体内的脂质后，过剩的脂质会累积在肝、肾以及胰岛β细胞等非脂肪组织中导致脂毒性产生，从而导致胰岛细胞功能损伤和胰岛素抵抗，继而形成DM[52]。
6. LAP与H型高血压并发糖尿病之间的关系
高血压常与2型糖尿病合并存在。由于胰岛素作用障碍相对或绝对缺乏，可能影响Hcy的分解代谢，进而引发高Hcy血症。因此糖尿病并发H型高血压的人群在糖尿病并发高血压的人群中占绝大多数[53]。异常脂质谱的累积可能与高血压患者的糖尿病风险相互作用并夸大其风险[54]。而作为降压药物，噻嗪类利尿剂不会增加患糖尿病风险，而受体阻滞剂似乎会增加患糖尿病的风险，但这种副作用必须与受体阻滞剂在降低心血管事件风险方面已被证实的益处相权衡[55]。随着年龄的增长, LAP与DM的关联往往会降低，高血压的LAP临界值逐渐增加[56-57]。腹部区域的过多脂肪沉积具有较高的脑血管疾病(CVD)风险，尤其是动脉高血压和糖尿病[8]。由于LAP更能反映体内的脂肪蓄积，对DM及高血压有更好的预测效果。代谢综合征(MS)主要包括高血糖、高血压、血脂异常及肥胖等，是一种具有多种代谢异常的病理状态[58]。研究[59]表明LAP与成年人MS密切相关, MS发生风险随着LAP的升高而增高; 与WC、TG结合能更有效地预测MS。亦有研究[60]证实糖尿病及高血压等心血管疾病的发病风险与MS密切相关。因此LAP与H型高血压并发糖尿病可能也存在着密切的关系, LAP升高, H型高血压共患糖尿病的可能性会升高，只是目前尚未有研究明确表明这两者之间的联系。
7. 小结
综上所述, H型高血压与糖尿病常常伴发，互相作用，早期诊断和治疗可以达到更好的治疗效果，有效减少并发症的发生，因此寻找一种更准确的预测指标至关重要。LAP综合腰围和血TG水平，比BMI、WHR、腰围等指标更客观，个体差异性相对更小。随着科学技术的发展和研究的深入, LAP的缺陷逐渐被弥补，对于H型高血压合并糖尿病的疗效和预后的预测作用也可进一步的验证。
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