The relationships of the severity of rosacea with serum testosterone, estradiol and intestinal flora in rosacea patients
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摘要:目的
探讨玫瑰痤疮严重程度与血清睾酮、雌二醇、肠道菌群的关系。
方法选取2021年3月—2022年9月诊治的102例玫瑰痤疮患者作为观察组，同期105例健康体检志愿者为对照组。根据临床症状严重程度不同，将患者分为轻度组64例、中度组17例、重度组21例。采用放射免疫法检测血清睾酮、雌二醇水平; 荧光定量聚合酶链反应对肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠埃希杆菌、肠球菌的拷贝数进行检测; 采用Pearson相关性分析对玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平与肠道菌群的相关性进行分析。
结果与对照组[(445.34±68.75) ng/L、(294.25±42.97) pmol/L]比较，观察组玫瑰痤疮患者血清睾酮水平[(547.06±75.13)ng/L]升高，雌二醇[(225.28±25.89) pmol/L]降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 观察组玫瑰痤疮男性患者血清雌二醇水平低于对照组男性，女性患者血清睾酮水平高于对照组女性，差异有统计学意义(P < 0.05)。与对照组比较，观察组玫瑰痤疮患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量减少，大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量增多, B/E值降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。与轻度组比较，中度组、重度组玫瑰痤疮患者血清睾酮水平升高，雌二醇降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 重度组较中度组患者血清睾酮水平升高，雌二醇降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。Pearson相关性分析结果发现，玫瑰痤疮患者血清睾酮水平与双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量均呈负相关(r=-0.409、-0.485, P < 0.05), 与大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量均呈正相关(r=0.502、0.431, P < 0.05); 血清雌二醇水平与双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量均呈正相关(r=0.417、0.526, P < 0.05), 与大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量均呈负相关(r=-0.481、-0.421, P < 0.05)。
结论玫瑰痤疮患者血清睾酮水平升高、雌二醇水平降低与肠道菌群失调有关，在玫瑰痤疮疾病发生、发展中具有一定作用。
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationships of the severity of rosacea with serum testosterone, estradiol and intestinal flora in rosacea patients.
MethodsA total of 102 patients with rosacea diagnosed and treated in our hospital from March 2021 to September 2022 were selected as observation group, and 105 healthy volunteers were selected as control group. According to differed severity of clinical symptoms, the patients were divided into mild group (64 cases), moderate group (17 cases) and severe group (21 cases). Serum testosterone and estradiol levels were detected by radioimmunoassay; the copy numbers of Enterococcus, Escherichia coli, Lactobacillus and Bifidobacterium in intestinal flora were determined by fluorescent quantitative polymerase chain reaction; Pearson correlation analysis was conducted to analyze the correlations of serum testosterone, estradiol levels with intestinal flora in rosacea patients.
ResultsCompared with the control group [(445.34±68.75) ng/L, (294.25±42.97) pmol/L], the serum testosterone level [(547.06±75.13) ng/L]of rosacea patients in the observation group was obviously higher, and the estradiol level [(225.28±25.89) pmol/L] was obviously lower (P < 0.05). The serum estradiol level of males with rosacea in the observation group was obviously lower than that of males in the control group, and the serum testosterone level of females with rosacea in the observation group was obviously higher than that of females in the control group (P < 0.05). Compared with the control group, the number of intestinal Bifidobacteria and Lactobacilli in rosacea patients in the observation group decreased obviously, the number of Escherichia coli and Enterococcus increased obviously, and the B/E decreased (P < 0.05). Compared with mild group, serum testosterone level was increased and estradiol was decreased in moderate and severe groups, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Serum testosterone level in the severe group was higher, and estradiol was lower than that in the moderate group, the differences were statistically significant (P < 0.05). Pearson analysis showed that the serum testosterone level in rosacea patients was negatively correlated with the number of Bifidobacteria and Lactobacillus (r=-0.409, -0.485, P < 0.05), and positively correlated with the number of Escherichia coli and Enterococcus (r=0.502, 0.431, P < 0.05); serum estradiol level was positively correlated with the number of Bifidobacteria and Lactobacillus (r=0.417, 0.526, P < 0.05), and negatively correlated with the numbers of Escherichia coli and Enterococcus (r=-0.481, -0.4, 21, P < 0.05).
ConclusionThe increase of serum testosterone level and the decrease of estradiol level in rosette acne patients are related to the imbalance of intestinal flora, and play certain roles in the occurrence and development of rosette acne.
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Keywords:
- rose acne /
- testosterone /
- estradiol /
- Bifidobacterium /
- Lactobacillus /
- Escherichia coli /
- Enterococcus /
- alteration of intestinal flora
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玫瑰痤疮是一种由面部中央皮肤血管及毛囊皮脂腺引起的慢性炎症性皮肤病，在临床上主要表现为丘疹、脓疱、红斑、毛细血管扩张等，继而出现瘙痒、烧灼、刺痛等症状，严重影响人们的生活[1-2]。因此，寻找与玫瑰痤疮相关的生物标志物有助于临床开发新的治疗靶点。据报道，玫瑰痤疮患者肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的菌落数量减少与胃肠道疾病高发病率有关，而肠道菌群又通过免疫系统和炎症反应影响皮肤疾病的发生[3-4]。睾酮是一种雄性激素，对维持男性的次要性特征和生育能力至关重要[5]。此外，睾酮可以通过脂肪组织来调节炎性细胞因子水平，在心血管疾病、代谢风险、系统性炎症中发挥作用[6-7]。雌二醇是一种雌激素，能够降低血脑屏障通透性、氧化应激、神经炎症和兴奋毒性[8]。研究[9]发现，男性体内也存在雌二醇，对骨骼生长和骨骼健康维持、身体组成和葡萄糖代谢以及血管运动稳定性十分重要。本研究检测玫瑰痤疮患者血清中睾酮、雌二醇的水平，探讨两者与患者肠道菌群失调的相关性，分析两者在玫瑰痤疮发生、发展中的作用，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年3月—2022年9月诊治的102例玫瑰痤疮患者作为观察组，其中男56例，女46例; 平均年龄(32.50±5.50)岁; 体质量指数(32.50±5.50) kg/m2; 吸烟者55例，不吸烟者47例; 饮酒者42例，不饮酒者60例。根据临床症状将患者分为轻度组64例、中度组17例、重度组21例。同时选取同期105例健康体检志愿者作为对照组，其中男55例，女50例，平均年龄(33.20±6.40)岁; 体质量指数(33.20±6.40) kg/m2; 吸烟者53例，不吸烟者52例; 饮酒者40例，不饮酒者65例。与对照组比较，观察组玫瑰痤疮患者在性别、年龄、体质量指数、吸烟、饮酒方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: ①符合玫瑰痤疮的诊断标准[10]者; ②无寻常性痤疮、皮炎等皮肤病者; ③年龄>18周岁，且自愿签署同意书者; ④临床资料完整者。排除标准: ①近期有糖皮质激素、抗生素、抗过敏药物或物理治疗者; ②有胃肠道疾病及手术史者; ③妊娠、哺乳期女性; ④有多囊卵巢综合征、卵巢早衰以及心血管系统性疾病者。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 方法
1.2.1 样本收集
收集所有患者确诊当天(对照组为体检当日)空腹静脉血3~4 mL, 自然冷却至室温后进行血清分离，于-20 ℃冰箱中保存以备检测。同时使用无菌盒收集患者清晨新鲜大便，经过系列稀释后，于-80 ℃超低温冰箱中保存以备菌群测定。
1.2.2 指标检测
采用放射免疫法检测血清睾酮、雌二醇水平: 严格按照人睾酮(货号EK-H12047, 博辉生物科技(广州)有限公司)、雌二醇(货号YT10719, 上海韵泰信息科技有限公司)试剂盒说明书配制梯度标准品，利用酶标仪(型号NanoDrop ND-12000, 美国Thermo公司)对不同浓度标准品的吸光值进行测定，建立吸光度与浓度的工作曲线。于-20 ℃冰箱中取适量血清样本，解冻，测定各样本的吸光度，计算各样本血清睾酮、雌二醇水平。
1.2.3 荧光定量聚合酶链反应(PCR)测定肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠埃希杆菌、肠球菌的拷贝数
对质粒标准品(货号MIR7906, 上海百赛生物有限公司)进行多次梯度稀释，以得到102~1012个拷贝/mL(质粒拷贝数浓度)的标准品为模板，进行荧光定量PCR。反应体系为20 μL: SYBR Green Master Mix 10 μL, 上下游引物各0.5 μL, 模板DNA 2 μL, ddH2O 7 μL; 反应条件: 1个循环(变性5 min 95 ℃), 45个循环(变性10 s 95℃、退火20 s 58或52 ℃、延伸30 s 72 ℃); 反应完毕后分析溶解曲线，以Ct值绘制标准曲线。反应体系、条件不变，将稀释后待测样品DNA进行荧光定量PCR, 对肠道菌群中双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠埃希杆菌、肠球菌的拷贝数量进行检测，同时计算双歧杆菌与大肠埃希杆菌的比值(B/E), B/E < 1提示患者肠道抗定植能力弱，肠道菌群失调; B/E>1提示患者肠道抗定植能力强[11-13]。见表 1。
表 1 各菌属引物信息及退火温度细菌菌属 正向引物5′-3′ 反向引物5′-3′ 退火温度/℃ 扩增片段 双歧杆菌 CTCCTGGAAACGGGTGG GGTGTTCTTCCCGATATCTACA 58 549~563 乳酸杆菌 AGCAGTAGGGAATCTTCCA CACCGCTACACATGGAG 58 341 大肠埃希杆菌 GTTAATACCTTTGCTCATTGA ACCAGGGTATCTAATCCTGTT 58 340 肠球菌 CCCTTATTGTTAGTTGCCATCATT ACTCGTTGTACTTCCCATTGT 52 140 1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0软件对数据进行处理，计量资料均符合正态分布，采用(x±s)表示, 2组数据组间比较采用独立样本t检验，多组数据进行单因素方差分析(组内两两比较进行SNK-q检验); 计数资料以[n(%)]表示，利用χ2检验进行比较; 采用Pearson相关性分析对玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平与肠道菌群的相关性进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组血清睾酮、雌二醇水平比较
与对照组比较，观察组玫瑰痤疮患者血清睾酮水平升高，雌二醇水平降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组血清睾酮、雌二醇水平比较(x±s)组别 n 睾酮/(ng/L) 雌二醇/(pmol/L) 对照组 105 445.34±68.75 294.25±42.97 观察组 102 547.06±75.13* 225.28±25.89* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 不同性别玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平比较
观察组玫瑰痤疮男性患者血清雌二醇水平低于对照组男性，玫瑰痤疮女性患者血清睾酮水平高于对照组女性，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同性别玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平比较(x±s)组别 性别 n 睾酮/(ng/L) 雌二醇/(pmol/L) 对照组 男 55 480.12±70.32 194.35±30.17 女 50 407.08±67.02 404.14±57.05 观察组 男 56 504.08±72.67 92.34±19.54* 女 46 599.38±78.12# 387.12±33.62 与对照组男性比较, *P < 0.05; 与对照组女性比较, #P < 0.05。 2.3 2组菌群情况比较
与对照组比较，观察组玫瑰痤疮患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量减少，大肠埃希杆菌、肠球菌增多, B/E降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组菌群情况比较(x±s)组别 n 双歧杆菌 乳酸杆菌 大肠埃希杆菌 肠球菌 B/E 对照组 105 8.67±1.43 6.44±1.06 6.63±1.02 6.32±0.99 1.31±0.21 观察组 102 6.88±1.14* 5.06±1.11* 7.85±1.11* 7.56±1.15* 0.88±0.10* B/E: 双歧杆菌与大肠埃希杆菌比值。与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 不同程度玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平比较
与轻度组比较，中度组、重度组玫瑰痤疮患者血清睾酮水平升高，雌二醇降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 重度组较中度组患者血清睾酮水平升高，雌二醇降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 不同程度玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平比较(x±s)组别 n 睾酮/(ng/L) 雌二醇/(pmol/L) 轻度组 64 508.58±73.12 246.12±29.12 中度组 17 566.57±75.52* 217.47±24.44* 重度组 21 648.54±80.94*# 168.09±17.22*# 与轻度组比较, *P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。 2.5 玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平与肠道菌群数量的相关性
Pearson相关性分析发现，玫瑰痤疮患者血清睾酮水平与双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量均呈负相关，与大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量均呈正相关(P < 0.05); 血清雌二醇水平与双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量均呈正相关，与大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量均呈负相关(P < 0.05), 见表 6。
表 6 玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平与肠道菌群数量的相关性指标 双歧杆菌 乳酸杆菌 大肠埃希杆菌 肠球菌 睾酮/(ng/L) r -0.409 -0.485 0.502 0.431 P < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 雌二醇/(pmol/L) r 0.417 0.526 -0.481 -0.421 P < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 3. 讨论
玫瑰痤疮是一种能够引起面部红斑、红肿的常见皮肤疾病，能够引起眼睛烧灼感和疼痛，易复发且持续时间长，易逐渐恶化[14]。研究[15-17]发现，玫瑰痤疮常与胃肠道疾病并发，受先天性和适应性免疫系统失调、微生物紊乱、永久性毛细血管扩张等因素影响，一些生物物质如肠道碱性磷酸酶、肠道细菌、血管活性肠肽等与肠道中炎症反应、血浆激肽释放酶-激肽有关，参与了玫瑰痤疮的发生、发展。因此，寻找与玫瑰痤疮相关的因子，及时加以干预，以便在临床医疗中对患者进行及时治疗。
性激素是人体内重要的物质，性激素失调对心血管病、冠心病、内分泌疾病等都会产生影响[18]。睾酮和雌二醇是人体内主要的性激素，在氧化应激、炎症、血管舒张等方面具有重要的作用。睾酮能够对细胞间脂质的合成、毛发生长、表皮的有丝分裂活性等许多皮肤功能产生影响，青春期雄激素和酶活性的增加引起皮脂腺产生皮脂[19]。雌二醇可在缺氧等应激情况下影响血管系统的血管舒张，能够调节炎症反应，并直接影响免疫系统细胞[20]。ZH C等[21]在研究性激素水平与玫瑰痤疮发展关系时发现，玫瑰痤疮是一种激素介导的疾病，男性患者睾酮水平升高，雌二醇水平降低。较高的睾丸激素增加了女性患者2型糖尿病和多囊卵巢综合征的风险[22]。BISHT A等[23]发现，丙酸杆菌和睾酮能够诱导痤疮发生，造成皮脂腺功能紊乱、皮脂分泌过多和脂肪酸成分改变。本研究发现，与对照组比较，观察组玫瑰痤疮患者血清睾酮水平明显升高，雌二醇显著降低，说明血清中睾酮、雌二醇水平与玫瑰痤疮具有一定关系。随着病情的加重，玫瑰痤疮患者血清睾酮水平依次升高，雌二醇依次降低，说明睾酮、雌二醇与玫瑰痤疮关系密切。进一步对不同性别患者血清中的睾酮、雌二醇水平进行比较发现，观察组玫瑰痤疮男性患者血清雌二醇水平低于对照组男性，女性患者血清睾酮水平高于对照组女性，提示血清中的睾酮、雌二醇水平在不同性别中具有显著差异，高水平的睾酮造成女性性激素水平紊乱，引起皮脂腺产生皮脂，从而造成女性玫瑰痤疮发病，而低水平的雌二醇会造成血管扩张，促进炎症水平升高，对免疫系统产生影响，从而引起男性发生玫瑰痤疮。通过对肠道菌群数量的研究发现，与对照组比较，观察组玫瑰痤疮患者肠道双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量减少，大肠埃希杆菌、肠球菌增多, B/E降低，说明玫瑰痤疮患者双歧杆菌、乳酸杆菌等优势菌群数量减少，大肠埃希杆菌、肠球菌致病菌增多，定植抗力减弱，肠道免疫、代谢功能出现异常，易感染细菌，提示肠道菌群失调与玫瑰痤疮的发生与发展密切相关。Pearson法分析发现，玫瑰痤疮患者血清睾酮水平与双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量均呈负相关，与大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量均呈正相关; 血清雌二醇水平与双歧杆菌、乳酸杆菌菌群数量均呈正相关，与大肠埃希杆菌、肠球菌菌群数量均呈负相关，说明玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平与肠道菌群失调有关。推测高水平睾酮、低水平雌二醇可引起机体炎症因子的释放，促进血管扩张，造成肠道菌群失调，从而参与玫瑰痤疮的发生、发展。
综上所述，玫瑰痤疮患者血清中睾酮水平升高、雌二醇水平降低与肠道菌群失调有关，在玫瑰痤疮的发生、发展中具有一定作用。然而睾酮、雌二醇、肠道菌群与玫瑰痤疮患者严重程度相关的具体机制仍需进一步探讨。
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表 1 各菌属引物信息及退火温度
细菌菌属 正向引物5′-3′ 反向引物5′-3′ 退火温度/℃ 扩增片段 双歧杆菌 CTCCTGGAAACGGGTGG GGTGTTCTTCCCGATATCTACA 58 549~563 乳酸杆菌 AGCAGTAGGGAATCTTCCA CACCGCTACACATGGAG 58 341 大肠埃希杆菌 GTTAATACCTTTGCTCATTGA ACCAGGGTATCTAATCCTGTT 58 340 肠球菌 CCCTTATTGTTAGTTGCCATCATT ACTCGTTGTACTTCCCATTGT 52 140 
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表 2 2组血清睾酮、雌二醇水平比较(x±s)
组别 n 睾酮/(ng/L) 雌二醇/(pmol/L) 对照组 105 445.34±68.75 294.25±42.97 观察组 102 547.06±75.13* 225.28±25.89* 与对照组比较, *P < 0.05。
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表 3 不同性别玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平比较(x±s)
组别 性别 n 睾酮/(ng/L) 雌二醇/(pmol/L) 对照组 男 55 480.12±70.32 194.35±30.17 女 50 407.08±67.02 404.14±57.05 观察组 男 56 504.08±72.67 92.34±19.54* 女 46 599.38±78.12# 387.12±33.62 与对照组男性比较, *P < 0.05; 与对照组女性比较, #P < 0.05。
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表 4 2组菌群情况比较(x±s)
组别 n 双歧杆菌 乳酸杆菌 大肠埃希杆菌 肠球菌 B/E 对照组 105 8.67±1.43 6.44±1.06 6.63±1.02 6.32±0.99 1.31±0.21 观察组 102 6.88±1.14* 5.06±1.11* 7.85±1.11* 7.56±1.15* 0.88±0.10* B/E: 双歧杆菌与大肠埃希杆菌比值。与对照组比较, *P < 0.05。
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表 5 不同程度玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平比较(x±s)
组别 n 睾酮/(ng/L) 雌二醇/(pmol/L) 轻度组 64 508.58±73.12 246.12±29.12 中度组 17 566.57±75.52* 217.47±24.44* 重度组 21 648.54±80.94*# 168.09±17.22*# 与轻度组比较, *P < 0.05; 与中度组比较, #P < 0.05。
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表 6 玫瑰痤疮患者血清睾酮、雌二醇水平与肠道菌群数量的相关性
指标 双歧杆菌 乳酸杆菌 大肠埃希杆菌 肠球菌 睾酮/(ng/L) r -0.409 -0.485 0.502 0.431 P < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 雌二醇/(pmol/L) r 0.417 0.526 -0.481 -0.421 P < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05
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