Construction and validation of a clinical prediction model for early renal injury in patients with immunoglobulin A vasculitis
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摘要:目的
建立过敏性紫癜患者发生早期肾损伤的临床预测模型，并验证其有效性。
方法选取165例免疫球蛋白A(IgA)血管炎患者作为研究对象，依据病情是否累及肾脏分为肾损伤组(65例)和无肾损伤组(100例); 采集患者入院时资料(如年龄、性别、身高、体质量、心率、生活环境等一般资料，中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值等实验室检查指标)。采用单因素Logistic回归分析筛选高危因素，以逐步法建立临床预测模型，通过R4.2.2软件运行rms程序包将模型可视化。模型预测性能从模型区分度、校准度、可推广性(准确性、稳定性)3个方面进行评价; 模型内部验证采用十折交叉验证及Bootstrap法; 采用时段验证的方式进行外部验证。
结果2组患者生活环境、心率、血小板与淋巴细胞比值、血小板计数、乳酸脱氢酶、白细胞介素-6、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。单因素Logistic回归分析结果显示，生活环境、心率、血小板与淋巴细胞比值、白细胞介素-6、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白是IgAV患者发生早期肾损伤的影响因素(P < 0.05)。基于影响因素构建IgAV患者发生早期肾损伤的临床预测模型，随机拆分的十折交叉验证、Bootstrap重复抽样1 000次这2种验证方式均显示，该模型具有较好的准确性和稳定性。模型受试者工作特征曲线的曲线下面积(AUC)为0.87, 决策曲线分析显示，该模型预测IgAV患者发生肾损伤的概率阈值为0.10~1.00时，患者净获益率大于0。校准曲线分析、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、外部验证均显示该模型预测效能良好。
结论该模型对肾损伤患者的区分度较高，对临床决策具有一定指导价值，但需要多中心数据对模型进行进一步优化。
Abstract:ObjectiveTo construct a clinical prediction model of early renal injury in patients with Henoch-SchÖnlein purpura and verify its effectiveness.
MethodsThere are 165 patients with immunoglobulin A(IgA)vasculitis were selected as research objects. Patients were divided into kidney injury group (65 cases) and no kidney injury group (100 cases) according to whether the disease involved in kidney or not. Clinical data (general data including age, sex, height, body weight, heart rate, living environment, and laboratory indicators including neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio) were collected at admission. Single-factor Logistic regression analysis was used to screen the high-risk factors, and the clinical prediction model was established with the method of step by step. The model was visualized by running the rms package with R4.2.2 software. The prediction performance of the model was evaluated from three aspects: model differentiation degree, calibration degree, and extensibility (accuracy and stability). The model was internally verified by ten-fold cross-validation and Bootstrap method, and externally verified by time period validation.
ResultsThere were statistically significant differences in living environment, heart rate, platelet-to-lymphocyte ratio, platelet count, lactate dehydrogenase, interleukin-6, urinary β2-microglobulin and urinary microalbumin between two groups (P < 0.05). Single-factor Logistic regression analysis showed that living environment, heart rate, platelet-to-lymphocyte ratio, interleukin-6, urinary β2-microglobulin and urinary microalbumin were the influencing factors of early kidney injury in IgAV patients (P < 0.05). A clinical prediction model for early kidney injury in IgAV patients was established based on the influencing factors, and random split 10-fold cross-validation and Bootstrap repeated sampling 1 000 times showed that the model had good accuracy and stability. The area under the curve (AUC) of receiver operating characteristic curve of the model was 0.87. Decision curve analysis showed that when the probability threshold of kidney injury in IgA vasculitis patients predicted by this model was 0.10 to 1.00, the net benefit rate of patients was greater than 0. Calibration curve analysis, Hosmer-Lemeshow goodness of fit test, and external validation all showed that the model had good predictive performance.
ConclusionThe model can distinguish patients with kidney injury of IgAV in a high degree of differentiation and has a certain guiding value for clinical decision-making. The model would be perfect with multi-center data in the future.
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Keywords:
- vasculitis /
- Henoch-Schönlein purpura /
- kidney injury /
- risk factors /
- prediction model
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过敏性紫癜(HSP)被称为免疫球蛋白A(IgA)血管炎(IgAV), 是一类微血管变态反应性出血性疾病[1], 患者常表现为皮肤瘀点、瘀斑，可伴有循环系统、消化系统、泌尿系统损伤，其中肾脏损伤可导致IgAV肾炎(IgAVN), 属于IgAV严重并发症，如治疗不及时可进展为肾功能衰竭，严重影响患者预后[2]。肾穿刺活检是当前评价肾脏损伤程度的金标准，但侵入性操作会导致出血、感染等风险，操作不当可能导致不可逆肾损伤[3]。因此，探索一种有效、无创的肾损伤辅助诊断方式作为肾穿刺的补充诊断方式，提高肾损伤诊断水平，一直是临床研究的热点。研究[4-5]显示，中性粒细胞与淋巴细胞的比值(NLR)在IgAV患者发生肾损伤时显著升高，血小板与淋巴细胞的比值(PLR)和白细胞介素-6(IL-6)是IgAV患者发生肾损伤的危险因素，血小板和IL-6可通过刺激巨核细胞或刺激血小板生成素的合成，导致血小板大量生成，进一步加剧免疫炎症反应。血常规及尿常规等实验室检查指标在临床普遍应用。血常规及尿常规中相关指标与IgAV患者发生肾损伤具有一定相关性。本研究筛选IgAV患者发生肾损伤的危险因素，并构建临床预测模型，以早期识别肾损伤患者，及时发现病情变化，为调整治疗方案提供帮助。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2022年9月湖北医药学院附属随州医院(随州市中心医院)收治的165例IgAV患者为研究对象，其中男86例，女者79例。纳入患者均符合IgAV诊断标准，诊断需主要标准加至少1条次要标准[6]。主要标准：分批出现的可触及性非血小板减少皮肤紫癜。次要标准: ①急性弥漫性腹痛; ②组织学显示以IgA沉积为主; ③关节炎或关节痛; ④肾脏损害。排除标准: ①患者既往有其他疾病，如消化系统疾病、泌尿系统疾病以及急慢性感染性疾病等; ②入院前3个月使用激素、免疫抑制剂等药物治疗者; ③患者入院前3个月有手术、外伤、输血史等; ④入院前已经接受相关治疗的患者。依据患者病情是否累及肾脏将患者分为肾损伤组(65例)和无肾损伤组(100例)，其中肾损伤组患者尿蛋白阳性或尿红细胞>5个/高倍视野，无肾损伤组患者尿常规均正常。本研究经医学伦理委员批准(医科伦审2022第07号)。
1.2 方法
收集患者入院时相关临床资料，包括年龄、性别、身高、体质量、心率、生活环境(城镇/乡村)等一般资料。记录2组中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血肌酐、乳酸脱氢酶、白细胞介素-6、尿素氮、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白等实验室检查资料，计算体质量指数(BMI)、NLR、PLR、尿微量白蛋白与肌酐比值。
1.3 模型构建和评价
将统计分析中P < 0.05的指标通过IBM SPSS statistics 23.0进行单因素Logistic回归分析，回归分析结果P < 0.05的指标认定为可以反映IgAV患者发生肾损伤的独立危险因素，将独立危险因素纳入二元Logistic回归模型，运用R4.2.2的rms程序包进行模型构建及模型可视化。
采用模型区分度、校准度以及可推广性评价模型。区分度是指模型区分高风险和低风险的能力，以C指数评价，在Logistic回归模型中, C指数等于根据所构建模型绘制出的受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC), 取值范围0~1, 值越大代表模型区分度越高; 校准度以Hosmer-Lemeshow拟合优度检验和校准曲线评价，在Hosmer-Lemeshow拟合优度检验中, P>0.05表明模型拟合度较好，在校准曲线评价中，曲线越接近斜率为1的参考线，模型校准度越高; 临床适用性以决策曲线评价[7]。
采用R4.2.2软件运行rms程序包构建IgAV患者发生肾损伤的临床预测模型，并进行模型可视化，通过随机拆分的十折交叉验证及Bootstrap法重复抽样1 000次计算一致性指数(CI)对模型进行验证，绘制ROC曲线、校准曲线、决策曲线以及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评估模型的临床有效性。P < 0.05为差异有统计学意义，在Hosmer-Lemeshow检验中，P>0.05表明模型拟合度较好。
1.4 模型验证
模型内部验证通过随机拆分的十折交叉验证及Bootstrap法重复抽样1 000次计算CI对模型进行验证，以ROC曲线的AUC值作为评价指标，数值越接近1，预测效果越好[7]。模型外部验证采用时段验证方式。
1.5 统计学方法
采用IBM SPSS statistics 23.0统计学软件进行数据分析。以相对数表示计数资料，组间采用卡方检验进行比较。计量资料中符合正态分布且方差齐的资料采用(x±s)表示, 2组间比较行t检验; 不符合正态分布的资料以[M(P25, P75)]表示，组间比较采用秩和检验[1]。
2. 结果
2.1 2组患者临床资料比较
2组性别、年龄、体质量指数、NLR、尿素氮、血肌酐比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2组临床资料比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]临床资料 无肾损伤组(n=100) 有肾损伤组(n=65) χ2/t/z P 性别 女 54(54.00) 25(38.46) 3.811 0.051 男 46(46.00) 40(61.54) 农村 56(56.00) 51(78.46) 8.719 0.003 城市 44(44.00) 14(21.54) 年龄/岁 9.04±3.76 9.23±3.35 -0.331 0.741 体质量指数/(kg/m2) 18.49±4.54 18.24±4.27 0.344 0.731 心率/(次/min) 91.46±12.14 83.65±12.40 4.007 < 0.001 NLR 2.09(1.43, 3.40) 2.34(1.59, 3.91) -1.497 0.766 PLR 118.86(93.78, 158.44) 160.03(113.04, 215.98) 1.714 0.006 血小板计数/(×109/L) 256.23±82.82 297.02±69.04 -3.294 0.001 血肌酐/(μmol/L) 39.41±16.69 39.68±14.56 -0.106 0.916 乳酸脱氢酶/(U/L) 251.41±76.33 225.95±63.38 2.234 0.027 IL-6/(pg/mL) 8.02±7.75 10.84±7.87 -2.263 0.025 尿素氮/(mmol/L) 4.20±1.25 4.08±1.14 0.666 0.506 尿β2-微球蛋白/(μg/L) 49.00(25.25, 161.75) 223.00(41.50, 627.00) 2.235 < 0.001 尿微量白蛋白/(mg/L) 12.00(5.25, 18.98) 26.00(8.00, 47.55) 2.979 < 0.001 尿微量白蛋白/肌酐 0.31(0.12, 0.50) 0.82(0.34, 1.63) 3.013 < 0.001 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞的比值; PLR: 血小板与淋巴细胞的比值; IL-6: 白细胞介素-6。 2.2 IgAV患者发生肾损伤的影响因素分析
以是否发生肾损伤为因变量，以生活环境、心率、PLR、血小板计数、乳酸脱氢酶、白细胞介素-6、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白为自变量，进行单因素Logistic回归分析。结果显示，生活环境、心率、PLR、白细胞介素-6、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白是IgAV患者发生早期肾损伤的影响因素(P < 0.05)。见表 2。
表 2 IgAV患者发生肾损伤的单因素Logistic回归分析结果变量 β SE Wald P OR 95% CI 生活环境 1.193 0.479 6.139 0.013 3.296 1.288~8.431 心率 -0.056 0.020 7.814 0.005 0.946 0.910~0.984 PLR 0.004 0.002 4.994 0.025 1.004 1.000~1.007 血小板计数 0.005 0.003 3.745 0.053 1.005 1.000~1.010 乳酸脱氢酶 -0.001 0.003 0.013 0.749 0.999 0.992~1.005 IL-6 0.079 0.028 8.184 0.004 1.082 1.025~1.143 尿β2-微球蛋白 0.003 0.001 5.920 0.015 1.003 1.000~1.005 尿微量白蛋白 0.031 0.014 4.629 0.031 1.031 1.003~1.061 2.3 IgAV患者发生肾损伤临床预测模型构建
将Logistic回归分析结果(生活环境、心率、PLR、白细胞介素-6、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白)引入统计学软件R4.2.2, 运行程序包rms建立IgAV患者发生肾损伤的临床预测模型并进行列线图可视化处理，具体处理方法见https://nmofhsp.shinyapps.io/dynnomapp/。
2.4 模型验证
随机拆分的十折交叉验证(精确度=0.79, Kappa=0.55); Bootstrap法重复抽样1 000次, CI为0.85; 受试者工作特征(ROC)曲线分析AUC为0.87(95%CI: 0.81~0.93), 表明该模型具有较高的区分度，见图 1。校准曲线分析结果显示，该模型预测IgAV发生肾损伤的发生率与实际发生率基本吻合，见图 2。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，该模型预测IgAV引发的肾损伤发生率与实际发生率比较，差异无统计学意义(P=0.41)。决策曲线分析结果显示，该模型预测IgAV患者发生肾损伤风险的概率阈值为0.10~1.00时，给患者带来的净获益概率大于0, 见图 3。收集2022年10月1日—2023年5月1日入院患者临床资料进行时段验证，经筛选仅有16例患者临床资料符合纳入和排除标准，经IgAV肾损伤临床预测模型预测，预测结果与实际发生情况符合(AUC=0.93)。
3. 讨论
本研究结果表明，2组患者NLR、血肌酐、尿素氮水平比较，差异无统计学意义(P>0.05), 说明NLR、血肌酐等指标预测IgAV患者早期肾损伤价值不高。生活环境、白细胞介素-6、尿β2-微球蛋白、尿微量白蛋白等对早期肾损伤有预测价值，与IgAV早期肾损伤标记物的研究[8]结果具有一致性。数据分析显示，心率高是IgAV患者的保护性因素，心率较高的患者发生肾损伤的可能性更低。目前尚缺乏关于心率与肾损伤的相关研究，但关于心率与心血管损伤、修复的哺乳动物研究[9]发现，长期心动过缓可导致缺血、毛细血管新生以及毛细血管密度增加，毛细血管密度在中度IgA肾病患者中表达水平最高，这虽然在一定程度上解释了本研究出现心率与肾损伤具有相关性的结果，但本研究结果可能因单中心、样本容量的原因导致统计偏差。流行病学研究[10]显示, IgAV的发生具有城乡差异，农村地区较城市地区的患病率更高，这可能受监护人的关注度、饮食习惯、空气质量等因素的影响，具体原因需进一步研究。理论上血小板在IgAV患者发生肾损伤时能够发挥修复血管内皮的作用，聚集后形成微血栓并释放活性物质，增加肾小球基底膜的通透性，最终导致血尿、蛋白尿。国外相关研究[11]提示，血小板计数大于500×109/L是患者发生IgAVN的独立危险因素之一。但本研究经单因素回归分析, 2组血小板计数差异无统计学意义(P=0.05), 可能与地域差异及患者肾损伤程度有关。NLR、PLR能够预测多种疾病的进展及预后，在IgAV患者合并胃肠道出血和肾损伤的标志物研究中, NLR、PLR均可显著反映预后结局。但本研究NLR未能明显反映肾损伤结局，说明NLR预测早期肾损伤的价值有限，后期经大样本多中心的研究可证实此结论。PLR已被证实对2型糖尿病患者的肾损伤结局事件具有预测价值[12]。JASZCZURA M等[5]研究发现, IgAV合并肾损伤患者血小板增多和活化，肾损伤组的PLR高于非肾损伤组，与本研究结果一致。关于IgAV患者发生肾损伤的相关标记物研究[13]表明，尿常规异常，尿微量蛋白升高、血尿素氮、血肌酐升高的患者，肾穿刺活检常提示肾损伤。
临床主要从区分度、校准度、可推广性(准确性、稳定性)3个方面评价模型预测的效能[14]。区分度常以制作ROC曲线计算AUC以考察模型区分能力, AUC大于0.75且越接近于1，提示模型预测区分度越好[15]。本研究构建的IgAV早期肾损伤临床预测模型的AUC为0.87, 具有较好的区分度。校准度以校准曲线分析、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验考察模型预测概率与实际发生率的吻合程度，本研究校准曲线斜率接近1, Hosmer-Lemeshow拟合优度检验均显示该模型预测效能良好。决策曲线是处理假阳性与真阳性决策获益的一种方法，以图形方式对比无预测的净收益与有预测净收益之间的关系，本研究中决策曲线显示, IgAV早期肾损伤临床预测模型预测IgAV患者发生肾损伤风险的概率阈值为0.10~1.00时，该模型给患者带来净获益的概率大于0。
关于IgAV肾损伤临床预测模型的研究较少。本研究构建的临床预测模型(AUC=0.87, AIC=154.96)较宋均亚等[16]构建的模型(AUC=0.86, AIC=195.88)预测价值高。本研究中AUC更接近数值1, 区分度更好，模型复杂度和拟合评价指标AIC(赤池信息准则)值更低，且模型外部验证的AUC为0.93, 说明本研究构建的IgAV肾损伤临床预测模型预测效能更好。IgAV患者进展为IgAVN是影响患者病程及预后的决定性因素，临床以肾穿刺活检病理分级为评估肾损伤的“金标准”，但大部分基层医院并不能开展肾穿刺活检技术，且该检查手段为有创操作，可继发肾损伤导致肾周血肿、引发感染[17]。因此，探索IgAV患者早期肾损伤有效、无创的补充诊断方式具有极大的临床价值。
综上所述，本研究综合多个观察指标，以临床预测模型的形式对患者病情进行评估预测，可增加预测稳定性，降低单一指标带来的过拟合问题，从而为IgAV早期肾损伤患者的诊断以及后续治疗方案的调整提供依据。但本研究为单中心研究，样本量相对较少，结果可能存在一定偏倚，后期在多中心、大样本、样本标准化的条件下，可通过算法提高数据缺失情况下的预测能力，完善IgAV早期肾损伤临床预测模型，为临床决策提供参考。
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表 1 2组临床资料比较(x±s)[M(P25, P75)][n(%)]
临床资料 无肾损伤组(n=100) 有肾损伤组(n=65) χ2/t/z P 性别 女 54(54.00) 25(38.46) 3.811 0.051 男 46(46.00) 40(61.54) 农村 56(56.00) 51(78.46) 8.719 0.003 城市 44(44.00) 14(21.54) 年龄/岁 9.04±3.76 9.23±3.35 -0.331 0.741 体质量指数/(kg/m2) 18.49±4.54 18.24±4.27 0.344 0.731 心率/(次/min) 91.46±12.14 83.65±12.40 4.007 < 0.001 NLR 2.09(1.43, 3.40) 2.34(1.59, 3.91) -1.497 0.766 PLR 118.86(93.78, 158.44) 160.03(113.04, 215.98) 1.714 0.006 血小板计数/(×109/L) 256.23±82.82 297.02±69.04 -3.294 0.001 血肌酐/(μmol/L) 39.41±16.69 39.68±14.56 -0.106 0.916 乳酸脱氢酶/(U/L) 251.41±76.33 225.95±63.38 2.234 0.027 IL-6/(pg/mL) 8.02±7.75 10.84±7.87 -2.263 0.025 尿素氮/(mmol/L) 4.20±1.25 4.08±1.14 0.666 0.506 尿β2-微球蛋白/(μg/L) 49.00(25.25, 161.75) 223.00(41.50, 627.00) 2.235 < 0.001 尿微量白蛋白/(mg/L) 12.00(5.25, 18.98) 26.00(8.00, 47.55) 2.979 < 0.001 尿微量白蛋白/肌酐 0.31(0.12, 0.50) 0.82(0.34, 1.63) 3.013 < 0.001 NLR: 中性粒细胞与淋巴细胞的比值; PLR: 血小板与淋巴细胞的比值; IL-6: 白细胞介素-6。 
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表 2 IgAV患者发生肾损伤的单因素Logistic回归分析结果
变量 β SE Wald P OR 95% CI 生活环境 1.193 0.479 6.139 0.013 3.296 1.288~8.431 心率 -0.056 0.020 7.814 0.005 0.946 0.910~0.984 PLR 0.004 0.002 4.994 0.025 1.004 1.000~1.007 血小板计数 0.005 0.003 3.745 0.053 1.005 1.000~1.010 乳酸脱氢酶 -0.001 0.003 0.013 0.749 0.999 0.992~1.005 IL-6 0.079 0.028 8.184 0.004 1.082 1.025~1.143 尿β2-微球蛋白 0.003 0.001 5.920 0.015 1.003 1.000~1.005 尿微量白蛋白 0.031 0.014 4.629 0.031 1.031 1.003~1.061
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