Changes of thrombomodulin and nitric oxide synthase in patients with acute ischemic stroke and their significance
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摘要:目的
探讨血栓调节蛋白(TM)和一氧化氮合酶(NOS)在急性缺血性卒中(AIS)患者中的变化及其对早期神经功能恶化(END)的预测价值。
方法回顾性纳入90例发病时间在24 h内的AIS患者作为研究对象, 患者均接受临床血管内治疗。治疗前后分别采用酶联免疫吸附试验、分光光度法检测AIS患者血清TM、NOS水平, 并收集患者的临床资料。根据发病后7 d神经功能缺损量表(NDS)评分, 将AIS患者分为END组(≥ 15分)29例和非END组(< 15分)61例。对AIS患者发生END的影响因素进行单因素分析, 采用Logistic回归分析法明确AIS患者发生END的独立危险因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线, 评估TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测价值。
结果治疗后, END组TM、NOS水平分别为(16.07±3.69) IU/mL、(30.21±4.60) U/mL, 分别高于非END组的(12.37±2.97) IU/mL、(25.27±3.72) U/mL, 差异有统计学意义(P < 0.05)。单因素分析结果显示, 与非END组比较, END组患者年龄较大, 发作至入院时间较长, TM、NOS水平较高, 差异有统计学意义(P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, 年龄≥ 65岁、发作至入院时间长、TM水平高、NOS水平高均为AIS患者发生END的独立危险因素(P < 0.05)。ROC曲线显示, TM水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、曲线下面积(AUC)分别为61.28%、86.19%、0.779, NOS水平预测AIS患者发生END的敏感度、特异度、AUC分别为68.64%、84.29%、0.724。
结论发生END的AIS患者血清TM、NOS水平较高, TM、NOS可作为预测AIS患者发生END的生物学指标。
Abstract:ObjectiveTo explore the changes of thrombomodulin (TM) and nitric oxide synthase (NOS) in patients with acute ischemic stroke (AIS) and their predictive value in early neurological deterioration (END).
MethodsA total of 90 AIS patients with onset of disease within 24 hours were retrospectively analyzed, receiving clinical endovascular treatment. Enzyme-linked immunosorbent assay and spectrophotometry were used to determine the levels of TM and NOS in patients with AIS before and after treatment, and the clinical data of the patients were collected. The patients were divided into END group (n=29, scoring ≥ 15) and non-END group(n=61, scoring < 15) according to the score of Neurological Deficit Scale (NDS). Univariate analysis was performed on the influencing factors of the occurrence of END in AIS patients, and the independent risk factors of the occurrence of END in AIS patients were identified by Logistic regression analysis. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn to evaluate the predictive value of TM and NOS levels for the occurrence of END in AIS patients.
ResultsAfter treatment, the levels of TM and NOS in the END group were (16.07±3.69) IU/mL and (30.21±4.60) U/mL, respectively, which were higher than (12.37±2.97) IU/mL and (25.27±3.72) U/mL in the non-END group (P < 0.05). Univariate analysis showed that the patients in the END group had older age, longer time from onset to admission, and higher levels of TM and NOS compared with the non-END group (P < 0.05). Logistic regression analysis showed that age ≥ 65 years, long duration from onset to hospitalization, and high levels of TM and NOS were risk factors for the occurrence of END in AIS patients(P < 0.05). ROC curve showed that the sensitivity, specificity, and area under the curve(AUC) of TM level in predicting the occurrence of END in AIS patients were 61.28%, 86.19%, and 0.779, respectively; the sensitivity, specificity, and AUC of NOS level in predicting the occurrence of END in AIS patients were 68.64% and 84.29%, and 0.724 respectively.
ConclusionSerum levels of TM and NOS in AIS patients with END are higher, and TM and NOS can be used as biological indicators to predict the occurrence of END in AIS patients.
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中国是世界上糖尿病患者最多的国家，达到1.298亿人[1], 而胰岛素作为治疗糖尿病最重要的手段之一，使用率达到61.53%[2], 极易导致胰岛素相关性低血糖发生率的升高，频繁发生低血糖又易导致低血糖察觉意识受损(IAH)。IAH主要是指经胰岛素治疗后糖尿病患者感知低血糖症状、频率及强度的敏感性减弱或缺失[3]。由于IAH患者早期丧失识别低血糖发作的能力，容易出现严重低血糖症状，如精神错乱、行为异常、昏迷甚至死亡等[4]。因此, IAH研究成为各国学者关注的热点。目前，国内IAH研究还处于起步阶段，且未有相关随机对照试验研究及热点分析等。本研究以Web of Science(WOS)核心集数据库、PubMed及Scopus为数据源，采用文献计量学方法对国外IAH研究进行可视化分析，全面了解近年来IAH研究现状、不良影响及有效干预措施，为中国临床及科研提供参考思路和方法。
1. 资料与方法
1.1 文献来源与检索策略
本研究选取WOS核心集、PubMed和Scopus数据库中关于IAH相关研究。英文检索主题词为“impaired awareness of hypoglycemia ”或“impaired awareness of hypoglycaemia”。检索时间均为各数据库建库至2021年3月15日, WOS核心集建库时间为1985年, PubMed数据库为1980年, Scopus数据库为1991年，统一标椎后的检索时间均为1991年1月1日—2021年3月15日。
1.2 文献纳入与排除标准
纳入标准: ①内容与IAH有关且主要介绍IAH的文献; ②英文发表的期刊论文。排除标准: ①重复发表的文献; ②与研究内容不符的文献; ③会议论文、信件、评论及新闻等; ④无法获取全文的文献。
1.3 资料提取与分析
根据研究内容和目的，使用Endnote X9软件对纳入文献进行去重处理，运用Excel软件提取需要的关键信息，包括发文年份、作者、发文国家、发文机构和关键词等，将相关信息导入CiteSpace5.7. R5软件进行可视化分析。
2. 结果
2.1 检索结果
共检索到593篇文献，其中WOS核心集210篇, PubMed 179篇, Scopus 204篇。将文献全部导入文献管理软件EndnoteX9中，去除重复文献205篇，对剩余388篇文献进行题目和摘要阅读，剔除不符合纳入标准文献105篇，阅读全文后排除74篇，最终纳入209篇文献进行分析。
2.2 发文趋势
学术论文数量变化可以反映某个领域的发展情况[5]。IAH研究在30年内迅猛发展，大概经历了3个阶段, 2000年前为缓慢增长阶段，年发文量均不超过10篇; 2001—2010年进入平稳增长阶段，发文量逐渐增多; 2011年迎来快速增长阶段，其中2016年后发文量超过100篇，见图 1。
2.3 核心作者
采用CiteSpace软件对发文作者数据进行可视化分析，时间分区长度设置为3年，生成IAH研究核心作者知识图谱。图中共有245个节点, 649条连线，网络密度为0.021 7, 节点连线表示核心作者亲疏关系，连线粗细表示被引频次，见图 2。
发文量在评估科研人员工作能力中发挥重要作用。普赖斯定律(Price′s law)表明，核心作者发文量至少需要M篇，计算公式为MP=0.749×$\sqrt{\left(N_{\text {рmах }}\right)}$, Npmax是发文量最大的作者论文数，借助综合指数可以判断IAH研究领域的核心作者[6], 即Npmax=14, N=3.74, 即发文量≥3篇的作者为核心作者，共有43名。发文量前5位的作者依次为: FRIER BM 31篇(14.8%), CHOUDHARY P 11篇(5.3%), DE GALAN BE 11篇(5.3%), TACK CJ 10篇(4.8%), SPEIGHT J 8篇(3.8%)。合作网络方面, IAH研究的学者群形成了多个团队，其中以CHOUDHARY P为核心的合作规模最大，合作最密切，由超过15位研究者组成; 同时, FRIER BM、SPEIGHT J也都形成各自的研究团队。
2.4 发文国家
将国家数据导入CiteSpace软件进行可视化分析，生成国家的知识图谱。图中共有65个节点, 172条连线，网络密度为0.082 7。每个节点代表一个国家或地区，节点的大小代表该地域的发文量，节点越大，则该国家发文量越大。节点间连线代表地域间合作关系，连线粗细代表地域间合作次数，连线越粗，则地域间合作越密切。国家名称大小代表其中心度，见图 3。
从发文数量来看，英国是IAH研究发文最多的国家，研究成果数量达到73篇，与其他国家或地区相比占有绝对的优势; 其次为美国37篇和澳大利亚26篇。中心度方面，英国为0.22, 美国是0.42, 虽然美国发文数量远不如英国，但其中心度高，可见美国的学术论文具有重要的参考价值。进一步分析, IAH国际间合作频率呈发展不平衡的现象，其中欧洲和北美洲之间合作频率较高，亚洲国家之间合作频率较低。
2.5 发文机构
机构分布可以反映一个学术机构的实力和科研特色，对了解文献机构分布情况及揭示机构科研水平、加强科研管理具有一定的意义[7]。对机构数据进行可视化分析，生成发文机构可视化图谱。图中共有175个节点, 422条连线，网络密度为0.027 7, 见图 4。
从发文数量来看，排名前5位的机构分别为伦敦国王学院(King′s College London)19篇，爱丁堡大学(University of Edinburgh)17篇，谢菲尔德大学(University of Sheffield)12篇，明尼苏达大学(University of Minnesota)11篇和奈梅亨大学(Radboud University Nijmegen)11篇，发文量占总数的33%。合作网络方面，伦敦国王学院与谢菲尔德大学存在密切的学术交流，爱丁堡大学与奈梅亨大学的学术交流不是很频繁。
2.6 研究主题
关键词是文章核心内容的精炼，通过对关键词进行可视化分析可以直观地识别当前某一研究领域的研究热点[8]。绘制IAH关键词聚类视图，对纳入文献提取关键词并进行聚类分析，共得到13个聚类区块，见图 5。IAH聚类由小到大排序为: 糖尿病(diabetes)、严重低血糖(severe hypoglycemia)、可识别区别(identifiable difference)、行为决定因素(behavioral determinant)、脑乳酸水平(brain lactate level)、概念研究(of-concept study)、持续血糖监测(continuous glucose monitoring)、心理教育计划(psychoeducational programme)、低血糖引起认知功能障碍(hypoglycemia-induced cognitive dysfunction)、心理不良应激(psychological distress)和干预试验(intervention trial)。
CiteSpace软件根据图谱网络结构和聚类清晰度，计算模块值Q和平均轮廓值S, 评价制图效果[8]。Modularity Q称为模块性Q, 用来测量网络形成独立且界限清晰的聚类程度，模块性取值0~1, 最佳取值为0.4~0.8, 本图中Q值达0.763 2, 即网络结构十分显著。Mean Silhouette为剪影度，剪影度数值变化范围是-1~1, 数值越大则相似度越高。图中聚类S值为0.902 7, 接近1, 也就是说各聚类内部的研究主题明确。
2.7 研究热点前沿
采用CiteSpace软件分析关键词突发性，在短时间内频次突然增加或频次明显提高说明该领域活跃，可以聚焦研究热点。
从突现强度来看，“胰岛素泵治疗(insulin pump therapy)”一词突现强度最大，高达3.69, 该主题词代表了目前糖尿病患者的主要治疗方式，因此引起了广泛的关注，并且成为最具有影响力的研究前沿热点。此外，“症状(symptom)”突现强度为3.39, “多中心参与(multicenter)”突现强度为3.34, 分别代表IAH研究关注点和主要研究方式，见图 6。
突现时间方面，“胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)”即1型糖尿病，是出现时间最早(1995年)、持续时间最长(15年)的主题词, IDDM患者对低血糖认识不足，容易导致医源性低血糖，增加IAH风险，因而成为持续性研究前沿热点[9]。从2017—2021年突现词来看，“1型糖尿病(type 1)”“关联(association)”“多中心参与(multicenter)”研究热度一直延续至今。1型糖尿病始终是国外学者关注的热点问题，可能与1型糖尿病是IAH发病人群有关。
结合IAH研究现状及CiteSpace关键词、前沿突现词统计结果，可以将IAH研究大概分为技术干预、结构化教育和不良影响3个部分，见表 1。
表 1 IAH研究热点领域研究热点 关键词及前沿突现词 不良影响 严重低血糖、低血糖引起认知能力障碍、脑乳酸水平、症状、概念研究 技术干预 脑乳酸水平、症状、概念研究技术干预胰岛素泵治疗、持续血糖监测、多中心研究、关联、干预试验 结构化教育 心理教育计划、心理不良应激、行为因素、可识别区别 3. 讨论
本研究结果显示, IAH发文量变化大致经历了3个阶段，即缓慢增长阶段(1991—2000年)、平稳增长阶段(2001—2010年)及快速增长阶段(2011—2021年)。1991—2000年，IAH研究年发文量较少，不超过10篇，此阶段处于提出问题、形成基本概念时期; 2001—2015年发文逐渐增多; 2016年后发文量超过100篇，说明该领域受到学术界广泛关注，研究成果快速增多。
发文量最多的国家及机构均来自英国; 美国发表的文章质量最高，英美两国逐步建立起IAH研究理论框架，奠定该领域的研究基础。FRIER BM开创IAH研究先河，其重点评估1型糖尿病IAH患者认知和社会能力，首次提出关注、照顾这些患者的护理人员心理状态及给予相应医疗支持[10]。2005年FRIER BM将研究人群转向2型糖尿病患者，详细阐述2型糖尿病低血糖的病理生理学、治疗情况及胰岛素缺乏2型糖尿病患者IAH症状[11]。FRIER BM作为IAH领域内的权威学者，为相关研究奠定了理论基础并产生深远影响。目前，中国IAH相关文献较少，邹婷婷等[12]首次探讨2型糖尿病患者低血糖恐惧对IAH和严重低血糖的影响，通过分析318例2型糖尿病患者，最后发现女性出现IAH及严重低血糖患病率较高。罗彩凤等[13]综述表明，年龄、低血糖发生频率及程度、血糖控制情况、个体情绪及胰岛素种类是影响IAH的主要因素，采用血糖意识训练、调整胰岛素剂量、低血糖治疗计划及使用胰岛素泵均是有效的干预方式。针对中国IAH研究现状，应正视与发达国家的差距，促进国内外学术交流，提高本国研究者及医务人员科研能力，改善IAH患者生存质量。
本研究关键词聚类图谱显示，严重低血糖和认知能力障碍均对IAH患者产生消极影响。研究表明, 1型糖尿病患者每年严重低血糖发生率约为30%, 在有严格血糖控制、IAH和长期患有糖尿病等危险因素的人群中患病率更高，严重低血糖导致患者承受更大的压力和焦虑，并可能影响自我管理和血糖控制[14]。HANSEN T I等[14]分别对33例1型糖尿病IAH患者和33例意识正常患者进行认知能力测试，结果表明IAH患者伴有认知障碍症状可能增高严重低血糖发病风险。脑乳酸水平与低血糖密切相关，因此改善患者认知功能需要增加脑乳酸含量[15]。研究[16]通过调查215例2型糖尿病患者发现, 32例患者(15%)经历了60次严重低血糖发作, 13例患者(6%)发生IAH, 2型糖尿病患者严重低血糖和IAH发生率较意识正常者高9倍，严重低血糖的年患病率(15%)高于英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中报告经胰岛素治疗的2型糖尿病患者的年患病率(2%), 但低于1型糖尿病患者的年患病率(30%~40%)。由此可知，IAH及严重低血糖不仅存在于1型糖尿病患者中, 2型糖尿病患者同样有较高的发病率，应引起医务人员重视，建议中国针对2型糖尿病患者开展IAH和严重低血糖发生率进行调查干预。
结合关键词聚类和突现词图谱可知，国外针对IAH技术干预方式主要为胰岛素泵治疗和持续血糖监测。JEITLER K等[17]比较持续皮下注射胰岛素和每日多次注射胰岛素对1型和2型糖尿病患者控制血糖、低血糖发作风险，胰岛素需求和不良事件的影响，发现在1型糖尿病患者中，胰岛素泵治疗可以更好地控制血糖，明显降低患者IAH发生率和胰岛素需求，胰岛素泵改善2型糖尿病患者低血糖意识疗效尚存在争议，中国临床科研人员可以开展相关研究; 但胰岛素泵经济成本较高，且中国尚未将胰岛素泵纳入医疗保险报销范畴，建议临床医护人员根据患者实际情况，提供经济、实用的治疗方案[18-21]。
持续血糖监测是间接反映血糖水平的方法，通过葡萄糖传感器检测皮下组织间液葡萄糖浓度，可以提供连续、完整、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动趋势[22-24]。LY T T等[25]通过对12~18岁1型糖尿病伴有IAH青少年患者开展为期4周的研究，将纳入研究的人群分为标准组和使用持续血糖监测治疗组，结果发现，预先报警的持续血糖监测改善了1型青少年糖尿病患者的肾上腺素反应，证明持续血糖监测是缓解IAH的有效工具，并能有效避免严重低血糖发生。目前，尚无研究证明持续血糖监测与2型糖尿病IAH的关系，中国临床科研人员可以开展相关研究，填补该领域的空白。
根据关键词聚类图谱显示，心理教育计划和心理不良应激是国外IAH研究热点。HERMANNS N等[26]提出一个低血糖治疗计划(HyPOS), 目的是通过该计划帮助1型糖尿病患者避免发生低血糖、了解发生原因、改变错误的低血糖行为及正确识别低血糖预警。其将164例1型糖尿病患者随机分组，对照组接受标准教育方案(优化胰岛素治疗以避免低血糖发生), HyPOS教育组接受专门治疗方案(掌握低血糖和IAH相关知识和应对策略)，经过6个月的随访之后, 2个干预组的低血糖意识、发作频率、症状识别以及低血糖的检测和治疗都有很大改善，这表明教育本身是治疗1型糖尿病患者低血糖问题的有效工具，与对照组相比, HyPOS教育组患者IAH情况明显改善。血糖意识训练(BGAT)由英国提出，通过心理教育干预来提高患者对低血糖的意识，识别高血糖和低血糖的临床症状, RONDAGS S M等[27]在BGAT的基础上提出HypoAware计划，基于互联网干预减少1型和2型糖尿病患者低血糖相关问题，结果表明, HypoAware计划显著降低糖尿病患者发生IAH及严重低血糖的风险，并大大减轻患者心理及经济负担，表明医护人员可在国外现有研究基础上结合中国国情开发适用于中国患者的心理教育干预方法，为患者提供相关疾病知识及心理支持，提高对IAH的认识水平。
本研究运用CiteSpace软件对1991—2021年WOS核心集、PubMed和Scopus数据库中关于IAH相关研究进行文献统计和热点分析，对发文量、核心作者、机构和国家地区分布进行可视化分析，结果显示，英美国家、学者发表文献数量多且质量高，提示中国可与这些国家进行IAH学术交流合作。关键词聚类和突现图谱分析显示，国外IAH研究的主要成果集中在不良影响及干预措施的探讨，因而可以借鉴国外相关研究思路、方法，结合中国IAH研究现状，开展适合中国的IAH相关研究，并探索有效的、可行的干预措施。由于数据更新时间差异，搜索结果与实际条目数量不同，可能会对搜索结果产生影响。本研究未对国内学者发表的中文论文进行统计，数据库选择难以做到全面，具有一定局限性，以后研究将针对国内学者中文论文进行统计研究。
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表 1 2组患者治疗前后TM、NOS水平比较(x±s)
组别 n TM/(IU/mL) NOS/(U/mL) 治疗前 治疗后3 d 治疗前 治疗后3 d END组 29 24.12±4.39 16.07±3.69* 32.04±5.66 30.21±4.60* 非END组 61 24.20±4.32 12.37±2.97*# 32.10±5.64 25.27±3.72*# TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与END组比较, #P < 0.05。 
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表 2 AIS患者发生END的单因素分析(x±s)[n(%)]
因素 分类 END组(n=29) 非END组(n=61) t/χ2 P 性别 男 19(65.52) 40(65.57) 0.025 0.873 女 10(34.48) 21(34.43) 年龄 ≥65岁 21(72.41) 30(49.18) 4.321 0.038 < 65岁 8(27.59) 31(50.82) 体质量指数/(kg/m2) 21.12±2.19 21.04±2.21 0.161 0.873 吸烟史 有 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 无 17(58.62) 36(59.02) 酗酒史 有 10(34.48) 22(36.07) 0.021 0.883 无 19(65.52) 39(63.93) 发作至入院时间/min 51.07±10.07 39.67±6.46 6.486 < 0.001 入院时生命体征 呼吸频率/(次/min) 18.46±1.08 18.52±1.10 0.243 0.808 舒张压/mmHg 84.37±3.14 84.56±3.18 0.266 0.791 收缩压/mmHg 146.28±3.07 146.92±3.02 0.935 0.353 既往病史 高血压 7(24.14) 14(22.95) 0.015 0.901 糖尿病 5(17.24) 10(16.39) 0.010 0.920 高血脂 12(41.38) 25(40.98) 0.001 0.972 冠心病 3(10.34) 7(11.48) 0.025 0.873 NIHSS评分/分 4.37±0.51 4.40±0.49 0.268 0.789 ABCD2评分/分 4.27±0.27 4.24±0.25 0.518 0.605 实验室指标 UA/(mmol/L) 387.26±30.12 390.27±30.14 0.443 0.659 TG/(mmol/L) 1.38±0.31 1.40±0.29 0.299 0.766 CRP/(mg/L) 10.27±1.08 10.31±1.10 0.162 0.872 FIB/(g/L) 2.77±0.58 2.79±0.56 0.157 0.876 TM/(IU/mL) 16.07±3.69 12.37±2.97 5.100 < 0.001 NOS/(U/mL) 30.21±4.60 25.27±3.72 5.447 < 0.001 NIHSS: 美国国立卫生院卒中量表; ABCD2: 早期卒中风险预测量表; UA: 尿酸; TG: 甘油三酯;
CRP: C反应蛋白; FIB: 纤维蛋白原; TM: 血栓调节蛋白; NOS: 一氧化氮合酶。
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表 4 AIS患者发生END危险因素的Logistic回归分析
因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 年龄≥65岁 0.801 0.403 3.951 < 0.05 2.228 2.167~2.289 发病至入院时间长 0.811 0.306 7.024 < 0.05 2.250 2.194~2.306 TM水平高 0.844 0.339 6.198 < 0.05 2.326 2.307~2.344 NOS水平高 0.837 0.318 6.928 < 0.05 2.309 2.102~2.517
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表 5 TM、NOS水平对AIS患者发生END的预测效能
指标 最佳截断值 敏感度/% 特异度/% 准确度/% AUC 95%CI TM/(IU/mL) 13.51±0.57 61.28 86.19 77.49 0.779 0.703~0.792 NOS/(U/mL) 27.26±1.14 68.64 84.29 76.35 0.724 0.684~0.771
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期刊类型引用(1)
1. 王莹宇，陈文柏. 血栓分子标志物检测在超早期脑梗死临床诊断中的应用价值. 医药前沿. 2024(07): 45-47 . 
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