Influence of circular RNA_0005273 on biological behavior of esophageal cancer cells and its possible mechanism
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摘要:目的
探讨环状RNA_0005273(circ_0005273)对食管癌细胞生物学行为的影响及其可能作用机制。
方法分别采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)与蛋白质印迹法(Western blot)检测食管癌组织、癌旁组织、人食管癌细胞EC109中circ_0005273、微小RNA-1200(miR-1200)基因表达量与信号转导与转录活化因子3(STAT3)蛋白表达量。正常培养EC109细胞并设为对照组，另将si-NC、si-circ_0005273、miR-NC、miR-1200、si-circ_0005273+anti-miR-1200分别转染至EC109细胞并设为si-参照组、si-circ组、miR-参照组、miR-1200组、si-circ+anti组。分别采用噻唑蓝(MTT)法、平板克隆形成实验、流式细胞术和Transwell实验检测各组细胞增殖抑制率、集落形成数、细胞凋亡率和迁移细胞数; 采用双荧光素酶报告基因实验分析miR-1200与circ_0005273、STAT3间的靶向调控关系。
结果食管癌组织中circ_0005273、STAT3蛋白表达量高于癌旁组织, miR-1200表达量低于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.05); si-circ组miR-1200表达量、细胞增殖抑制率、凋亡率均高于对照组、si-参照组, circ_0005273表达量、STAT3蛋白表达量、集落形成数和迁移细胞数均低于或少于对照组、si-参照组，差异有统计学意义(P < 0.05); miR-1200组STAT3蛋白表达量、集落形成数、迁移细胞数均低于对照组、miR-参照组, miR-1200表达量、细胞增殖抑制率、凋亡率均高于对照组、miR-参照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。circ_0005273可靶向调控miR-1200, 且miR-1200可靶向调控STAT3。si-circ+anti组STAT3蛋白表达、集落形成数、迁移细胞数高于si-circ组，细胞增殖抑制率、凋亡率低于si-circ组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论circ_0005273在食管癌组织中呈高表达，干扰circ_0005273表达可通过上调miR-1200表达和下调STAT3表达而发挥抑制食管癌细胞增殖、迁移的作用，并诱导细胞凋亡。
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关键词:
- 食管癌 /
- 环状RNA_0005273 /
- 微小RNA-1200 /
- 信号转导与转录活化因子3 /
- 细胞增殖 /
- 迁移 /
- 凋亡
Abstract:ObjectiveTo explore the influence of circular RNA_0005273 (circ_0005273) on biological behavior of esophageal cancer cells and its possible mechanism.
MethodsThe genetic expression levels of circ_0005273, microRNA-1200 (miR-1200) and protein expression level of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in esophageal cancer tissues, paracancerous tissues and human esophageal cancer cells EC109 were detected by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) and Western blot respectively. EC109 cells were normally cultured and named as control group, and the si-NC, si-circ_0005273, miR-NC, miR-1200 and si-circ_0005273+anti-miR-1200 were respectively transfected into EC109 cells and named as si-reference group, si-circ group, miR-reference group, miR-1200 group and si-circ+anti group. Methyl Thiazolyl Tetrazolium (MTT) assay, colony formation assay, flow cytometry and Transwell assay were used to detect inhibition rate of cell proliferation, the number of colony formation, cell apoptosis rate and the number of cell migration; the targeted regulatory relationships of miR-1200 with circ_0005273 and STAT3 were analyzed by dual-luciferase reporter assay.
ResultsThe protein expression levels of circ_0005273 and STAT3 in the esophageal cancer tissues were significantly higher than those in the paracancerous tissues, while the expression level of miR-1200 was significantly lower than that in the paracancerous tissues (P < 0.05); the expression level of miR-1200, inhibition rate of cell proliferation and cell apoptosis rate in the si-circ group were significantly higher than those in the control group and si-reference group, while the expression level of circ_0005273, protein expression level of STAT3, the number of colony formation and the number of migrating cells were significantly lower than those in the control group and si-reference group (P < 0.05); the protein expression level of STAT3, the number of colony formation and the number of migrating cells in the miR-1200 group were significantly lower than those in the control group and miR-reference group, while the expression level of miR-1200, inhibition rate of cell proliferation and apoptosis rate were significantly higher than those in the control group and miR-reference group (P < 0.05). The circ_0005273 was able to regulate miR-1200 and miR-1200 was able to regulate STAT3 by targeted therapy. Protein expression level of STAT3, the number of colony formation and the number of migrating cells in the si-circ+anti group were significantly higher than those in the si-circ group, while inhibition rate of cell proliferation and apoptosis rate were significantly lower than those in the si-circ group (P < 0.05).
ConclusionThe circ_0005273 is highly expressed in esophageal cancer tissues, and interference of circ_0005273 can inhibit the proliferation and migration of esophageal cancer cells as well as induce cell apoptosis by up-regulating expression of miR-1200 and down-regulating expression of STAT3.
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下肢动脉硬化闭塞症(ASO)是肢体慢性缺血性疾病，主要表现为下肢疲劳、酸痛等[1]。近年来, ASO的发病率逐年升高，已成为导致下肢截肢的重要原因，严重影响患者的生活质量[2]。临床常采用支架植入术治疗ASO, 但介入治疗后血管再狭窄率较高，会降低介入治疗效果，不利于患者预后，因此预测术后血管再狭窄的发生具有重要价值[3]。血管内皮细胞产生、释放的收缩因子和舒张因子在生理状态下保持动态平衡，可维持血管张力，保障血流正常。内皮素-1(ET-1)和一氧化氮(NO)分别为收缩因子和舒张因子，可刺激血管平滑肌细胞收缩和诱导血管平滑肌细胞舒张，其中ET-1是在血管疾病中起重要作用的损伤因子, NO是在一氧化氮合酶催化下生成的生物活性松弛因子[4]。支架植入可使血管内皮细胞受损，导致ET-1增加，还可破坏血管收缩与舒张平衡，导致血管收缩和狭窄[5]。唐欣等[6]报道, ET-1可预测血管再狭窄的发生。C反应蛋白(CRP)是反映机体炎症反应的敏感指标，监测介入治疗后CRP水平变化对预测术后血管再狭窄的发生具有重要价值[7]。本研究探讨了血清ET-1、NO、CRP水平与ASO患者支架植入术后再狭窄的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年3月—2021年3月广东省人民医院河源医院收治的行支架植入术治疗的173例ASO患者的临床资料。纳入标准: ①符合《下肢动脉硬化性闭塞症治疗指南》[8]中诊断标准者; ②年龄20~80岁者; ③临床资料完整者。排除标准: ①恶性肿瘤患者; ②凝血功能异常者; ③未接受手术治疗者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。
1.2 方法
1.2.1 术后再狭窄判断
患者术后1个月至门诊复查, CT血管造影显示支架内或支架两端5 mm内管腔狭窄率>50%, 即判断为术后再狭窄。根据术后1个月是否出现再狭窄将患者分为再狭窄组22例和未狭窄组151例。
1.2.2 临床资料收集
收集患者年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟、高血压、高脂血症、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、ET-1、NO、CRP水平等资料。
1.3 观察指标
采用全自动生化分析仪(HLC-723G8)检测HbA1c、TC、TG、LDL-C、ET-1、NO、CRP水平，操作过程严格按说明书进行。采用血压计数仪测定SBP、DBP。计算BMI, 公式为BMI=体质量(kg)/身高(m)2。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，计数资料、计量资料分别以[n(%)]、(x±s)表示，比较分别行χ2检验、t检验，采用多因素Logistic回归分析探讨ASO患者支架植入术后再狭窄的危险因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC), 评价血清ET-1、NO、CRP水平单独和联合诊断ASO患者支架植入术后再狭窄的价值, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 再狭窄组和未狭窄组临床资料比较
2组吸烟情况及HbA1c、ET-1、NO、CRP水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 2组年龄、性别、BMI、SBP、DBP、高血压、高脂血症情况及TC、TG、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 再狭窄组和未狭窄组临床资料比较[n(%)](x±s)指标 再狭窄组(n=22) 未狭窄组(n=151) t/χ2 P 年龄/岁 55.43±7.26 54.87±7.20 0.340 0.734 性别 男 13(59.09) 80(52.98) 0.288 0.591 女 9(40.91) 71(47.02) BMI/(kg/m2) 22.80±4.03 22.91±4.06 0.119 0.906 SBP/mmHg 131.15±20.69 128.52±19.07 0.598 0.551 DBP/mmHg 82.44±15.19 79.60±14.22 0.868 0.387 吸烟 15(68.18) 49(32.45) 10.518 0.001 高血压 10(45.45) 70(46.61) 0.006 0.937 高脂血症 8(36.36) 43(28.48) 0.575 0.448 HbA1c/% 8.90±2.04 5.33±1.86 8.308 < 0.001 TC/(mmol/L) 5.11±1.03 5.02±0.95 0.411 0.682 TG/(mmol/L) 2.03±0.14 1.99±0.10 1.658 0.099 LDL-C/(mmol/L) 3.04±0.22 2.98±0.18 1.418 0.158 ET-1/(ng/L) 68.52±10.33 55.26±7.31 7.503 < 0.001 NO/(μmol/L) 37.90±7.22 30.60±4.52 6.486 < 0.001 CRP/(mg/L) 25.68±6.41 14.62±3.25 12.811 < 0.001 BMI: 体质量指数; SBP: 收缩压; DBP: 舒张压; HbA1c: 糖化血红蛋白; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; ET-1: 内皮素-1; NO: 一氧化氮; CRP: C反应蛋白。 2.2 临床资料对ASO患者支架植入术后再狭窄的多因素分析
将支架植入术后再狭窄设为因变量，将表 1单因素分析中差异有统计学意义的因素设为自变量进行赋值(吸烟史，有=1, 无=0; HbA1c, ≥6%=1、 < 6%=0; ET-1, ≥60 g/L=1、 < 60 g/L=0; NO, ≥32 μmol/L=1、 < 32 μmol/L=0; CRP, ≥20 mg/L=1、 < 20 mg/L=0), 进行多因素Logistic回归分析。结果显示，吸烟、HbA1c≥6%、ET-1≥60 g/L、NO≥32 μmol/L、CRP≥20 mg/L为ASO支架植入术后再狭窄的独立危险因素(P < 0.05)，见表 2。
表 2 支架植入术后再狭窄的多因素分析变量 β SE Wald χ2 P OR 95%CI 吸烟 0.335 0.112 8.947 0.003 1.398 1.122~1.741 HbA1c 0.345 0.126 7.497 0.006 1.412 1.103~1.808 ET-1 0.401 0.110 13.289 < 0.001 1.493 1.204~1.853 NO 0.405 0.106 14.598 < 0.001 1.499 1.218~1.846 CRP 0.392 0.114 11.824 < 0.001 1.480 1.184~1.850 HbA1c: 糖化血红蛋白; ET-1: 内皮素-1; NO: 一氧化氮; CRP: C反应蛋白。 2.3 血清ET-1、NO、CRP单独和联合检测对ASO患者支架植入术后再狭窄的预测效能
ROC曲线显示，血清ET-1、NO、CRP水平联合检测诊断ASO患者支架植入术后再狭窄的AUC大于单独检测，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 1。
3. 讨论
支架是外部刺激物，植入体内后会导致血小板聚集，产生炎症因子，引起血栓形成，同时白细胞聚集在血管损伤部位介导炎症反应，使平滑肌细胞迁移和增殖，造成内膜增生，导致支架术后再狭窄的发生[9-11]。本研究共纳入173例ASO患者，术后再狭窄发生率为12.72%(22/173), 提示支架植入术后再狭窄发生风险较高。肖永生等[12]指出, ET、NO水平高表达可增加ASO患者支架植入术后再狭窄的发生风险。本研究发现, ASO支架植入术后再狭窄患者血清ET-1、NO、CRP水平显著高于未再发狭窄患者，多因素Logistic回归分析显示, ET-1、NO、CRP水平高表达为ASO患者支架植入术后再狭窄的独立危险因素。进一步分析可能原因: ① ET、NO由内皮细胞释放(ET-1是血管收缩作用最强的物质, NO具有血管舒张功能)，是维持血管舒缩功能的活性物质。内皮细胞损伤时，体内收缩因子、扩张因子平衡被打破，导致血小板黏附。介入治疗可损伤血管内皮细胞，减少NO并增加ET; 内皮细胞对平滑肌细胞的接触抑制丧失使平滑肌增殖，导致血管再狭窄[13-14]。②血清CRP对机体炎症的反应极为敏感，机体受到炎性刺激时CRP合成增加，其水平升高可诱导细胞黏附分子产生，促进单核细胞表面组织因子表达和巨噬细胞的吞噬，损伤血管内皮功能，导致血管内皮增生; 同时其可使NO释放减少，使环磷酸鸟苷高水平表达，进而增高细胞内游离钙离子浓度，且可作用于内皮细胞，诱发管壁炎症反应，导致介入治疗后血管再狭窄的发生[15]。
相关报道[16]显示，支架植入术后再狭窄主要与吸烟、高血糖有关。本研究发现, ASO支架植入术后再狭窄患者中，吸烟者占68.18%，显著高于未发生再狭窄患者组的32.45%, 表明吸烟可增加ASO患者支架植入术后再狭窄发生风险。多因素Logistic回归分析显示，吸烟、HbA1c水平高表达为ASO支架植入术后再狭窄的独立危险因素。分析可能原因: ①香烟燃烧后会产生多种化合物，如焦油、尼古丁、一氧化碳等，其中尼古丁可改变血管内皮细胞功能，引起血管壁炎症，还能增加血液黏度，损伤血管内皮细胞，诱发血栓形成; 吸烟可减少纤维蛋白溶解，加速血小板聚集，导致ASO患者支架植入后再狭窄[17-18]。②血液中的葡萄糖可降低内皮细胞复制和修复能力，其浓度不断升高可导致血液黏度增加，促进血栓形成; 脂质代谢异常与糖基化终末产物产生相互作用可导致动脉粥样硬化斑块形成，促进血管内膜增生，导致支架植入后再狭窄[19-20]。ROC曲线显示，血清ET-1、NO、CRP联合检测诊断ASO患者支架植入术后再狭窄的AUC大于单独检测，提示血清ET-1、NO、CRP水平诊断支架植入术后再狭窄的价值较高。值得注意的是，本研究为回顾性分析，且纳入样本量较少，未来有待扩大样本量进一步论证。
综上所述, HbA1c≥6%、ET-1≥60 g/L、NO≥32 μmol/L、CRP≥20 mg/L为ASO患者支架植入术后再狭窄的危险因素。血清ET-1、NO、CRP水平联合检测对术后再狭窄的预测价值较高，临床应监测患者血清ET-1、NO、CRP水平并予以针对性措施，以降低术后再狭窄发生率，改善患者预后。
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图 1 食管癌组织与癌旁组织中circ_0005273、miR-1200、STAT3表达情况比较(n=51)
A: qRT-PCR检测circ_0005273表达(两者比较, *P<0.05); B: qRT-PCR检测miR-1200表达(两者比较, *P<0.05); C: Western blot检测STAT3蛋白表达(与癌旁组织比较, *P<0.05)。
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图 2 干扰circ_0005273对EC109细胞凋亡及STAT3蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测各组细胞凋亡率; B: Western blot检测各组STAT3蛋白表达。
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图 3 过表达miR-1200对EC109凋亡及STAT3蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测各组细胞凋亡率; B: Western blot实验检测各组STAT3蛋白表达。
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图 6 抑制miR-1200对干扰circ_0005273后的EC109细胞凋亡、STAT3蛋白表达的影响
A: 流式细胞术检测各组细胞凋亡率; B: Western blot检测各组STAT3蛋白表达。
表 1 干扰circ_0005273对miR-1200、STAT3表达和细胞增殖、迁移、凋亡的影响(x±s)
组别 n circ_0005273 miR-1200 STAT3 抑制率/% 集落形成数/个 凋亡率/% 迁移细胞数/个 对照组 3 1.00±0 1.00±0 0.63±0.05 0±0 122.00±2.16 8.14±0.25 173.67±3.68 si-参照组 3 1.00±0.01 0.99±0.02 0.65±0.05 0.01±0.01 120.67±3.68 8.03±0.28 174.33±4.50 si-circ组 3 0.18±0.01*# 3.86±0.07*# 0.24±0.01*# 59.31±2.27*# 56.00±1.63*# 23.28±0.73*# 74.67±2.49*# circ_0005273: 环状RNA_0005273; miR-1200: 微小RNA-1200; STAT3: 信号转导与转录活化因子3。与对照组比较, *P < 0.05; 与si-参照组比较, #P < 0.05。 
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表 2 过表达miR-1200对STAT3表达和EC109细胞增殖、迁移、凋亡的影响(x±s)
组别 n miR-1200 STAT3 抑制率/% 集落形成数/个 凋亡率/% 迁移细胞数/个 对照组 3 1.00±0 0.63±0.05 0±0 122.67±1.70 8.16±0.37 173.33±3.86 miR-参照组 3 1.01±0.01 0.62±0.06 0±0.01 121.67±3.30 8.07±0.40 172.33±5.44 miR-1200组 3 3.38±0.09*# 0.34±0.02*# 50.99±1.58*# 67.00±2.16*# 20.60±0.80*# 85.00±3.27*# 与对照组比较, *P < 0.05; 与miR-参照组比较, #P < 0.05。
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表 3 circ_0005273与miR-1200靶向关系的双荧光素酶报告基因实验结果(x±s)
组别 n WT-circ_0005273 MUT-circ_0005273 miR-参照组 3 0.99±0.04 1.01±0.05 miR-1200组 3 0.32±0.03* 0.99±0.06 与miR-参照组比较, *P < 0.05。
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表 4 miR-1200与STAT3靶向关系的双荧光素酶报告基因实验结果(x±s)HT6SS]
组别 n WT-STAT3 MUT-STAT3 miR-参照组 3 1.02±0.05 1.03±0.04 miR-1200组 3 0.19±0.02* 0.96±0.05 与miR-参照组比较, *P < 0.05。
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表 5 抑制miR-1200对干扰circ_0005273后的EC109细胞增殖、迁移、凋亡的影响(x±s)
组别 n miR-1200 STAT3 抑制率/% 集落形成数/个 凋亡率/% 迁移细胞数/个 对照组 3 1.00±0 0.64±0.04 0±0 122.33±3.09 8.12±0.39 175.33±5.44 si-circ组 3 3.85±0.11* 0.24±0.01* 59.49±2.25* 56.67±1.70* 23.44±0.96* 75.67±1.70* si-circ+anti组 3 1.36±0.07# 0.51±0.04# 12.87±0.54# 108.67±2.49# 13.01±0.59# 145.33±4.03# 与对照组比较, *P < 0.05; 与si-circ组比较, #P < 0.05。
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