Effects of L-mimosine on proliferation, migration and invasion of lung cancer cells and its mechanism
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摘要:目的
探讨左旋含羞草碱对肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其可能的作用机制。
方法用低剂量、中剂量、高剂量(100、200、400 μmol/L)的左旋含羞草碱处理人肺癌A549细胞, 采用噻唑蓝(MTT)法、平板克隆形成实验、划痕实验、Transwell实验和蛋白质印迹法分析细胞增殖、迁移和侵袭能力; 采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测肺癌A549细胞与人正常肺上皮细胞BEAS-2B中的微小RNA-1301-3p(miR-1301-3p)表达量; 将anti-miR-NC、anti-miR-1301-3p分别转染至A549细胞, 另将miR-NC、miR-1301-3p模拟物分别转染至A549细胞后加入左旋含羞草碱处理24 h, 分别分析细胞表型。
结果随着左旋含羞草碱剂量的增加, A549细胞增殖抑制率和E-cadherin蛋白水平升高, miR-1301-3p表达量、划痕愈合率、N-cadherin蛋白水平、细胞克隆形成数及侵袭细胞数降低, 差异有统计学意义(P < 0.05); A549细胞的miR-1301-3p表达量高于BEAS-2B细胞, 差异有统计学意义(P < 0.05); 与转染anti-miR-NC比较, 转染anti-miR-1301-3p的细胞增殖抑制率和E-cadherin蛋白水平升高, 细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白水平降低, 差异有统计学意义(P < 0.05); 与转染左旋含羞草碱+miR-NC相比, 转染左旋含羞草碱+miR-1301-3p模拟物的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白水平降低, 细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白水平升高, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
结论左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭, 其机制可能与下调miR-1301-3p表达有关。
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of L-mimosine on proliferation, migration and invasion of lung cancer cells and its possible mechanism.
MethodsLow dose, medium dose, high dose (100, 200, 400 μmol/L) of L-mimosine were used to treat human A549 cells of lung cancer. The Methyl Thiazolyl Tetrazolium (MTT) method, plate colony formation experiment, scratch assay, Transwell assay and western blotting were used to detect cell proliferation, migration and invasion ability. The quantitative real-time polymerase chain reaction(qRT-PCR) was used to detect the expression of micrornA-1301-3p (miR-1301-3p) in lung cancer A549 cells and human normal lung epithelial cells BEAS-2B. Anti-miR-NC and anti-miR-1301-3p were respectively transfected into A549 cells, and the mimics of miR-NC and miR-1301-3p were transfected into A549 cells and treated with L-mimosine for 24 h. Their cell phenotypes were analyzed respectively.
ResultsWith the increase of L-mimosine dose, the proliferation inhibition rate and E-cadherin protein level of A549 cells were increased, while the expression level of miR-1301-3p, scratch healing rate, N-cadherin protein level, the number of cell clonal formation and the number of invasion cell were decreased (P < 0.05). The expression of miR-1301-3p in A549 cells was higher than that in BEAS-2B cells (P < 0.05). Compared with transfection with anti-miR-NC, the proliferation inhibition rate and E-cadherin protein level of cells transfected with anti-miR-1301-3p were increased, while the number of cell clone formation, the number of invasive cells, scratch healing rate and N-cadherin protein level were decreased (P < 0.05). Compared with transfection with L-mimosine+miR-NC, cells transfected with L-mimosine+miR-1301-3p mimics had reduced cell proliferation inhibition rate and E-cadherin protein level, and had increased the number of cell clone formation, the number of invasion cell, scratch healing rate and N-cadherin protein level (P < 0.05).
ConclusionL-mimosine could inhibit the proliferation, migration and invasion of lung cancer cells, and its mechanism may be related to the down-regulation of miR-1301-3p expression.
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Keywords:
- lung cancer /
- L-mimosine /
- microRNA-1301-3p /
- proliferation /
- migration /
- invasion
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肺癌是威胁人类生命安全的恶性肿瘤之一，其发病率与致死率均增长较快。目前，肺癌的联合治疗技术已取得巨大进步，但患者预后仍很差, 5年生存率较低[1-2]。中医药是肺癌患者良好的辅助治疗药物，治疗效果良好，且毒性较小[3-4]。左旋含羞草碱是从含羞草中提取的一种植物氨基酸，可抑制咽鳞状细胞癌细胞生长[5]。然而，左旋含羞草碱能否调控肺癌的发生与发展尚未明确。微小RNA(miRNA)约有22个核苷酸，主要通过对靶基因的翻译抑制及mRNA降解参与疾病的进展过程。研究[6]表明，微小RNA-1301-3p(miR-1301-3p)在肺癌组织和细胞中表达增加，下调miR-1301-3p能够抑制肺癌细胞生长及迁移。本研究探讨左旋含羞草碱对肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及其可能作用机制，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 材料与试剂
人正常肺上皮细胞BEAS-2B、人肺癌细胞A549均购自美国模式培养物集存库(ATCC); DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、二甲基亚砜、磷酸盐缓冲液、多聚甲醛、结晶紫、噻唑蓝(MTT)均由上海碧云天生物提供; Nanodrop2000c超微量分光光度计、细胞裂解液、实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)试剂、96孔反转录仪器和96孔qRT-PCR仪器购自美国Thermo Fisher公司; 寡聚核苷酸包括anti-miR-NC、miR-1301-3p抑制剂、miR-NC、miR-1301-3p模拟物均由广州锐博生物合成; Lipofectamine2000购自美国Invitrogen公司; Transwell试验所用的小室以及Matrigel基质胶购自美国Corning公司; 一抗抗体和二抗抗体由美国Santa Cruz公司提供。
1.2 方法
1.2.1 实验分组
将A549细胞以4 000个/孔的密度培养于直径9.6 cm的有盖培养皿，随后向孔中加入含不同浓度(100、200、400 μmol/L)左旋含羞草碱的DMEM培养基培养24 h[7], 分别记为左旋含羞草碱低剂量组、左旋含羞草碱中剂量组、左旋含羞草碱高剂量组，另将正常培养的A549细胞记为对照组。为探讨miR-1301-3p对肺癌细胞生物学行为的影响，本研究采用脂质体转染法将miR-1301-3p抑制剂及其对照分别转染至培养的A549细胞，分别记为anti-miR-1301-3p组、anti-miR-NC组。为验证左旋含羞草碱是否可通过调控miR-1301-3p表达而影响肺癌细胞生物学行为，本研究采用脂质体转染法将miR-1301-3p模拟物及其对照分别转染至A549细胞，转染成功后将400 μmol/L左旋含羞草碱添加到每组并培养24 h, 分别记为左旋含羞草碱+miR-1301-3p组、左旋含羞草碱+miR-NC组。
1.2.2 MTT试验
一系列处理后，收集各组A549细胞以2 000个/孔的密度培养于96孔板。根据MTT试剂盒的说明书，向培养皿每孔中加入5 mg/mL MTT试剂20 μL, 并在培养箱中孵育4 h。向每孔加入150 μL二甲基亚砜，以溶解细胞中的甲瓒。随后，使用酶标仪检测样品在490 nm处的吸光度(A)值。最后，根据所测A值计算细胞增殖抑制率，公式为(对照组A-实验组A)/(对照组A-空白组A)×100%。
1.2.3 平板克隆形成实验
不同处理后，收集各组A549细胞以200个/孔的密度培养于12孔板，于5%二氧化碳的培养箱中培养14 d, 培养期间每3 d更换1次DMEM培养基。各组A549细胞用磷酸盐缓冲液洗之后，每孔加入多聚甲醛和1%结晶紫。观察细胞集落形成情况，计数细胞克隆形成数，单个集落的判断标准是细胞团直径大于1 mm, 当集落之间出现相互融合时结束计数。
1.2.4 划痕实验
铺板之前先用马克笔在6孔板背面笔直地画3条横线作为标记，经不同处理后，收集各组A549细胞以2×105个/孔的密度培养于6孔板，放置于5%二氧化碳的培养箱中培养至细胞长满。用20 μL枪头垂直于孔板背面的横线画1条笔直的道痕，以磷酸盐缓冲液洗涤，将此时作为起始时刻，拍照后将培养板放入培养箱内继续培养24 h后拍照。应用ImageJ软件计算细胞划痕愈合率，公式为(划痕起始宽度-划痕端点宽度)/划痕起始宽度×100%。
1.2.5 Transwell实验检测细胞侵袭能力
于Transwell小室提前铺上Matrigel基质胶。不同处理后，收集各组细胞并以1×105个/孔的密度铺在小室的上室，培养48 h，同时在下室加入含10%胎牛血清的培养液作为化学引诱物。用磷酸盐缓冲液洗涤后，向每孔中加入多聚甲醛和1%结晶紫，最后于显微镜下统计侵袭细胞数。
1.2.6 qRT-PCR
依据Trizol试剂说明书提取细胞RNA，使用微量核酸蛋白分析仪分析RNA浓度，以A260 nm与A280 nm比值(A260/A280)分析RNA纯度，RNA完整性通过将RNA样品在2%琼脂糖凝胶中电泳进行分析, miRNA反转录盒子用于RNA反转录。将SYBR Green试剂10 μL、上游引物0.6 μL、下游引物0.6 μL、模板2 μL、双蒸水6.8 μL混合后，按照95 ℃预变性2 min, 95 ℃变性30 s, 60 ℃退火30 s, 72 ℃延伸30 s, 共40个循环的反应条件，在仪器上进行qRT-PCR。以 U6 为内参，采用2-△△Ct法计算miR-1301-3p相对表达量。
1.2.7 蛋白质印迹法(Western blot)
依据RIPA裂解液说明书提取细胞蛋白，将部分蛋白样品与上样缓冲液混合均匀以100 ℃水煮12 min。使用Nanodrop2000c超微量分光光度计分析剩余一部分蛋白样品浓度。根据测定的蛋白浓度计算40 μg蛋白所需体积，随后按照40 μg蛋白的量对样品进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE), 5%脱脂牛奶封闭膜2 h, 分别加入E-cadherin(1∶ 800)、N-cadherin(1∶ 800)和GAPDH(1∶ 2 000)一抗抗体稀释液，再加入二抗稀释液(1∶ 3 000), 滴加eyoECL Plus, 暗室内曝光显影。
1.3 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析, P < 0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响
与对照组比较，左旋含羞草碱低剂量组、中剂量组、高剂量组的肺癌A549细胞增殖抑制率均升高，细胞克隆形成数均减少，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1、图 1。
表 1 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响(x±s)组别 n 细胞增殖抑制率/% 细胞克隆形成数/个 对照组 3 0±0 98.39±7.12 左旋含羞草碱低剂量组 3 27.46±2.38* 77.95±6.21* 左旋含羞草碱中剂量组 3 45.82±4.42*# 61.11±5.97*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 64.85±5.54*#△ 49.16±4.39*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.2 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭的影响
与对照组比较，左旋含羞草碱低剂量组、中剂量组、高剂量组的肺癌A549细胞的划痕愈合率、N-cadherin蛋白水平和侵袭细胞数均降低, E-cadherin蛋白水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2、表 2。
表 2 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭能力的影响(x±s)组别 n 划痕愈合率/% 侵袭细胞数/个 E-cadherin蛋白 N-cadherin蛋白 对照组 3 71.78±6.12 122.72±11.04 0.23±0.03 0.57±0.05 左旋含羞草碱低剂量组 3 55.12±4.17* 91.25±7.95* 0.38±0.03* 0.43±0.04* 左旋含羞草碱中剂量组 3 41.05±4.07*# 73.72±6.15*# 0.52±0.05*# 0.31±0.03*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 27.55±2.62*#△ 53.57±5.01*#△ 0.68±0.05*#△ 0.19±0.02*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05; 与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.3 miR-1301-3p在BEAS-2B细胞和肺癌A549细胞中的表达
A549细胞的miR-1301-3p表达量为(3.59±0.28), 高于BEAS-2B细胞的(1.00±0), 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.4 左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响
左旋含羞草碱低剂量组、左旋含羞草碱中剂量组、左旋含羞草碱高剂量组的miR-1301-3p表达量均高于对照组，且剂量越高, miR-1301-3p表达量越低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响(x±s)组别 n miR-1301-3p 对照组 3 1.00±0.00 左旋含羞草碱低剂量组 3 0.81±0.06* 左旋含羞草碱中剂量组 3 0.63±0.05*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 0.47±0.04*#△ 与对照组比较, * P < 0.05;与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 2.5 下调miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响
与anti-miR-NC组比较, anti-miR-1301-3p组的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白表达升高, miR-1301-3p表达、细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白表达降低，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 3、表 4。
表 4 干扰miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响(x±s)指标 anti-miR-NC组(n=3) anti-miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 0.35±0.04* 细胞增殖抑制率/% 6.24±0.45 55.33±5.12* 细胞克隆形成数/个 95.55±7.12 54.38±5.13* 划痕愈合率/% 73.11±6.41 33.51±3.26* 侵袭细胞数/个 124.04±11.35 60.53±5.34* E-cadherin蛋白 0.21±0.02 0.61±0.05* N-cadherin蛋白 0.59±0.04 0.25±0.02* 与anti-miR-NC组比较, * P < 0.05。 2.6 miR-1301-3p过表达可逆转左旋含羞草碱(400 μmol/L)对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的作用
与左旋含羞草碱+miR-NC组相比，左旋含羞草碱+miR-1301-3p组的细胞增殖抑制率、E-cadherin蛋白表达降低, miR-1301-3p表达、细胞克隆形成数、侵袭细胞数、划痕愈合率和N-cadherin蛋白表达升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见图 4、表 5。
表 5 miR-1301-3p过表达逆转左旋含羞草碱对肺癌A549细胞的调控作用(x±s)指标 左旋含羞草碱+miR-NC组(n=3) 左旋含羞草碱+miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 2.77±0.25* 细胞增殖抑制率/% 66.27±5.62 29.12±2.81* 细胞克隆形成数/个 47.38±4.21 89.27±6.57* 划痕愈合率/% 26.45±2.59 60.63±6.12* 侵袭细胞数/个 52.13±5.13 106.63±11.63* E-cadherin蛋白 0.69±0.05 0.35±0.03* N-cadherin蛋白 0.18±0.02 0.48±0.04* 与左旋含羞草碱+miR-NC组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
中医药具有抗炎、抗氧化应激与抗肿瘤等功效，可用于减缓肺癌发展进程，其作用机制与调控多种基因或多条信号通路表达有关[8]。miRNA可通过靶向结合靶基因而抑制其表达或翻译，进而调控肺癌细胞生物学行为，相关研究[9-10]已证实miRNA具有作为肺癌诊断及预后生物学标志物的潜力。
左旋含羞草碱可抑制人头颈鳞状细胞癌细胞增殖，并诱导细胞凋亡[11]。研究[12]报道，左旋含羞草碱可通过介导caspase-9表达而促进骨肉瘤细胞凋亡。目前，左旋含羞草碱与肺癌相关性的研究尚极少见，本研究发现左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞增殖。上皮-间充质转化(EMT)是一种有助于癌细胞转移的进程，在此转化过程中，癌细胞能同时具有间质性和上皮性特征，另外还涉及N-cadherin表达上调和E-cadherin下调[13-14]。本研究结果显示，左旋含羞草碱能够降低肺癌细胞中N-cadherin蛋白水平和细胞侵袭能力，并增加E-cadherin表达，表明左旋含羞草碱能够抑制肺癌细胞迁移及侵袭，这可能与其能抑制EMT有关。
研究[15]显示, miR-1301-3p能促进胃癌细胞增殖和克隆形成。miR-1301-3p在非小细胞肺癌组织和细胞中表达水平升高，并可通过靶向调控Thy-1表达而促进非小细胞肺癌发展，或可作为评估患者预后的潜在生物学标志物[16]。本研究结果显示，肺癌细胞中miR-1301-3p表达量升高，而左旋含羞草碱可抑制肺癌细胞中的miR-1301-3p表达。本研究还发现，下调miR-1301-3p能够抑制肺癌细胞增殖、迁移和侵袭，而miR-1301-3p过表达可逆转左旋含羞草碱对肺癌细胞恶性表型的抑制作用。由此提示，左旋含羞草碱可通过下调miR-1301-3p表达而抑制肺癌细胞增殖、迁移及侵袭。
综上所述，左旋含羞草碱通过下调miR-1301-3p表达而抑制肺癌细胞增殖、侵袭和迁移能力，或可成为治疗肺癌的新型药物。但本研究未探讨miR-1301-3p调控肺癌进程的具体机制，未来还需进一步深入研究。
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表 1 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞增殖的影响(x±s)
组别 n 细胞增殖抑制率/% 细胞克隆形成数/个 对照组 3 0±0 98.39±7.12 左旋含羞草碱低剂量组 3 27.46±2.38* 77.95±6.21* 左旋含羞草碱中剂量组 3 45.82±4.42*# 61.11±5.97*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 64.85±5.54*#△ 49.16±4.39*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。 
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表 2 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞迁移、侵袭能力的影响(x±s)
组别 n 划痕愈合率/% 侵袭细胞数/个 E-cadherin蛋白 N-cadherin蛋白 对照组 3 71.78±6.12 122.72±11.04 0.23±0.03 0.57±0.05 左旋含羞草碱低剂量组 3 55.12±4.17* 91.25±7.95* 0.38±0.03* 0.43±0.04* 左旋含羞草碱中剂量组 3 41.05±4.07*# 73.72±6.15*# 0.52±0.05*# 0.31±0.03*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 27.55±2.62*#△ 53.57±5.01*#△ 0.68±0.05*#△ 0.19±0.02*#△ 与对照组比较, * P < 0.05; 与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05; 与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。
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表 3 不同剂量左旋含羞草碱对肺癌A549细胞miR-1301-3p表达的影响(x±s)
组别 n miR-1301-3p 对照组 3 1.00±0.00 左旋含羞草碱低剂量组 3 0.81±0.06* 左旋含羞草碱中剂量组 3 0.63±0.05*# 左旋含羞草碱高剂量组 3 0.47±0.04*#△ 与对照组比较, * P < 0.05;与左旋含羞草碱低剂量组比较, #P < 0.05;与左旋含羞草碱中剂量组比较, △P < 0.05。
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表 4 干扰miR-1301-3p对肺癌A549细胞增殖、迁移、侵袭的影响(x±s)
指标 anti-miR-NC组(n=3) anti-miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 0.35±0.04* 细胞增殖抑制率/% 6.24±0.45 55.33±5.12* 细胞克隆形成数/个 95.55±7.12 54.38±5.13* 划痕愈合率/% 73.11±6.41 33.51±3.26* 侵袭细胞数/个 124.04±11.35 60.53±5.34* E-cadherin蛋白 0.21±0.02 0.61±0.05* N-cadherin蛋白 0.59±0.04 0.25±0.02* 与anti-miR-NC组比较, * P < 0.05。
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表 5 miR-1301-3p过表达逆转左旋含羞草碱对肺癌A549细胞的调控作用(x±s)
指标 左旋含羞草碱+miR-NC组(n=3) 左旋含羞草碱+miR-1301-3p组(n=3) miR-1301-3p 1.00±0.00 2.77±0.25* 细胞增殖抑制率/% 66.27±5.62 29.12±2.81* 细胞克隆形成数/个 47.38±4.21 89.27±6.57* 划痕愈合率/% 26.45±2.59 60.63±6.12* 侵袭细胞数/个 52.13±5.13 106.63±11.63* E-cadherin蛋白 0.69±0.05 0.35±0.03* N-cadherin蛋白 0.18±0.02 0.48±0.04* 与左旋含羞草碱+miR-NC组比较, * P < 0.05。
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