Application of peripheral blood protein in the diagnosis of sepsis based on proteomics screening
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摘要:目的
研究前期基于蛋白组学筛选的外周血蛋白人可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、基质金属蛋白酶-8 (MMP-8)在脓毒症诊断中的价值。
方法选取2020年12月—2021年12月上海市第五人民医院中心监护室收治的60例脓毒症患者为脓毒症组，同时选取60例同期住院的非脓毒症感染患者为对照组。入组时检测2组患者血清中HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1的表达水平。对纳入的变量进行共线性分析，排除方差膨胀因子>10的变量。共线性诊断后进行单因素和多因素Logistic回归分析。采用受试者工作特征(ROC)曲线对脓毒症进行诊断分析。采用Spearman分析HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1与急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分、序贯器官衰竭估计量表(SOFA)评分、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)的相关性。
结果脓毒症组HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1的表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。共线性分析表明，HMGB-1、NGAL、MMP-8与sTREM-1共线性较低。采用单因素和多因素Logistic回归分析结果发现, NGAL和MMP-8是脓毒症的独立预测因子。NGAL、MMP-8、白细胞计数、PCT的ROC曲线的曲线下面积(AUC)分别为0.95(95%CI: 0.91~0.99)、0.80(95%CI: 0.71~0.89)、0.89(95%CI: 1.00~1.09)和0.96(95%CI: 1.07~1.17)。血浆sTREM-1、NGAL、HMGB-1、MMP-8均分别与CRP、PCT、SOFA评分、APACHEⅡ评分呈显著正相关(P < 0.01)。
结论脓毒症患者sTREM-1、NGAL、HMGB-1和MMP-8水平较高。NGAL和MMP-8是脓毒症的独立预测因子。
Abstract:ObjectiveTo explore the value of peripheral blood protein including soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1), high mobility group box-1 (HMGB-1), neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), and matrix metalloproteinase-8 (MMP-8) screened by proteomics in the diagnosis of sepsis.
MethodsSixty patients with sepsis admitted to the Central Care Unit of Shanghai Fifth People's Hospital from December 2020 to December 2021 were selected as sepsis group, and 60 patients with non-sepsis infection admitted during the same period were selected as control group. The expression levels of HMGB-1, NGAL, MMP-8, and sTREM-1 in the serum of both patient groups were measured on admission. Variables were subjected to collinearity analysis, and variables with a variance inflation factor (VIF) >10 were excluded. Univariateand multivariate Logistic regression analyses were performed following collinearity diagnosis. Receiver operating characteristic (ROC) curve was used to diagnose sepsis. Correlations of HMGB-1, NGAL, MMP-8, sTREM-1 with Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ (APACHE Ⅱ) score, Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score, procalcitonin (PCT), and C-reactive protein were analyzed using Spearman analysis.
ResultsThe expression levels of HMGB-1, NGAL, MMP-8, and sTREM-1 in the sepsis group were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). Collinearity analysis showed that HMGB-1, NGAL, MMP-8, and sTREM-1 had low collinearity. Univariate and multivariate Logistic regression analyses revealed that NGAL and MMP-8 were independent predictors of sepsis. The area under the curve (AUC) for NGAL, MMP-8, white blood cells count, and PCT were 0.95(95%CI, 0.91 to 0.99), 0.80 (95%CI, 0.71 to 0.89), 0.89 (95%CI, 1.00 to 1.09) and 0.96 (95%CI, 1.07 to 1.17), respectively. Plasma sTREM-1, NGAL, HMGB-1, and MMP-8 were all respectively positively correlated with CRP, PCT, SOFA score, and APACHEⅡ score (P < 0.01).
ConclusionThe levels of sTREM-1, NGAL, HMGB-1, and MMP-8 are higher in the sepsis patients. In addition, NGAL and MMP-8 are independent predictors of sepsis.
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Keywords:
- sepsis /
- proteomics /
- biomarkers /
- receiver operating characteristic curve /
- diagnosis value
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脓毒症是导致急危重症患者死亡的最主要原因[1], 即使在接受积极抗感染、液体复苏、多脏器功能支持等治疗后，患者病死率仍然很高，因此早期及时识别脓毒症对及时治疗脓毒症、降低病死率、减轻社会负担非常重要[2]。脓毒症早期症状不典型，不容易被及时识别，因此寻找新的生物标志物对早期识别和诊断脓毒症具有重要作用。生物标志物不仅可以用于早期诊断脓毒症，也可以反映脓毒症的严重程度[3]。C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、血管生成素、血管内皮素(Endocans)、CD64、循环细胞游离DNA (cf-DNA)的灵敏度和特异度较差，区分脓毒症与其他感染性疾病并不能取得满意的效果[4]。序贯器官衰竭估计量表(SOFA)评分和急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分是评估脓毒症严重程度的最常用方法，但评分系统易延误患者治疗，有必要寻找更简便的血清指标[5]。前期研究[6]发现，蛋白组学技术对脓毒症患者和健康对照人群的血清进行分析发现，人可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)、高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、基质金属蛋白酶-8 (MMP-8)在脓毒症与健康人群中的表达水平有显著差异。本研究评估sTREM-1、NAGL、HMGB-1和MMP-8在脓毒症诊断中的价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究为单中心、前瞻性研究，选取2020年12月—2021年12月上海市第五人民医院中心监护室收治的60例脓毒症(脓毒症组)患者，同时选取60例同期住院的非脓毒症感染患者为对照组。本研究已获得上海市第五人民医院伦理委员会批准，并且所有患者或家属均签署了知情同意书(编号2 020.08.10)。脓毒症组患者纳入标准: 脓毒症的诊断标准符合2016年2月第3次《脓毒症和脓毒症休克定义的国际共识诊断标准(Sepsis-3)》[7], 明确感染证据和入院后SOFA评分变化≥2分者; 年龄≥18岁，且病历资料完整的患者。排除标准: 年龄未满18岁、存在自身免疫性疾病、粒细胞缺乏(粒细胞计数 < 0.5×109/L)、持续肾替代治疗、慢性髓系白血病、恶性肿瘤、ICU住院时间少于72 h、研究过程中死亡患者。
1.2 观察指标
患者入选后获得家属或本人知情同意后，收集患者性别、年龄、APACHEⅡ评分、SOFA评分、患者28 d病死率、机械通气占比、ICU住院时间等。患者入组1 h内抽血送至上海市第五人民医院检验科检测白细胞计数、CRP、白细胞介素-6、降钙素原等感染指标。同时收集外周静脉血2 mL进行抗凝处理，于-80 ℃下保存血清待测，采用上海溢川生物科技有限公司生产的酶标仪(型号为ST-380)检测sTREM-1、HMGB-1、NGAL、MMP-8的含量，操作步骤严格按照试剂盒说明书步骤进行。
1.3 统计学分析
资料以均数±标准差表示。比较各变量在诊断或预后上的差异，正态性方差齐性能满足时, 2个独立样本采用t检验。HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1水平与临床指标的相关性分析采用Spearman相关系数进行分析。对所有自变量进行共线性分析，以消除方差膨胀系数(VIF)>10的变量。使用单因素Logistic分析和多因素Logistic回归分析来确定影响因素。为了评估血浆各标志物的诊断准确度，采用受试者工作特征(ROC)曲线和Youden指数来计算cut off值、灵敏度和特异度。采用SPSS 11.0软件进行统计学处理, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般情况比较
2组年龄、性别、伴随疾病(高血压病、糖尿病、脑血管后遗症、慢性心脏病)、机械通气比率差异无统计学意义(P>0.05)。脓毒症组腹腔感染患者占比高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组肺部感染和尿路感染患者比率差异无统计学意义(P>0.05)。脓毒症组SOFA评分、APACHEⅡ评分、CRP和PCT水平、白细胞计数、ICU住院时间、多器官功能障碍和28 d病死率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01), 见表 1。脓毒症组患者血清中sTREM-1、NAGL、HMGB-1和MMP-8的表达水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 1。
表 1 脓毒症组和对照组表达差异(x±s)[n(%)]指标 分类 对照组(n=60) 脓毒症组(n=60) P 性别 男 32(53.33) 36(60.00) 0.19 女 28(46.67) 24(40.00) 年龄/岁 69.00±6.34 70.59±7.11 0.57 腹腔感染 0 11(18.33) < 0.05 肺部感染 8(13.33) 16(26.67) 0.79 尿路感染 3(5.00) 9(15.00) 0.62 伴随疾病 脑血管后遗症 2(3.33) 5(8.33) 0.87 2型糖尿病 2(3.33) 7(11.67) 0.54 高血压病 4(6.67) 7(11.67) 0.69 慢性心脏病 6(10.00) 9(15.00) 0.42 机械通气 2(3.33) 14(23.33) 0.07 APACHEⅡ评分/分 4.97±1.61 17.19±4.91 < 0.01 SOFA评分/分 4.21±1.50 9.64±2.94 < 0.01 C反应蛋白/(mg/L) 4.86±2.42 98.77±39.45 < 0.01 降钙素原/(ng/mL) 0.03±0.01 1.94±1.16 < 0.01 白细胞计数/(×109/L) 9.01±2.00 17.80±4.12 < 0.01 ICU住院时间/d 5.24±1.15 12.41±3.13 < 0.01 多器官功能不全 1(1.67) 14(23.33) < 0.05 28 d死亡 0 7(11.67) < 0.01 APACHEⅡ: 急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ; SOFA: 序贯器官衰竭估计量表。 ![]()
图 1 2组MMP-8、HMGB-1、NGAL、sTREM-1的差异表达A: sTREM-1表达水平; B: NAGL表达水平; C: HMGB-1表达水平; D: MMP-8表达水平。*P < 0.05。2.2 共线性分析
共线性分析表明, sTREM-1、NGAL、HMGB-1和MMP-8无共线性(方差膨胀因子, VIF < 10), 而C反应蛋白、PCT、白细胞计数、APACHEⅡ评分和SOFA评分有共线性(方差膨胀因子, VIF>10), 见表 2。
表 2 共线性分析指标 非标准化系数 标准系数 t 显著性 95%CI 共线性统计 B 标准错误 beta 容许 VIF 常量 -0.713 0.149 — -4.783 0 -0.947 -0.375 — — CRP 0.001 0.001 0.108 0.618 0.538 -0.001 0.005 0.082 12.139 PCT -0.447 0.071 -1.253 -6.265 0 -1.083 -5.397 0.063 15.909 HMGB-1 -0.004 0.005 -0.108 -0.847 0.399 -0.361 -2.398 0.154 6.507 NGAL 0.005 0.002 0.196 2.326 0.022 0.234 2.856 0.354 2.825 MMP-8 0.002 0.001 0.078 1.286 0.202 0.095 1.621 0.687 1.456 sTREM-1 0 0 -0.046 -0.555 0.581 -0.008 -0.104 0.364 2.751 白细胞计数 0.038 0.014 0.445 2.785 0.007 -0.008 -0.104 0.099 10.131 APACHEⅡ评分 0.094 0.017 1.429 5.513 0 0.046 0.114 0.037 26.713 SOFA评分 0.041 0.064 0.620 4.895 0.002 0.013 0.070 0.189 13.285 2.3 单因素Logistic和多因素Logistic分析对脓毒症危险因素的分析
单因素Logistic回归分析显示, HMGB-1(OR=1.487, 95%CI: 1.224~1.807, P < 0.01)、NGAL (OR=1.409, 95%CI: 1.179~1.684, P < 0.01)、MMP-8(OR=1.074，95%CI: 1.039~1.111, P < 0.01)、sTREM-1(OR=1.058, 95%CI: 1.029~1.088, P < 0.01)为影响因素。将单因素分析中P < 0.01的变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示, NGAL (OR=1.427, 95%CI: 0.951~2.141, P < 0.05)和MMP-8 (OR=1.099, 95%CI: 0.979~1.234, P < 0.05)是脓毒症的独立危险因素，见表 3。
表 3 单因素Logistic回归和多因素Logistic回归分析指标 单因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析 OR 95%CI P OR 95%CI P HMGB-1 1.487 1.224~1.807 < 0.01 1.443 0.777~2.680 0.246 NGAL 1.409 1.179~1.684 < 0.01 1.427 0.951~2.141 < 0.050 MMP-8 1.074 1.039~1.111 < 0.01 1.099 0.979~1.234 < 0.050 sTREM-1 1.058 1.029~1.088 < 0.01 1.038 0.983~1.095 0.183 2.4 ROC曲线分析生物标准物在脓毒症中的诊断价值
为了评估指标在脓毒症中的诊断价值，用ROC曲线分析评估了白细胞、PCT、NGAL和MMP-8作为预后生物标记物的特异度和敏感度。NGAL临界值为18.26 ng/mL, 敏感度为89.00%, 特异度为97.00%, AUC为0.95(95%CI: 0.91~0.99)。MMP-8的临界值为33.41 ng/mL, 其敏感度和特异度分别为72.00%和76.00%, AUC为0.80(95%CI: 0.71~0.89)。白细胞临界值为14.87 ng/mL, 其敏感度和特异度分别为81.00%和83.00%, AUC为0.89 (95%CI: 0.85~0.93)。PCT的临界值为0.84 ng/mL, 其敏感度和特异度分别为81.00%和97.00%, AUC为0.96(95%CI: 0.92~0.99), 见表 4、图 2。
表 4 ROC曲线分析生物标准物在脓毒症中的诊断价值生物标志物 临界值 AUC 敏感度 特异度 P 阳性似然比 阴性似然比 95%CI NGAL 18.26 0.95 0.89 0.97 < 0.01 26.21 0.11 0.91~0.99 MMP-8 33.41 0.80 0.72 0.76 < 0.01 2.98 0.37 0.71~0.89 WBC 14.87 0.89 0.81 0.83 < 0.01 4.73 0.23 1.00~1.09 PCT 0.84 0.96 0.81 0.97 < 0.01 23.91 0.19 1.07~1.17 2.5 NAGL、HMGB-1、sTREM-1、MMP-8与SOFA评分、APACHEⅡ评分、PCT或CRP水平的相关性
Pearson相关系数分析结果显示，脓毒症患者sTREM-1、NAGL、HMGB-1、MMP-8水平均分别与SOFA评分、APACHE Ⅱ评分、PCT、CRP呈正相关，见表 5。
表 5 HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1与APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分、CRP和PCT的相关性分析生物标志物 APACHEⅡ评分 SOFA评分 CRP PCT r P r P r P r P HMGB-1 0.897 < 0.01 0.871 < 0.01 0.855 < 0.01 0.886 < 0.01 NGAL 0.779 < 0.01 0.556 < 0.01 0.756 < 0.01 0.780 < 0.01 MMP-8 0.481 < 0.01 0.405 < 0.01 0.505 < 0.01 0.416 < 0.01 sTREM-1 0.711 < 0.01 0.394 < 0.01 0.752 < 0.01 0.643 < 0.01 3. 讨论
脓毒症早期症状不明显，病情进展迅速，容易错过最佳治疗时间[8]。因此，需要快速、准确的实验室指标来指导临床抗生素治疗。前期蛋白组学技术发现，脓毒症患者血清中的HMGB-1、NGAL、MMP-8和sTREM-1表达水平高于对照组，应进一步扩大样本量，验证这些差异蛋白与脓毒症严重程度的相关性及其在脓毒症诊断中的价值。
研究[9]发现, HMGB-1在人外周血单核细胞中能促进TNF-α、IL-1β的释放。释放的促炎介质又可使活化的单核巨噬细胞释放HMGB-1, 从而形成正反馈，维持并延长了脓毒症病理过程。研究[10]发现，脓毒症患者血液中HMGB-1表达水平较非感染组升高，与本研究结果一致。NGAL是肾小管上皮细胞中表达的小分子蛋白，其水平可在肾损伤的2 h内升高，是肾功能损伤早期的生物标志物[11]。在脓毒症小鼠模型中, NGAL的表达水平也明显升高，进一步研究[12]发现, NGAL主要在肺和肝巨噬细胞以及Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达。研究[13]发现, NGAL在重症患者中的表达水平高于非感染患者，与本研究结果一致。因此, NGAL可能是脓毒症诊断的潜在候选标志物。为了更好理解NGAL在脓毒症中的意义，还需要更多的临床研究。MMP-8是一组含有活性Zn2+的蛋白水解酶，参与了许多与自身稳定相关的功能，例如组织修复、免疫及病理过程，包括肿瘤、纤维化和感染[14]。非感染情况下MMP-8含量极低，感染情况下其表达增加，且MMP-8可以反映脓毒症严重程度，与本研究结果相似[15]。sTREM-1主要表达于中性粒细胞、CD14+单核/巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员，与脓毒症密切相关。研究[16]发现, sTREM-1在脓毒症发病早期表达水平明显升高, 3 d达高峰后逐渐降低; sTREM-1与APACHEⅡ评分呈正相关，可作为评价脓毒症患者预后的死亡危险因素。
本研究发现, HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1在脓毒症组中的表达水平高于对照组。共线诊断显示, STREM-1、NGAL、HMGB-1和MMP8无共线性。单因素和多因素Logistic回归分析显示, NGAL和MMP-8是脓毒症的独立预测因素。ROC曲线分析发现, NGAL和MMP-8与PCT和白细胞一样对脓毒症血症具有一定的诊断价值。MMP-8与脓毒症严重程度有相关性，但无更多研究报道其在脓毒症中的诊断价值。本研究为单中心研究，需要进一步扩大样本量进行多中心研究，充分论证HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1与脓毒症严重程度的相关性、在脓毒症疾病发生中的作用机制和对脓毒症的诊断价值。蛋白质组学是目前寻找疾病分子标记和药物靶标的有效方法之一，对癌症、早老性痴呆等重大疾病的诊断和治疗也具有潜在的前景[17]。因此，许多大型药物公司正在投入大量资源进行蛋白质组学方面的研究，但是目前蛋白组学在疾病诊断中的研究只处于基础阶段，尚未完全应用于临床，因为采用蛋白组学技术寻找脓毒症生物标志物需要进一步去验证和研究。
综上所述，血清蛋白NAGL、sTREM-1、HMGB-1和MMP-8与脓毒症严重程度有相关性，并初步验证NAGL和MMP-8在脓毒症诊断中的作用，但是需要进一步进行多中心研究并扩大样本量，进一步为脓毒症的早期识别提供新的有效依据。
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图 1 2组MMP-8、HMGB-1、NGAL、sTREM-1的差异表达
A: sTREM-1表达水平; B: NAGL表达水平; C: HMGB-1表达水平; D: MMP-8表达水平。*P < 0.05。
表 1 脓毒症组和对照组表达差异(x±s)[n(%)]
指标 分类 对照组(n=60) 脓毒症组(n=60) P 性别 男 32(53.33) 36(60.00) 0.19 女 28(46.67) 24(40.00) 年龄/岁 69.00±6.34 70.59±7.11 0.57 腹腔感染 0 11(18.33) < 0.05 肺部感染 8(13.33) 16(26.67) 0.79 尿路感染 3(5.00) 9(15.00) 0.62 伴随疾病 脑血管后遗症 2(3.33) 5(8.33) 0.87 2型糖尿病 2(3.33) 7(11.67) 0.54 高血压病 4(6.67) 7(11.67) 0.69 慢性心脏病 6(10.00) 9(15.00) 0.42 机械通气 2(3.33) 14(23.33) 0.07 APACHEⅡ评分/分 4.97±1.61 17.19±4.91 < 0.01 SOFA评分/分 4.21±1.50 9.64±2.94 < 0.01 C反应蛋白/(mg/L) 4.86±2.42 98.77±39.45 < 0.01 降钙素原/(ng/mL) 0.03±0.01 1.94±1.16 < 0.01 白细胞计数/(×109/L) 9.01±2.00 17.80±4.12 < 0.01 ICU住院时间/d 5.24±1.15 12.41±3.13 < 0.01 多器官功能不全 1(1.67) 14(23.33) < 0.05 28 d死亡 0 7(11.67) < 0.01 APACHEⅡ: 急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ; SOFA: 序贯器官衰竭估计量表。 
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表 2 共线性分析
指标 非标准化系数 标准系数 t 显著性 95%CI 共线性统计 B 标准错误 beta 容许 VIF 常量 -0.713 0.149 — -4.783 0 -0.947 -0.375 — — CRP 0.001 0.001 0.108 0.618 0.538 -0.001 0.005 0.082 12.139 PCT -0.447 0.071 -1.253 -6.265 0 -1.083 -5.397 0.063 15.909 HMGB-1 -0.004 0.005 -0.108 -0.847 0.399 -0.361 -2.398 0.154 6.507 NGAL 0.005 0.002 0.196 2.326 0.022 0.234 2.856 0.354 2.825 MMP-8 0.002 0.001 0.078 1.286 0.202 0.095 1.621 0.687 1.456 sTREM-1 0 0 -0.046 -0.555 0.581 -0.008 -0.104 0.364 2.751 白细胞计数 0.038 0.014 0.445 2.785 0.007 -0.008 -0.104 0.099 10.131 APACHEⅡ评分 0.094 0.017 1.429 5.513 0 0.046 0.114 0.037 26.713 SOFA评分 0.041 0.064 0.620 4.895 0.002 0.013 0.070 0.189 13.285
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表 3 单因素Logistic回归和多因素Logistic回归分析
指标 单因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析 OR 95%CI P OR 95%CI P HMGB-1 1.487 1.224~1.807 < 0.01 1.443 0.777~2.680 0.246 NGAL 1.409 1.179~1.684 < 0.01 1.427 0.951~2.141 < 0.050 MMP-8 1.074 1.039~1.111 < 0.01 1.099 0.979~1.234 < 0.050 sTREM-1 1.058 1.029~1.088 < 0.01 1.038 0.983~1.095 0.183
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表 4 ROC曲线分析生物标准物在脓毒症中的诊断价值
生物标志物 临界值 AUC 敏感度 特异度 P 阳性似然比 阴性似然比 95%CI NGAL 18.26 0.95 0.89 0.97 < 0.01 26.21 0.11 0.91~0.99 MMP-8 33.41 0.80 0.72 0.76 < 0.01 2.98 0.37 0.71~0.89 WBC 14.87 0.89 0.81 0.83 < 0.01 4.73 0.23 1.00~1.09 PCT 0.84 0.96 0.81 0.97 < 0.01 23.91 0.19 1.07~1.17
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表 5 HMGB-1、NGAL、MMP-8、sTREM-1与APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分、CRP和PCT的相关性分析
生物标志物 APACHEⅡ评分 SOFA评分 CRP PCT r P r P r P r P HMGB-1 0.897 < 0.01 0.871 < 0.01 0.855 < 0.01 0.886 < 0.01 NGAL 0.779 < 0.01 0.556 < 0.01 0.756 < 0.01 0.780 < 0.01 MMP-8 0.481 < 0.01 0.405 < 0.01 0.505 < 0.01 0.416 < 0.01 sTREM-1 0.711 < 0.01 0.394 < 0.01 0.752 < 0.01 0.643 < 0.01
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