Effect of Xianhecao-Baizhu in treatment of diarrhea irritable bowel syndrome with spleen deficiency and dampness type
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摘要:目的
探讨仙鹤草-白术治疗腹泻型肠易激综合征脾虚湿阻证的临床效果及机制。
方法将120例患者随机分为治疗组和对照组，每组60例。治疗组予以仙鹤草-白术汤剂口服治疗，对照组予以培菲康联合蒙脱石散口服治疗，疗程1个月。观察治疗后2组主要症状改善情况、综合疗效以及治疗前后血清5-羟色胺(5-HT)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平。
结果治疗组腹胀或腹痛症状改善率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后血清5-HT、IL-1β均下降，但治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 2组腹痛积分和腹泻积分下降，且治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分和肠易激综合征生活质量量表(IBS-QOL)评分均较治疗前下降，且治疗组HAMA评分和IBS-QOL评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。
结论仙鹤草-白术可能通过降低5-HT、IL-1β的分泌水平，达到治疗腹泻型肠易激综合征脾虚湿阻证的作用。
Abstract:ObjectiveTo explore the clinical effect and mechanism of Xianhecao-Baizhu in treatment of diarrhea irritable bowel syndrome with spleen deficiency and dampness type.
MethodsA total of 120 patients were randomly divided into treatment group and control group, with 60 cases in each group. The treatment group was given Xianhecao-Baizhu Decoction orally, and the control group was given pefican combined with montmorillonite powder orally. The course of treatment lasted for 1 month. The improvement of main symptoms, comprehensive efficacy, serum levels of 5-HT and IL-1β before and after treatment in two groups were observed.
ResultsThe improvement rate of abdominal distension or abdominal pain in the treatment group was higher than that in the control group (P < 0.05). The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group (P < 0.05). After treatment, serum 5-hydroxytryptamine (5-HT) and interleukin -1β(IL-1β) levels were decreased in both groups, but the decrease was more obvious in the treatment group than in the control group (P < 0.05). After treatment, abdominal pain scores and diarrhea scores in the two groups decreased, and the decrease in the treatment group was more obvious than that in the control group (P < 0.05). The scores of Hamilton Anxiety Scale (HAMA) and IBS Quality of Life Scale (IBS-QOL) in the two groups after treatment were decreased compared with those before treatment, and the HAMA and IBS-QOL scores in the treatment group were lower than those in the control group (P < 0.01).
ConclusionXianhecao-Baizhu can treat diarrhea irritable bowel syndrome with spleen deficiency and dampness type by reducing the secretion levels of 5-HT and IL-1β.
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妊娠期糖尿病是孕产妇较为常见的并发症之一，也是导致不良妊娠结局的重要原因之一[1-2]。因此，在临床实践中有效预测并及时干预妊娠期糖尿病对改善患者预后具有重要意义[3]。研究[4]表明，多种因素与妊娠期糖尿病的发生显著相关，主要包括妊娠期葡萄糖代谢异常、胰岛素抵抗以及胰岛素分泌异常。甲状腺功能减退可能会影响血液中葡萄糖和脂肪酸水平，但目前关于甲状腺功能减退与妊娠期糖尿病的相关性及其预测模型的研究相对较少[5]。研究[6]显示，随着甲状腺功能减退，生长激素水平会升高，而长期高水平的生长激素会导致胰岛素受体敏感性下降。本研究建立个体化预测甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期糖尿病风险的Nomogram模型，为临床诊断提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究采用前瞻性研究设计，选取2021年1—12月在本院诊断并治疗的甲状腺功能减退孕产妇160例作为研究对象。患者年龄为21~31岁，平均(25.66±2.59)岁; 孕周为22~30周，平均(26.54±2.91)周; 孕次为0~3次，平均(1.26±0.32)次; 产次为0~2次，平均为(1.09±0.12)次。其中，合并妊娠期糖尿病患者(观察组)85例，血糖正常患者(对照组)75例。所有患者均签署知情同意书。本研究经伦理委员会论证通过。
纳入标准: ①妊娠期糖尿病诊断标准者, 在孕期24~28周，进行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT), 其空腹血糖或1 h后血糖或2 h后血糖异常[7]; ②年龄40岁以下者; ③经B超确定怀孕者; ④孕期诊断甲状腺功能减退(甲减)，入组时表现为甲状腺功能水平异常降低者。排除标准: ①感染性疾病者; ②肿瘤患者; ③精神疾病者; ④孕前糖尿病者; ⑤经临床评估有心、脑、肾、胎盘等受损者。
1.2 方法
所有患者入组后均进行静脉采血4 mL, 15 000 r/min离心15 min后，取上清液。采用全自动生化仪对患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)进行检测，采用化学发光法对患者的甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、血清游离四碘甲腺原氨酸(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)和促甲状腺激素(TSH)水平进行检测。胰岛素抵抗水平: 通过胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)进行评估。HOMA-IR=空腹胰岛素含量×空腹血糖含量/22.5。HOMA-β= 20×空腹胰岛素/(空腹血糖含量-3.5)。
记录所有患者的孕次、产次、孕前摄入碘含量、接受教育年限、自然流产史和孕期合并症等情况。
1.3 观察指标
比较2组患者的孕次、产次、接受教育年限、自然流产史、孕前空腹血糖、HbA1c、TPOAb、FT4、FT3以及TSH水平。
1.4 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行数据分析，所有计量资料均符合正态分布，采用(x±s)表示，行独立样本t检验，计量资料采用[n(%)]表示，行卡方检验。采用多因素Logistic分析法筛选妊娠期糖尿病发病的影响因素。采用Nomogram模型预测甲状腺功能减退患者发生妊娠期糖尿病的危险因素。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估Nomogram模型对甲状腺功能减退患者发生妊娠期糖尿病风险的预测价值。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 妊娠期糖尿病的单因素分析
观察组患者年龄、孕次、产次、孕前体质量指数、孕前TPOAb、孕前HOMA-IR和孕前HOMA-β高于对照组，孕前FT4、孕前FT3、孕前TSH低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 妊娠期糖尿病的单因素分析(x±s)指标 观察组(n=85) 对照组(n=75) t P 年龄/岁 27.38±3.16 22.49±3.72 8.898 < 0.001 孕次/次 2.75±0.82 1.54±0.22 13.081 < 0.001 产次/次 2.06±0.37 1.08±0.27 19.284 < 0.001 孕前体质量指数/(kg/m2) 25.44±1.84 24.03±1.17 5.851 < 0.001 接受教育年限/年 13.65±3.32 13.68±2.81 0.062 0.951 自然流产次数/次 1.21±0.78 1.22±0.67 0.087 0.931 孕前空腹血糖/(mmol/L) 6.08±1.36 6.11±1.09 0.155 0.877 孕前HbA1c/% 6.17±1.02 6.27±1.47 0.494 0.622 孕前TPOAb/(IU/mL) 421.39±22.98 218.94±23.85 54.504 < 0.001 孕前FT4/(ng/dL) 0.34±0.11 0.45±0.02 5.101 < 0.001 孕前FT3/(pg/mL) 1.65±0.12 2.47±0.33 12.456 < 0.001 孕前TSH/(mIU/mL) 0.29±0.01 2.99±1.87 11.184 < 0.001 孕前HOMA-IR 2.24±0.23 1.02±0.77 13.211 < 0.001 孕前HOMA-β 115.66±3.89 69.14±3.11 83.962 < 0.001 HbA1c: 糖化血红蛋白; TPOAb: 甲状腺过氧化物酶抗体; FT4: 游离四碘甲腺原氨酸; FT3: 游离三碘甲腺原氨酸; TSH: 促甲状腺激素; HOMA-IR: 胰岛素抵抗指数; HOMA-β: 胰岛β细胞功能指数。 2.2 妊娠期糖尿病的多因素分析
多因素分析显示，较高的年龄、孕次、产次、孕前体质量指数、孕前TPOAb、孕前HOMA-IR、孕前HOMA-β以及较低的孕前FT4、孕前FT3、孕前TSH是甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期糖尿病的危险因素(P < 0.05), 见表 2、表 3。
表 2 赋值表指标 赋值 年龄/岁 实际值 孕次/次 实际值 产次/次 实际值 孕前体质量指数/(kg/m2) 实际值 孕前TPOAb/(IU/mL) 实际值 孕前FT4/(ng/dL) 实际值 孕前FT3/(pg/mL) 实际值 孕前TSH/(mIU/mL) 实际值 孕前HOMA-IR 实际值 孕前HOMA-β 实际值 表 3 妊娠期糖尿病的多因素分析因素 β S. E. Wald P OR 95%CI 年龄 1.018 2.361 1.322 0.001 1.019 1.009~1.926 孕次 1.062 3.269 1.333 0.002 1.632 1.331~2.320 产次 0.369 4.139 1.691 < 0.001 1.089 1.002~2.065 孕前体质量指数 1.302 2.541 1.025 < 0.001 1.002 1.001~1.568 孕前TPOAb 1.022 2.521 1.002 < 0.001 1.259 1.023~1.599 孕前FT4 1.262 3.251 1.332 < 0.001 0.541 0.023~0.947 孕前FT3 1.003 4.110 1.741 < 0.001 0.225 0.200~0.521 孕前TSH 1.047 5.119 1.025 < 0.001 0.210 0.025~0.574 孕前HOMA-IR 1.552 6.521 1.302 < 0.001 1.336 1.098~1.521 孕前HOMA-β 1.669 4.201 1.587 < 0.001 1.417 1.052~1.977 2.3 Nomogram模型预测甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期糖尿病的危险因素
Nomogram模型预测显示，较高的年龄(28~31岁)、孕次(2次以上)、产次(1次以上)、孕前体质量指数(24 kg/m2以上)、孕前TPOAb(＞421.33 IU/mL)、孕前HOMA-IR(＞2.21)、孕前HOMA-β(＞115.66), 较低的孕前FT4(＜0.33 ng/dL)、孕前FT3(＜1.65 pg/mL)、孕前TSH(＜0.26 mIU/mL)均是甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期糖尿病的危险因素。见图 1。
2.4 ROC曲线分析
ROC曲线分析显示, Nomogram模型预测甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期糖尿病的曲线下面积为0.785, 预测效能较好，见图 2。
3. 讨论
妊娠期糖尿病是临床上较为常见的妊娠期并发症之一，可对孕产妇和新生儿健康构成严重威胁[8]。研究[9]表明，妊娠期糖尿病与多种不良妊娠结局显著相关。产后，特别是在产后3~6年内，超重或肥胖的风险显著增加。不合理的孕期膳食、高龄、不良孕产史、高体质量指数和分娩巨大儿都是导致妊娠期糖尿病发生的危险因素[10]。在该病的进展过程中，随着孕期对葡萄糖需求量的增加，机体的胰岛素抵抗和分泌异常成为引起代谢异常的影响因素[11]。在孕期女性代谢异常发生时，其激素水平也显著波动，并成为其代谢异常的危险因素。内分泌异常主要包括性激素和生长激素水平异常。当甲状腺功能异常时，机体促性腺激素和促性腺激素释放激素的分泌量过高，会对婴幼儿产生严重影响。同时，在长期促性腺激素和促性腺激素释放激素过高的刺激下，机体代谢能力发生显著变化，胰岛素敏感性显著降低，可增加机体糖尿病发生风险[12-13]。在甲状腺功能减退孕妇的健康教育中，临床营养师通常建议加强营养指导，必要时及时检测孕妇甲状腺功能和血糖水平，并在整个孕期适当补充甲状腺素，以有效预防妊娠期糖尿病的发生[14]。
随着年龄增长，机体甲状腺功能和胰岛素分泌功能可能会出现显著退化[15]。随着孕次和产次增加，患者机体受到性激素波动影响也随之升高，而机体性激素波动水平异常是临床上影响患者发生妊娠期胰岛素功能异常和胰岛素分泌异常的重要因素[16]。在性激素过度影响下，机体下丘脑性激素轴的功能发生显著偏差，对糖脂代谢调控功能显著降低，其也是导致机体妊娠期糖尿病发生的重要危险因素[17]。本研究结果显示，在Nomogram模型预测中得出的截断值可作为临床预测甲状腺功能低下孕妇发生妊娠期糖尿病的重要参考[18]。随着机体甲状腺功能降低，胰岛细胞和多种蛋白质合成细胞的能力以及新陈代谢功能发生显著改变。同时，在炎性反应和多种代谢产物的应激作用下，局部病灶部位的微循环障碍风险逐渐升高，这也是孕妇发生妊娠期糖尿病的重要危险因素。但妊娠期糖尿病的发生受遗传因素的影响较大，不同地区、不同人种的遗传基因多态性也是造成其妊娠期糖尿病发生的重要影响因素。本研究仍存在局限性: 研究中模型的验证存在一定单一性，需要结合多种因素进行多中心分析，后续还需开展多中心、大样本研究进一步验证。
综上所述，风险预测Nomogram模型在个体化预测甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期糖尿病方面具有一定优势，其可作为临床诊断的参考工具之一。
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表 1 2组患者基线资料比较(x±s)
组别 n 年龄/岁 病程/年 IBS-SSS评分/分 体质量指数/(kg/m2) 治疗组 60 42.85±7.52 8.13±2.34 245.46±78.66 21.67±1.63 对照组 60 44.13±7.65 7.96±2.25 268.88±81.25 21.39±1.71 IBS-SSS: 肠易激综合征临床症状严重程度评分系统。 
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表 3 2组治疗前后血清5-HT、IL-1β水平比较(x±s)
ng/L 指标 治疗组(n=60) 对照组(n=60) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 5-HT 38.96±6.24 22.37±4.36*# 37.84±5.97 26.31±5.03* IL-1β 96.23±3.45 22.35±2.68*# 93.86±4.12 29.37±3.31* 5-HT: 5-羟色胺; IL-1β: 白细胞介素-1β。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组患者治疗前后腹痛、腹泻积分比较(x±s)
分 积分 治疗组(n=60) 对照组(n=60) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 腹痛积分 2.16±0.41 0.31±0.49*# 2.14±0.37 0.81±0.70* 腹泻积分 4.23±0.79 0.65±0.89*# 4.26±0.81 1.75±0.92* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组患者治疗前后HAMA评分和IBS-QOL评分比较(x±s)
分 评分 时点 治疗组(n=60) 对照组(n=60) HAMA评分 治疗前 20.21±6.27 19.98±5.82 治疗后 9.83±6.01**## 14.11±5.82** IBS-QOL评分 治疗前 111.40±19.75 112.28±20.42 治疗后 64.45±10.57 79.31±11.88 与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。
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