Effect of Xianhecao-Baizhu in treatment of diarrhea irritable bowel syndrome with spleen deficiency and dampness type
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摘要:目的
探讨仙鹤草-白术治疗腹泻型肠易激综合征脾虚湿阻证的临床效果及机制。
方法将120例患者随机分为治疗组和对照组，每组60例。治疗组予以仙鹤草-白术汤剂口服治疗，对照组予以培菲康联合蒙脱石散口服治疗，疗程1个月。观察治疗后2组主要症状改善情况、综合疗效以及治疗前后血清5-羟色胺(5-HT)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平。
结果治疗组腹胀或腹痛症状改善率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后血清5-HT、IL-1β均下降，但治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后, 2组腹痛积分和腹泻积分下降，且治疗组较对照组下降更明显，差异有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分和肠易激综合征生活质量量表(IBS-QOL)评分均较治疗前下降，且治疗组HAMA评分和IBS-QOL评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.01)。
结论仙鹤草-白术可能通过降低5-HT、IL-1β的分泌水平，达到治疗腹泻型肠易激综合征脾虚湿阻证的作用。
Abstract:ObjectiveTo explore the clinical effect and mechanism of Xianhecao-Baizhu in treatment of diarrhea irritable bowel syndrome with spleen deficiency and dampness type.
MethodsA total of 120 patients were randomly divided into treatment group and control group, with 60 cases in each group. The treatment group was given Xianhecao-Baizhu Decoction orally, and the control group was given pefican combined with montmorillonite powder orally. The course of treatment lasted for 1 month. The improvement of main symptoms, comprehensive efficacy, serum levels of 5-HT and IL-1β before and after treatment in two groups were observed.
ResultsThe improvement rate of abdominal distension or abdominal pain in the treatment group was higher than that in the control group (P < 0.05). The total effective rate of the treatment group was higher than that of the control group (P < 0.05). After treatment, serum 5-hydroxytryptamine (5-HT) and interleukin -1β(IL-1β) levels were decreased in both groups, but the decrease was more obvious in the treatment group than in the control group (P < 0.05). After treatment, abdominal pain scores and diarrhea scores in the two groups decreased, and the decrease in the treatment group was more obvious than that in the control group (P < 0.05). The scores of Hamilton Anxiety Scale (HAMA) and IBS Quality of Life Scale (IBS-QOL) in the two groups after treatment were decreased compared with those before treatment, and the HAMA and IBS-QOL scores in the treatment group were lower than those in the control group (P < 0.01).
ConclusionXianhecao-Baizhu can treat diarrhea irritable bowel syndrome with spleen deficiency and dampness type by reducing the secretion levels of 5-HT and IL-1β.
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慢性肾衰竭(CRF)是由各种原发或继发性肾脏病变进展导致的终末期肾病。据流行病学数据[1-2]显示，中国慢性肾脏病发病率为10.8%, CRF的患病率呈逐年增长趋势。CRF治疗途径有血液净化(血液透析和腹膜透析)、肾脏移植，但中国肾源资源有限、移植成本高，大部分患者只能依靠血液透析维持生存[3]。血液透析是治疗CRF较为重要的途径之一，在首次行血液透析前，部分患者需建立血管通路，这属于有创操作，易引起导管相关性血流感染(CRBSI)。CRBSI是血液透析过程中较为常见的并发症，可延长患者住院时间，还可增加菌血症发生的风险及病死率[4-5]。目前，临床已有研究探讨CRF患者发生CRBSI的影响因素，但借助Logistic分析、森林图以及Nomogram预测模型的相关研究较少。本研究分析了CRF血液透析患者发生CRBSI的影响因素，并构建Nomogram预测模型，旨在为临床预防CRBSI提供参考依据。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取2017年1月—2023年1月在本院行血液透析的120例CRF患者为研究对象，根据是否发生CRBSI分为CRBSI组(n=19)和非CRBSI组(n=101)。纳入标准: ①符合《慢性肾衰竭中西医结合诊疗指南》[6]中CRF诊断标准者; ②符合《血管导管相关感染预防与控制指南(2021版)》[7]相关标准，即导管出口部位有红肿、热痛、渗出或出现脓性分泌物，出现发热(体温>38 ℃)、寒战、低血压等，从导管或外周穿刺部位收集标本培养结果呈阳性，实验室指标血沉、C反应蛋白、降钙素原(PCT)异常，并排除其他部位感染，可确诊CRBSI者; ③首次接受血液透析者; ④病例资料完整，不影响急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分者。排除标准: ①其他器官感染者; ②恶性肿瘤者; ③具有肾脏移植史者; ④意识障碍或精神疾病者; ⑤病情不稳定、近期接受手术治疗者; ⑥血液系统疾病者; ⑦免疫缺陷疾病者; ⑧重要脏器疾病者。本研究已通过医院伦理委员会审批，院科伦审: (2016)伦审第(0000135)号。
1.2 方法
按照纳入与排除标准，收集120例行血液透析的CRF患者临床资料、生物学标志物。临床资料包括透析龄、年龄、吸烟、性别、原发病、体质量指数、饮酒、置管部位、插管次数、导管留置时间、动静脉内瘘、合并糖尿病、血红蛋白(Hb)及APACHEⅡ评分; 生物学标志物包括白蛋白(ALB)、PCT、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞计数、转化生长因子-β1(TGF-β1)、Smad2、白细胞介素-8(IL-8)、Smad3。
1.3 统计学分析
采用Excel 2019软件统计病例资料, SPSS 24.0软件分析数据。计量资料采用S-W和Levene法进行正态性、方差齐性检验，呈方差齐性且近似服从正态分布，以(x±s)表示，行t检验; 计数资料以[n(%)]表示。患者发生CRBSI的影响因素采用Logistic分析。运用R语言软件包绘制森林图、Nomogram预测模型图，采用受试者工作特征(ROC)曲线、校准曲线、决策曲线分析(DCA)对该模型进行内部验证。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 CRBSI发生情况
120例行血液透析的CRF患者中, 19例发生CRBSI(CRBSI组), 101例未发生CRBSI(非CRBSI组), CRBSI发生率为15.83%(19/120)。2017年—2023年不同时间段的CRBSI发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 2017年1月—2023年1月CRBSI发生情况比较[n(%)]时段 n 发生 未发生 2017年1—12月 17 4(23.53) 13(76.47) 2018年1—12月 20 4(20.00) 16(80.00) 2019年1—12月 22 4(18.18) 18(81.82) 2020年1—12月 20 3(15.00) 17(85.00) 2021年1—12月 18 2(11.11) 16(88.89) 2022年1月—2023年1月 23 2(8.70) 21(91.30) χ2 1.487 P 0.137 2.2 2组临床资料、生物学标志物比较
CRBSI组的年龄、吸烟占比、合并糖尿病占比、APACHEⅡ评分以及血清PCT、TNF-α、IL-8、TGF-β1、Smad2和Smad3水平高于非CRBSI组，外周血ALB水平低于非CRBSI组，差异有统计学意义(P < 0.05); CRBSI组的插管次数、导管留置时间多于或长于非CRBSI组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组临床资料、生物学标志物比较(x±s)[n(%)]指标 分类 CRBSI组(n=19) 非CRBSI组(n=101) t/χ2 P 性别 男 13(68.42) 62(61.39) 0.338 0.561 女 6(31.58) 39(38.61) 年龄/岁 68.71±8.24 59.36±7.50 4.908 < 0.001 透析龄 < 1年 7(36.84) 47(46.53) 0.607 0.436 ≥1年 12(63.16) 54(53.47) 体质量指数/(kg/m2) 24.21±2.08 23.75±2.11 0.874 0.384 吸烟 是 7(36.84) 10(9.90) 7.459 0.006 否 12(63.16) 91(90.10) 饮酒 是 3(15.79) 9(8.91) 0.250 0.617 否 16(84.21) 92(91.09) 原发病 慢性肾小球肾炎 7(36.84) 41(42.71) 0.780 0.436 高血压肾损害 4(21.05) 32(31.68) 糖尿病肾病 6(31.58) 21(20.79) 其他 2(10.53) 7(6.93) 置管部位 颈内静脉 5(26.32) 30(29.70) 0.089 0.766 股静脉 14(73.68) 71(70.30) 插管次数/次 1.36±0.18 1.18±0.12 5.497 < 0.001 导管留置时间/d 33.75±8.37 24.78±6.91 5.015 < 0.001 动静脉内瘘 有 13(68.42) 84(83.17) 1.394 0.238 无 6(31.58) 17(16.83) 合并糖尿病 是 11(57.89) 24(23.76) 9.018 0.003 否 8(42.11) 77(76.24) Hb/(g/L) 90.26±4.35 91.53±4.81 -1.071 0.286 APACHEⅡ评分/分 15.26±4.31 12.18±3.04 3.771 < 0.001 白细胞计数/(×109/L) 6.21±1.25 5.94±1.18 0.907 0.366 ALB/(g/L) 30.65±6.28 35.14±5.01 -3.437 0.001 PCT/(ng/mL) 2.53±0.82 0.19±0.06 28.793 < 0.001 TNF-α/(ng/L) 45.81±14.29 29.77±8.65 6.596 < 0.001 IL-8/(ng/L) 26.95±7.41 11.23±2.98 15.764 < 0.001 TGF-β1/(pg/mL) 17.67±4.68 9.21±2.70 10.965 < 0.001 Smad2/(pg/mL) 37.59±12.15 20.69±6.24 9.070 < 0.001 Smad3/(pg/mL) 45.80±13.76 30.84±9.71 5.736 < 0.001 Hb: 血红蛋白; APACHE Ⅱ: 急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ; ALB: 白蛋白; PCT: 降钙素原; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; TGF-β1: 转化生长因子-β1; IL-8: 白细胞介素-8。 2.3 CRF血液透析患者发生CRBSI的影响因素
以CRF血液透析患者是否发生CRBSI为因变量，表 2中P < 0.05的指标为自变量，并依据表 3的赋值方法，进行Logistic回归分析。结果显示，吸烟、导管留置时间、年龄、插管次数、合并糖尿病、APACHEⅡ评分、外周血ALB水平以及血清PCT、TNF-α、IL-8、TGF-β1、Smad2和Smad3水平均为CRF血液透析患者发生CRBSI的影响因素(P < 0.05), 见表 4。
表 3 赋值方法变量 赋值 因变量 发生CRBSI 否=0, 是=1 自变量 年龄 连续变量，原值代入 吸烟 否=0, 是=1 插管次数 连续变量，原值代入 导管留置时间 连续变量，原值代入 合并糖尿病 否=0, 是=1 APACHEⅡ评分 连续变量，原值代入 ALB 连续变量，原值代入 PCT 连续变量，原值代入 TNF-α 连续变量，原值代入 IL-8 连续变量，原值代入 TGF-β1 连续变量，原值代入 Smad2 连续变量，原值代入 Smad3 连续变量，原值代入 表 4 CRF血液透析患者发生CRBSI的影响因素分析变量 β S. E. Wald χ2 OR 95%CI P 下限 上限 年龄 0.983 0.415 5.615 2.674 1.367 5.229 0.002 吸烟 0.662 0.322 4.224 1.938 1.150 3.267 0.013 插管次数 1.569 0.451 12.099 4.801 1.869 12.331 < 0.001 导管留置时间 1.729 0.428 16.320 5.635 2.018 15.736 < 0.001 合并糖尿病 1.292 0.561 5.307 3.642 1.941 6.832 0.007 APACHEⅡ评分 1.127 0.369 9.325 3.086 1.556 6.120 < 0.001 ALB -1.372 0.431 10.138 0.254 0.156 0.412 < 0.001 PCT 1.301 0.386 11.355 3.672 1.791 7.528 < 0.001 TNF-α 1.413 0.427 10.948 4.108 1.813 9.306 < 0.001 IL-8 1.145 0.394 8.439 3.141 1.539 6.411 < 0.001 TGF-β1 1.470 0.381 14.894 4.351 1.826 10.367 < 0.001 Smad2 1.619 0.376 18.539 5.048 2.014 12.651 < 0.001 Smad3 1.686 0.354 22.686 5.398 2.126 13.708 < 0.001 2.4 CRBSI影响因素森林图分析
根据Logistic分析筛选出的影响因素绘制森林图，见图 1。由图可知，年龄、吸烟、插管次数、导管留置时间、合并糖尿病、APACHEⅡ评分以及血清PCT、TNF-α、IL-8、TGF-β1、Smad2和Smad3水平均为正相关因素(P < 0.05)，外周血ALB水平为负相关因素(P < 0.05), 均与无效线不相交。
2.5 CRBSI发生风险的Nomogram预测模型构建
根据影响因素分析结果构建CRF血液透析患者CRBSI发生风险的Nomogram预测模型，见图 2。从图中可获得患者具体预测因素对应分值，将所有预测因素对应分值相加得到总分，其对应的预测概率即是该患者CRBSI发生风险的概率。
2.6 Nomogram预测模型内部验证
绘制Nomogram预测模型预测CRF血液透析患者发生CRBSI的ROC曲线，曲线下面积(AUC)为0.962, 敏感度、特异度分别为89.47%、99.91%, 具有良好预测效能。绘制该模型校准曲线，见图 3, 显示该模型预测CRBSI的校准度良好，模型与实际观测结果有较好的一致性。该预测模型的DCA, 结果显示，该模型具有明显的正向净收益，在预测CRBSI方面拥有良好的临床效用，见图 4。
3. 讨论
血液透析是治疗CRF的主要手段，超过90%患者依靠其维持生命, CRBSI是血液透析常见并发症，患者可在透析开始后数分钟内出现寒战、发热和低血压等症状[8]。国外文献[9]报道，血液透析患者CRBSI发生率可达39.25%; 国内文献[10]报道, CRBSI发生率高达50%。本研究120例行血液透析CRF患者中，共有19例发生CRBSI, 发生率为15.83%, 与马曦立等[11]研究结果相近。
Logistic分析显示，插管次数、吸烟、导管留置时间、年龄、合并糖尿病、APACHEⅡ评分、外周血ALB水平、血清PCT、TGF-β1、TNF-α、Smad2、IL-8、Smad3水平与CRF患者发生CRBSI密切相关。本研究将Logistic分析有意义的影响因素纳入随机森林图分析，结果证实年龄、吸烟、插管次数、导管留置时间、合并糖尿病、APACHEⅡ评分及血清PCT、TNF-α、IL-8、TGF-β1、Smad2和Smad3水平均为正相关因素，外周血ALB水平为负相关因素。分析原因: ①年龄。研究[12-13]证实，高龄是诱发多种疾病的关键诱因。赵明生等[14]研究显示，血液透析患者年龄≥60岁发生CRBSI的概率为25.93%。高龄患者的感染因素较多，除自身因素外，还常伴有基础疾病，并且由于长期进行血液透析，机体消耗过多，容易出现营养不良。交叉感染的概率较高，这一结论与本研究的观点基本相同。②吸烟。研究[15]发现，长期吸烟可导致血管内皮细胞不同程度的损伤，进而激活炎症细胞因子的释放，降低免疫功能，减弱对病毒的抵抗力，影响病原菌的及时清除，增加感染发生的风险。③插管次数。血液透析需进行多次封管和冲管等操作，多次开放会增加空气暴露时间。在不洁净的环境中或操作不规范的情况下，容易增加细菌生长繁殖的机会，从而促进CRBSI的发生[16]。④导管留置时间。研究[17]证实，导管留置时间与CRBSI发生呈正相关。导管留置时间超过30 d, CRBSI的发生率高达18.37%。⑤合并糖尿病。糖尿病患者长期处于高血糖状态，血糖控制不佳可引起机体代谢紊乱，增加酮体和乳酸堆积，降低蛋白质合成能力，增加血液黏滞性，导致免疫细胞趋化能力和吞噬功能下降。此外，高血糖为细菌生长提供了充足的养分和适宜的微环境，进一步升高了感染的发生率[18-19]。⑥ APACHE Ⅱ评分。刘锐芮等[20]通过收集23项研究的Meta分析发现, APACHE Ⅱ评分越高，血液透析患者发生CRBSI的概率越高，病情程度越严重，预后效果越差，本研究也证实了这一论点。⑦ PCT、TNF-α、IL-8。PCT与细菌敏感度有关, TNF-α、IL-8是多功能炎性因子。研究[21-22]发现, CRF患者血清PCT、TNF-α、IL-8水平越高，血管内皮通透性增加，全身炎性反应加剧，机体感染率也随之升高，与本研究一致。⑧ TGF-β1、Smad2、Smad3。研究[23]认为, TGF-β1/Smads与终末期肾脏病进展有关, TGF-β1可通过调节Smads蛋白激酶参与疾病进展; TGF-β1是信号通路中的关键蛋白，通过与相关受体结合后可促进Smad2和Smad3的磷酸化，进而促进Smad2和Smad3形成异三聚体，并转运至细胞核内调控靶基因的转录[24]。本研究发现, CRBSI组患者血清TGF-β1、Smad2、Smad3水平高于非CRBSI组，提示TGF-β1、Smad2、Smad3高表达可增加CRBSI的发生风险，这与赖贻旺等[25]研究一致。⑨ ALB。血清ALB < 30 g/L是发生CRBSI的高危因素。18%~75%慢性肾脏病患者发生营养不良，导致血浆蛋白质水平降低和分解代谢增强。此外，机体的微炎症状态降低了患者的食欲，蛋白质摄入减少也会引发营养不良，进而降低机体的抑菌和杀菌能力，增加病原菌入侵和感染的风险[26]。临床医护人员应重点关注以下几点: 增加健康宣教，改变不良卫生习惯，必要时给予合理饮食指导，并重点关注置管后的注意事项，以减少感染发生。本研究基于以上因素构建患者发生CRBSI的Nomogram预测模型，通过ROC曲线和DCA验证显示，该模型具有较好的预测效能和正向净收益。此外，校准曲线显示模型与实际观测结果具有良好的一致性。
综上所述, CRF血液透析患者的CRBSI发生率较高。年龄、吸烟、插管次数、导管留置时间、合并糖尿病、APACHE Ⅱ评分、外周血ALB以及血清PCT、TNF-α、TGF-β1、IL-8、Smad2和Smad3水平是CRF血液透析患者患者发生CRBSI的影响因素。基于上述因素构建的Nomogram预测模型具有良好预测价值和临床适用性，可为筛查高危人群提供依据。
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表 1 2组患者基线资料比较(x±s)
组别 n 年龄/岁 病程/年 IBS-SSS评分/分 体质量指数/(kg/m2) 治疗组 60 42.85±7.52 8.13±2.34 245.46±78.66 21.67±1.63 对照组 60 44.13±7.65 7.96±2.25 268.88±81.25 21.39±1.71 IBS-SSS: 肠易激综合征临床症状严重程度评分系统。 
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表 3 2组治疗前后血清5-HT、IL-1β水平比较(x±s)
ng/L 指标 治疗组(n=60) 对照组(n=60) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 5-HT 38.96±6.24 22.37±4.36*# 37.84±5.97 26.31±5.03* IL-1β 96.23±3.45 22.35±2.68*# 93.86±4.12 29.37±3.31* 5-HT: 5-羟色胺; IL-1β: 白细胞介素-1β。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组患者治疗前后腹痛、腹泻积分比较(x±s)
分 积分 治疗组(n=60) 对照组(n=60) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 腹痛积分 2.16±0.41 0.31±0.49*# 2.14±0.37 0.81±0.70* 腹泻积分 4.23±0.79 0.65±0.89*# 4.26±0.81 1.75±0.92* 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组患者治疗前后HAMA评分和IBS-QOL评分比较(x±s)
分 评分 时点 治疗组(n=60) 对照组(n=60) HAMA评分 治疗前 20.21±6.27 19.98±5.82 治疗后 9.83±6.01**## 14.11±5.82** IBS-QOL评分 治疗前 111.40±19.75 112.28±20.42 治疗后 64.45±10.57 79.31±11.88 与治疗前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。
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