Effects of κ opioid receptor agonist on cognitive function and expression of p-tau and Aβ in hippocampus of rats undergoing cardiopulmonary bypass
-
摘要:目的
探讨κ阿片受体(KORs)激动剂对体外循环(CPB)术后大鼠认知功能及海马组织p-tau、Aβ蛋白表达的影响。
方法选取40只清洁级成年雄性SD大鼠, 采用随机数字表法分为假手术组(S组)、CPB组(C组)、CPB+KORs激动剂U50488H组(U组)、CPB+KORs拮抗剂Nor-BNI+KORs激动剂U50488H组(N组), 每组10只。术前, 各组大鼠均进行为期5 d(4次/d)的水迷宫训练。S组仅穿刺置管, 不进行CPB; C组行动静脉穿刺置管, 且进行CPB 1 h; U组于CPB前30 min静脉注射U50488H 1.5 mg/kg, 其余同C组; N组于CPB前1 h静脉注射Nor-BNI 2.0 mg/kg, 其余同U组。CPB术后第3天水迷宫测试结束后, 将大鼠放血处死后取海马组织, 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测Aβ蛋白含量, 采用蛋白质印迹法(Western blot)检测p-tau蛋白表达情况。
结果与S组相比, 其余3组大鼠逃避潜伏期均延长, 穿越平台次数、目标象限游泳距离和停留时间均减少, 海马组织中p-tau蛋白表达、Aβ蛋白含量均增加, 差异有统计学意义(P < 0.05); 与C组相比, U组大鼠逃避潜伏期缩短, 穿越平台次数、目标象限游泳距离和停留时间增加, 海马组织p-tau蛋白表达、Aβ蛋白含量降低, 差异有统计学意义(P < 0.05); N组各项指标与C组相比, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论KORs激动剂可减少海马组织中p-tau、Aβ蛋白表达, 且或许由此发挥对CPB术后大鼠认知功能的保护作用。
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of κ opioid receptors (KORs) on cognitive function and the expression of p-tau and Aβ in hippocampus of rats after cardiopulmonary bypass(CPB).
MethodsA total of 40 clean grade adult male SD rats were randomly divided into four groups: sham operation group (n=10, group S), CPB group (n=10, group C), CPB+KORs agonists U50488H group (n=10, group U), CP B+KORs antagonist Nor-BNI+U50488H group (n=10, group N). Before operation, rats in each group were given water maze training for 5 days, four times a day. In group S, only arteriovenous catheterization was performed without CPB. In group C, arteriovenous catheterization was performed with CPB for 1 hour. In group U, U5-0488H for 1.5 mg/kg was intravenously injected 30 minutes before CPB, and the rest performance was the same to group C. In group N, Nor-BNI for 2 mg/kg was intravenously injected 1 hour before CPB, and the rest performance was the same as in group U. On the 3rd day of operation after the water maze training, rats were killed by bloodletting and hippocampus tissue was taken off. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the content of Aβ. Western blot was used to detect the expression of p-tau.
ResultsCompared with the group S, the escape latency of rats in the other three groups was prolonged, the number of crossing platform, swimming distance and stay time in target quadrant were significantly reduced, the expression of p-tau protein and the content of Aβ protein in hippocampus were significantly increased (P < 0.05); compared with the group C, the escape latency of rats in the group U was significantly shortened, the number of crossing platform and swimming distance in target quadrant were significantly increased, the stay time was longer, and the expression of p-tau and the content of Aβ decreased (P < 0.05), while there were no significant differences in above indicators between group N and group C (P>0.05).
ConclusionKORs agonists can reduce the expression of p-tau and Aβ proteins in hippocampal tissue, and may thus play a protective role in cognitive function of rats after CPB.
-
Keywords:
- κ opioid receptors /
- cardiopulmonary bypass /
- cognitive impairment /
- brain protection /
- hippocampus /
- water maze
-
精神分裂症的认知功能损害会贯穿患者的整个病程，表现为注意力、记忆力和执行功能的全面受损，导致患者社会功能、生活质量降低，影响患者回归社会并造成精神残疾。认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一，是影响患者长期预后的关键因素之一[1]。第一代抗精神病药物副作用明显，甚至会加重精神分裂症患者的认知损害，临床已较少使用。第二代抗精神病药物相对于第一代抗精神病药物副作用小，尤其对认知功能影响较小，甚至具有一定改善认知功能障碍的效果，已逐渐成为首选的临床一线药物。鲁拉西酮为高选择性多巴胺(DA)D2、5-羟色胺(5-HT)2A及5-HT7受体拮抗剂、5-HT1A部分激动剂。研究[2-4]显示，鲁拉西酮可以改善动物认知功能缺陷症状，提示鲁拉西酮可能有助于改善精神分裂症患者的认知功能损害。本研究探讨鲁拉西酮治疗临床有效和安全性以及对神经认知功能的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月—2022年12月在扬州市精神卫生中心、江苏省扬州五台山医院住院治疗的精神分裂症患者，本研究为开放性对照研究。纳入标准: ①患者年龄>17岁; ②入组患者符合第5版美国精神障碍诊断与统计手册(DSM-V)精神分裂症的诊断标准; ③阳性与阴性症状量表(PANSS)总分>60分者; ④入组前2周未使用任何抗精神病药物者; ⑤无严重的器质性疾病和精神活性物质滥用史者，不在妊娠期或哺乳期的妇女; ⑥征得患者和其监护人知情，并签署知情同意书。治疗中止标准: ①出现严重药物不良反应且无法耐受者; ②治疗3周时间内患者精神症状几乎无改善者; ③其监护人要求中止临床治疗者; ④未能完成12周治疗者; ⑤出现相关药物过敏者。
将住院的精神分裂症患者80例分为研究组和对照组，研究组给予鲁拉西酮治疗，对照组给予喹硫平治疗，每组40例。经过12周临床治疗，所有入组患者全部收集到完整资料。研究组男25例，女15例; 平均年龄(25.6±7.5)岁，发病年龄(21.3±4.9)岁，总病程(56.5±32.3)个月，发作次数(3.2±1.5)次，受教育年限(10.5±3.1)年。对照组男26例，女14例; 平均年龄(26.3±7.3)岁，发病年龄(21.3±5.3)岁，总病程(58.2±35.6)个月，发作次数(3.1±1.4)次，受教育年限(10.7±2.9)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
1.2.1 研究组
鲁拉西酮的初始剂量为40 mg/d, 治疗1周后根据情况调整剂量，最大剂量不超过80 mg/d。
1.2.2 对照组
喹硫平初始剂量50 mg/d, 10 d内根据患者实际情况加至300~750 mg/d。疗程12周。
2组患者均使用单一抗精神病药物治疗，对常见的不良反应进行对症处理。
1.3 观察指标
1.3.1 临床症状评定
患者精神症状的评定采用阳性与阴性症状量表(PANSS), PANSS减分率≥50%评定为临床有效。
1.3.2 认知功能评定
采用威斯康星卡片分类测验(WCST)、定步调连续加法任务测验(PASAT)评定精神分裂症患者的神经认知功能。认知功能评定由2名固定的副主任医师职称的精神科医师完成。
1.3.3 药物不良反应评定
采用治疗副反应量表(TESS)评定药物不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS12.0统计软件包进行处理，根据数据的性质分别采用t检验、χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床疗效比较
研究组临床有效29例，有效率72.5%, 对照组临床有效28例，有效率70.0%。2组临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 2组治疗前后神经认知功能比较
研究组治疗前后WCST总数、持续错误数、PASAT正确数、PASAT尝试数比较差异有统计学意义(P < 0.05)。对照组治疗前后PASAT正确数、PASAT尝试数比较差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后研究组WCST总数、持续错误数低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组治疗前后认知功能比较(x±s)个 项目 研究组(n=40) 对照组(n=40) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 WCST总数 75.48±27.22 53.43±25.03*# 74.99±26.76 66.12±28.98 正确数 24.97±2.19 24.02±2.47 25.03±1.97 24.21±2.34 持续错误数 22.87±13.48 14.21±12.23*# 22.04±13.55 21.20±12.92 随机错误数 21.67±15.13 16.15±13.50 20.56±13.30 18.32±15.43 分类数 4.87±0.61 5.01±0.32 4.82±0.51 4.92±0.67 PASAT正确数 13.06±6.89 25.89±10.15* 13.90±7.02 24.55±11.12* PASAT尝试数 15.78±7.88 28.76±11.75* 15.21±6.97 28.93±10.02* WCST: 威斯康星卡片分类测验; PASAT: 定步调连续加法任务测验。
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组治疗后比较, #P < 0.05。2.3 2组治疗前后药物不良反应比较
2组在过度镇静、嗜睡、心电图异常、肝功能异常、体质量增加等药物不良反应指标方面比较差异有统计学意义(P < 0.05), 且研究组药物不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组药物不良反应比较[n(%)]不良反应 研究组
(n=40)对照组
(n=40)过度镇静 2(5.0)* 11(27.5) 头晕 2(5.0) 5(12.5) 嗜睡 3(7.5)* 12(30.0) 恶心 3(7.5) 5(12.5) 口干 2(5.0) 0 腹泻 1(2.5) 4(10.0) 静坐不能 4(10.0) 3(7.5) 心电图异常(窦性心动过速和ST段改变) 6(15.0)* 20(50.0) 便秘 4(10.0) 2(5.0) 流涎 1(2.5) 1(2.5) 血常规异常 1(2.5) 2(5.0) 肝功能异常 2(5.0)* 9(22.5) 血糖异常 0 2(6.3) 体质量增加>7% 2(5.0)* 12(30.0) 震颤 3(7.5) 3(7.5) 月经紊乱 2(5.0) 2(5.0) 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
目前研究关于精神分裂症认知功能障碍的确切机制仍不明确，而认知功能损伤是精神分裂症的核心症状之一，严重影响精神分裂症患者的长期预后和社会功能恢复。文献[5]报道, 5-HT、DA和谷氨酸等神经递质可能参与了精神分裂症的认知功能障碍过程。5-HT主要通过作用于5-HT1A、5-HT2A等相关受体，调节大脑皮质、海马等结构的谷氨酸、类胆碱和GABA神经元的活动，对认知功能具有调节作用[6]。5-HT7受体可能成为改善精神分裂症患者认知功能的一个新作用靶点，因为其对睡眠、情绪以及认知功能的学习、记忆等均具有调节作用，尤其与认知功能的记忆功能密切相关[7]。DA可通过作用于D1、D2和D3受体而参与认知功能相关过程，而中脑-边缘通路D2受体功能的紊乱也可使患者表现出选择性注意及工作记忆损害等认知功能障碍症状[8]。
鲁拉西酮可选择性激动D2受体及5-HT2A和5-HT7受体，并部分激动5-HT1A受体，而对脑内其他受体几乎无亲和力。本研究发现，经过12周治疗，鲁拉西酮疗效与喹硫平相当，能够显著改善精神分裂症患者的精神症状，是临床首选的一线药物之一，这与既往报道[9]相似。在认知功能方面, WCST测验常用来测验受试者执行功能，能够反映额叶功能; PASAT测验用来测验受试者记忆功能。经过12周治疗, 2组精神分裂症患者的部分认知功能损害均有所改善, 2组患者PASAT测验成绩均较治疗前好转，而喹硫平治疗后在WCST测验各项评分较治疗前比较差异无统计学意义。在WCST总数、持续错误数方面鲁拉西酮治疗前后有显著改善，而治疗后鲁拉西酮也较喹硫平改善显著。因此鲁拉西酮在改善精神分裂症患者认知功能方面相对优于喹硫平。既往研究[2-3]发现鲁拉西酮可以通过部分激动5-HT1A和拮抗5-HT7受体改善由苯环己哌啶(PCP)诱导的精神分裂症模型大鼠的认知功能损害，也能改善由MK-801诱导的精神分裂症模型大鼠认知功能的学习、记忆缺陷症状。此外，还能够逆转亚慢性PCP处理后小鼠的学习缺陷，这可能与5-HT7拮抗及5-HT1A部分激动双重作用有关[4]。鲁拉西酮对D4受体的低亲和力，可能与实验狨猴的执行功能改善密切相关[10]。因此，与喹硫平相比，鲁拉西酮有更好的认知功能改善效果，可能与5-HT7受体及其他受体之间存在相互作用有关。
本研究中，无患者因严重药物不良反应退出，这表明在药物安全性和治疗依从性方面鲁拉西酮和喹硫平均较好。鲁拉西酮在显著改善精神分裂症患者认知损害的同时较少产生药物不良反应，可能与其对受体的高选择性有关[11]。本研究也发现鲁拉西酮在过度镇静、嗜睡、心电图异常、肝功能异常、体质量增加等不良反应的发生率低于喹硫平。
综上所述，鲁拉西酮和喹硫平在改善精神分裂症患者精神症状方面总体临床疗效相当，但鲁拉西酮对认知功能的改善作用更强。
-
表 1 各组大鼠术后隐藏平台潜伏期和游泳速度比较(x±s)
指标 S组(n=10) C组(n=10) U组(n=10) N组(n=10) 隐藏平台潜伏期/s 10.44±0.78 33.16±1.75* 18.20±0.97*# 30.93±1.22* 游泳速度/(mm/s) 237.47±10.37 229.34±19.33 233.42±12.65 226.18±16.31 与S组比较, *P < 0.05; 与C组比较, #P < 0.05。 
下载: 导出CSV
表 2 各组大鼠术后穿越平台次数、游泳距离、停留时间比较(x±s)
指标 S组(n=10) C组(n=10) U组(n=10) N组(n=10) 穿越平台次数/次 5.33±0.58 1.33±0.58* 3.33±0.53*# 1.67±1.15* 游泳距离/cm 634.02±39.01 370.22±25.32* 490.01±22.49*# 368.51±34.60* 停留时间/s 41.14±1.62 28.12±2.08* 34.25±1.99*# 27.88±1.74* 与S组比较, *P < 0.05; 与C组比较, #P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 3 各组大鼠海马组织中p-tau蛋白表达和Aβ蛋白含量比较(x±s)
指标 S组(n=10) C组(n=10) U组(n=10) N组(n=10) Aβ蛋白/(pg/mL) 6 821.40±160.82 11 301.33±648.77* 8 714.39±16.69*# 10 013.12±82.48* p-tau/tau 0.19±0.21 0.95±0.43* 0.61±0.56*# 0.85±0.51* 与S组比较, *P < 0.05; 与C组比较, #P < 0.05。
下载: 导出CSV
-
[1] RAMAIAH R, LAM A M. Postoperative cognitive dysfunction in the elderly[J]. Anesthesiol Clin, 2009, 27(3): 485-496. doi: 10.1016/j.anclin.2009.07.011
[2] JUNGWIRTH B, ZIEGLGANSBERGER W, KOCHS E, et al. Anesthesia and postoperative cognitive dysfunction (POCD)[J]. Mini Rev Med Chem, 2009, 9(14): 1568-1579. doi: 10.2174/138955709791012229
[3] 汪百川. 非体外循环和体外循环下冠状动脉搭桥术远期并发症比较的Meta分析[J]. 天津医药, 2017, 45(1): 95-99. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-TJYZ201701025.htm [4] ZHANG X Y, SUN Y J, SONG D D, et al. κ-opioid receptor agonists may alleviate intestinal damage in cardiopulmonary bypass rats by inhibiting the NF-κB/HIF-1α pathway[J]. Exp Ther Med, 2020, 20(1): 325-334. doi: 10.3892/etm.2020.8685
[5] WEN M Y, LIAN Z S, HUANG L Q, et al. Magnetic resonance spectroscopy for assessment of brain injury in the rat model of sepsis[J]. Exp Ther Med, 2017, 14(5): 4118-4124.
[6] ZHU X, JI B Y, LIU J P, et al. Establishment of a novel rat model without blood priming during nonnothermie eardiopulmonary bypss[J]. Perfusion, 2014, 29(1): 63-69. doi: 10.1177/0267659113495914
[7] 段铭杰, 孙莹杰, 郑翔, 等. 改良穿刺法建立大鼠无血预充非停跳体外循环后认知功能障碍模型[J]. 中国体外循环杂志, 2017, 15(3): 179-184. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-TWXH201703016.htm [8] SUN Y J, SONG D D, WANG M, et al. α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist attenuates the cerebral injury in a rat model of cardiopulmonary bypass by activating the Akt/GSK3β pathway[J]. Mol Med Rep, 2017, 16(6): 7979-7986. doi: 10.3892/mmr.2017.7600
[9] ZHANG Y, LIN Y, LIU Q, et al. The effect of dexmedetomidine on cognitive function and protein expression of aβ, p-tau, and PSD95 after extracorporeal circulation operation in aged rats[J]. BioMed Res Int, 2018, 2018: 1-8.
[10] ASHFORD J W. The dichotomy of Alzheimer's disease pathology: amyloid-β and tau[J]. J Alzheimer's Dis, 2019, 68(1): 77-83. doi: 10.3233/JAD-181198
[11] WIBERG S, HOLMGAARD F, ZETTERBERG H, et al. Biomarkers of cerebral injury for prediction of postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing cardiac surgery[J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2022, 36(1): 125-132. doi: 10.1053/j.jvca.2021.05.016
[12] YU L, WEN G H, ZHU S F, et al. Abnormal phosphorylation of tau protein and neuroinflammation induced by laparotomy in an animal model of postoperative delirium[J]. Exp Brain Res, 2021, 239(3): 867-880. doi: 10.1007/s00221-020-06007-2
[13] SHAO H J, ZHANG Y Y, DONG Y L, et al. Chronic treatment with anesthetic propofol improves cognitive function and attenuates caspase activation in both aged and Alzheimer's disease transgenic mice[J]. J Alzheimers Dis, 2014, 41(2): 499-513. doi: 10.3233/JAD-132792
[14] FANG E F, HOU Y J, PALIKARAS K, et al. Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease[J]. Nat Neurosci, 2019, 22(3): 401-412. doi: 10.1038/s41593-018-0332-9
[15] 拜云虎, 王全晖, 岳玮, 等. Pink1通过调控Drp1参与高氨诱导线粒体异常分裂的机制研究[J/OL]. 空军军医大学学报. https://link.cnki.net/urlid/61.1526.R.20230829.1347.008 [16] 李桥波, 舒海华, 叶芳, 等. 不同剂量喷他佐辛抑制吗啡的镇痛作用[J]. 中国疼痛医学杂志, 2016, 22(2): 102-108. doi: 10.3969/j.issn.1006-9852.2016.02.005 [17] CHARRON C, MESSIER C, PLAMONDON H. Neuroprotection and functional recovery conferred by administration of kappa- and delta1-opioid agonists in a rat model of global ischemia[J]. Physiol Behav, 2008, 93(3): 502-511. doi: 10.1016/j.physbeh.2007.10.015
[18] CHARRON C, FR? CHETTE S, PROULX G, et al. In vivo administration of corticotropin-releasing hormone at remote intervals following ischemia enhances CA1 neuronal survival and recovery of spatial memory impairments: a role for opioid receptors[J]. Behav Brain Res, 2008, 188(1): 125-135. doi: 10.1016/j.bbr.2007.10.027
[19] SONG P, YI Z, FU Y J, et al. Reversing postcardiopulmonary bypass associated cognitive dysfunction using k-opioid receptor agonists to regulate microglial polarization via the NLRP3/caspase-1 pathway[J]. J Healthc Eng, 2021, 2021: 1-12.
[20] TAKAHASHI K, NAKAGAWASAI O, SUGAWARA M, et al. Kappa opioid receptor agonist administration in olfactory bulbectomized mice restores cognitive impairment through cholinergic neuron activation[J]. Biol Pharm Bull, 2018, 41(6): 957-960. doi: 10.1248/bpb.b18-00115
[21] KOJIMA K, KAWAHATA I, IZUMI H, et al. Intranasal administration of conditioned medium from cultured mesenchymal stem cells improves cognitive impairment in olfactory bulbectomized mice[J]. Adv Alzheimer's Dis, 2020, 9(3): 47-56. doi: 10.4236/aad.2020.93004
[22] 刘冬, 郑翔, 孙莹杰, 等. κ阿片受体激动剂对心肺转流大鼠术后认知功能及α7nAChR表达的影响[J]. 临床麻醉学杂志, 2018, 34(10): 995-999. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LCMZ201810016.htm -
期刊类型引用(4)
1. 李优明. 鲁拉西酮治疗精神分裂症的临床效果及安全性分析. 中国医学创新. 2024(21): 65-68 . 
百度学术
2. 章华丽. 鲁拉西酮与帕利哌酮对精神分裂症患者认知功能及脂代谢水平的影响. 药品评价. 2024(06): 700-703 . 百度学术
3. 王争秒，石磊，耿文博. 鲁拉西酮联合哌罗匹隆治疗难治性精神分裂症的临床疗效. 深圳中西医结合杂志. 2024(20): 123-126 . 百度学术
4. 李雪芳. 精神分裂症治疗中鲁拉西酮的临床效果评估. 黑龙江中医药. 2024(05): 6-8 . 百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数:
- HTML全文浏览量:
- PDF下载量:
- 被引次数: 4
苏公网安备 32100302010246号