Research progress of mixed lineage leukemia in malignant hematologic disease
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摘要:
混合谱系白血病(MLL)基因是果蝇组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)基因的哺乳动物同源物, 编码一种特异性针对组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基转移酶。MLL蛋白家族共有6个成员(MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SETD1A和SETD1B), 是哺乳动物发育过程中重要的表观遗传调控因子，在造血系统中对造血干细胞的增殖和分化发挥重要作用。MLL家族基因突变与恶性血液病的发生密切相关，且常提示预后不良。深入了解MLL的异常改变及其作用机制有助于相关肿瘤的诊断、靶向药物的研发和预后的判断，现将MLL基因在恶性血液病中的研究进展综述如下。
Abstract:The mixed lineage leukemia (MLL) gene, a mammalian homolog of the drosophila histone lysine N-methyltransferase 2(KMT2) gene, encodes a methyltransferase that specifically targets lysine 4 of histone H3 (H3K4). There are six members of MLL protein family (MLL1, MLL2, MLL3, MLL4, SETD1A, SETD1B), which are important epigenetic regulators in mammalian development and play an important role in proliferation and differentiation of hematopoietic stem cells. MLL mutations are closely related to the occurrence of hematologic malignancies and often indicate poor prognosis. Deep understanding the abnormal changes of MLL and its mechanism of action are helpful for the diagnosis of related tumors, the development of targeted drugs and the prognosis. This article focused on the MLL gene and its research progress in hematologic malignancies.
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Keywords:
- mixed lineage leukemia /
- methylation /
- hematologic malignancy /
- targeted therapy
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表观遗传学指基因表达的遗传改变, 这种改变并不是由DNA序列变化引起的，其中组蛋白甲基化是主要的表观遗传修饰之一。混合谱系白血病(MLL)基因是果蝇组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2(KMT2)基因的哺乳动物同源物，也称KMT2s, 编码一种特异性针对组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)的甲基转移酶，通过组蛋白甲基化修饰调控表观遗传。该基因家族因其首个成员MLL1最初发现于MLL中而被命名[1], 现共有6个成员，即MLL1(KMT2A)、MLL2(KMT2B)、MLL3(KMT2C)、MLL4(KMT2D)、SETD1A(KMT2F)、SETD1B(KMT2G)[2]。MLL基因家族成员在多种恶性血液病中存在重排或突变，其与恶性血液病的发生发展密切相关，现将MLL的结构与功能、对恶性血液病的作用及靶向药物的研究进展综述如下。
1. 野生型MLL的结构和功能
1.1 MLL蛋白的结构域
MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SETD1A、SETD1B分别位于染色体11q23、19q13、7q36、12q13、16p11、12q24, 其编码的MLL蛋白由1707~5537个数量不等的氨基酸组成。基于序列保守性, MLL家族蛋白可分为3组，即MLL1/MLL2、MLL3/MLL4和SETD1A/SETD1B，每组中的2个MLL蛋白结构高度相似[3]。MLL家族成员均包含1个具有KMT2活性的SET结构域，负责H3K4甲基化，且在进化上保守[3]。各组成员还存在特异性结构域，例如MLL1-4包含苯丙氨酸和酪氨酸富集区N端/C端(FYRN/FYRC)和不同数量的植物同源域(PHD), MLL1/MLL2包含AT钩和CXXC域, MLL3/MLL4包含高迁移率组框(HMG), SETD1A/SETD1B包含RNA识别基序(RRM)[4-5]。FYRN和邻近SET域的FYRC结构域之间存在苏氨酸天冬氨酸蛋白酶(Taspase1)切割位点，MLL蛋白被切断后产生MLL-N(N端)和MLL-C(C端)这2个多肽，两者通过FYRN与FYTC相互结合而形成稳定的功能性异二聚体复合物[6]。PHD与低甲基化组蛋白H3的N末端相互作用[7], AT钩与富含AT序列的DNA区域结合, CXXC与未甲基化的DNA(CpG岛)结合[8], HMG也是一个独特的DNA结合基序[5], 这些结构域可促进MLL识别其靶基因，对调控下游基因转录至关重要[9]。
1.2 MLL复合物
MLL家族蛋白的SET催化结构域内在酶活性较弱, MLL与核心复合物WRAD相结合后，其组蛋白甲基转移酶(HMTs)活性明显增强。WRAD由WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30亚基组成[10]。在WRAD存在的情况下, MLL家族成员甲基转移酶活性各具特异性, MLL1/MLL2表现出单甲基化(H3K4me1)和二甲基化(H3K4me2)活性以及较低的三甲基化(H3K4me3)活性, MLL3/MLL4主要表现出单甲基化(H3K4me1)活性，而SETD1A/SETD1B可以催化甲基化的所有状态[6]。LI Y J等[11]提出一种两步激活MLL-SET活性的机制: 首先，与RBBP5-ASH2L异二聚体的相互作用降低了MLL-SET的灵活性，有助于将MLL-SET稳定在能够进行辅因子结合和底物识别的构象中; 然后, H3底物结合诱导MLL-SET的局部构象变化，以实现甲基转移酶的完全活性构象。由此表明, RBBP5-ASH2L异二聚体是与MLL家族蛋白(MLL1除外)相互作用并激活其甲基转移酶的最小结构单元，而MLL1的完全激活需要WDR5的直接参与，其可以同时与MLL1和RBBP5-ASH2L相互作用促进MLL1复合物的形成[11]。除了WRAD核心亚基外, 3组MLL复合物中均有其特异性成分, MLL1/MLL2复合物招募Menin、LEDGF和HCF1/2亚基并与其相互作用, PTIP、PA1、NCOA6和UTX与MLL3/MLL4复合物相互作用, CFP1、WDR82、HCF1是SETD1A/SETD1B复合物的相关亚基[10]。
1.3 MLL的生物学功能
MLL催化组蛋白H3K4的甲基化，在胚胎发育和造血过程中维持同源盒(HOX)基因片段特异性表达, HOX基因在造血干细胞(HSC)和未成熟祖细胞中高度表达，在谱系定型和终末分化的细胞群中表达下调，对HSC的自我更新及其向髓样和淋巴样等祖细胞分化起着至关重要的作用[12-13]。除组蛋白甲基化活性以外, MLL家族成员在DNA损伤应答、细胞分裂与代谢活性和非组蛋白甲基化相关功能方面同样具有关键作用[10]。
2. MLL对恶性血液病的作用
2.1 MLL1基因重排(MLL1-r)与白血病
MLL1-r与部分急性白血病的发生密切相关，特别是在婴幼儿中。据统计, 70%~75%的婴儿、5%~6%的儿童、10%~15%的成年急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中可发现MLL1-r, 且预后较差[14]。MLL1-r急性髓系白血病(AML)患者的30 d病死率和60 d病死率(分别为10%和15%)显著高于正常核型AML患者(4%和7%)[15]。急性白血病患者中共鉴定出135种不同的MLL1-r, 其中ALL患者常见的MLL1-r有MLL1-AF4(约57%)、MLL1-ENL(约18%)、MLL1-AF9(约13%)、MLL1-AF10(约4%)和MLL1-AF6(约2%)这5种, AML患者常见的MLL1-r有MLL1-AF9(约30%)、MLL1-AF10(约16%)、MLL1-ELL(约11%)、MLL1-PTDs(约12%)、MLL1-AF6(约8%)和MLL1-ENL(约4%)这6种[16]。MLL1基因重排后, MLL1蛋白的C端SET域丢失，而N端识别和结合相关组蛋白甲基化标记的能力保留，同时获得伴侣蛋白的功能，产生与野生型MLL1活性不同的MLL1融合蛋白(MLL1-FPs)。
MLL1-FPs致白血病发生的机制一直是研究热点，人们期望从中寻找更有效的治疗MLL1-r白血病的靶点。绝大多数MLL1-r白血病是由细胞核类蛋白AF4、AF9、ENL、ELL与MLL1融合引起的[16]。相关研究[17]纯化几种常见MLL1-FPs鉴定出一种超延伸复合物(SEC), 由AF4家族(AF4和AFF4等)、ENL家族(ENL和AF9)、ELL家族(ELL1、ELL2和ELL3)和正性转录延伸因子(P-TEFb)组成。AF4是SEC形成的支架，其N端无序结合域与SEC其他亚基相互作用，共同组成SEC, P-TEFb和ELL分别通过RNA聚合酶Ⅱ(Pol Ⅱ)磷酸化、减少延伸期间PolⅡ停滞时间，直接刺激转录延伸，总体而言SEC表现出促进MLL1靶基因如HOXA9表达的生物功能[8]。MLL1-FPs致白血病功能的另一个关键参与者是DOT1L, 这是一种催化组蛋白3赖氨酸79(H3K79)甲基化的甲基转移酶, AF9和ENL等几种MLL1融合伴侣可以直接与DOT1L结合，其他伴侣也可以在不同的延伸复合物中间接与DOT1L相互作用, MLL1-FPs与DOT1L的相互作用可以将DOT1L募集到靶向基因中，并促进这些基因的H3K79甲基化，从而增强这些基因如HOXA9的表达[18]。HOXA9过度表达导致HSC的持续自我更新并永生化，阻碍造血过程中的细胞分化，最终导致白血病的发生[19-20]。
MLL1二聚化是细胞质类融合蛋白主要的致病机制。AF6是最常见的细胞质类MLL融合伴侣，已有研究[21]表明MLL1-AF6通过其Ras关联结构域(RA1)介导的二聚化作用转化造血祖细胞。SMITH M J等[22]应用生物信息学方法评估36种细胞质类MLL1融合蛋白，其中34种具有卷曲螺旋结构域或其他具有二聚化潜力的结构域，说明此类MLL1-FPs极有可能发生二聚化。SMITH M J等[22]还发现, MLL1二聚体可以结合SEC和DOT1L, 表明MLL1的二聚化赋予其与基因表达的关键介质相互作用的能力，使MLL1下游基因异常激活，促进白血病发生。此外, MLL1部分串联重复(PTD)突变体不与伴侣蛋白融合, CXXC域及其相邻区域的部分在框内复制，与二聚化中的MLL1部分重复类似, MLL1-PTD蛋白可能通过类似二聚化的机制激活靶基因表达[20]。
信号转导途径的激活也是MLL1-r白血病的发病机制之一。研究[23]报道，MLL1-AF10通过直接招募JAK1激活JAK/STAT介导的炎症信号级联反应，促进肿瘤发生，而敲除JAK1或药物抑制JAK/STAT信号，可在小鼠和人MLL1-AF10白血病模型中产生明显的抗癌作用。
2.2 MLL4与淋巴瘤
MLL4(KMT2D)是非霍奇金淋巴瘤中突变率最高的基因，在滤泡细胞淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中突变率为35%~85%[24]。MLL4的突变类型主要是SET和PHD结构域中的无义和移码突变，导致蛋白质产物截短[25]。MLL4靶基因包括一些经常突变的肿瘤抑制基因，如TNFAIP3、SOCS3和TNFRSF14, MLL4突变可扰乱这些基因的表达，从而促进肿瘤的生长[26]。ORTEGA-MOLINA A等[26]发现，在Bcl-2表达失调的小鼠B细胞中, MLL4基因敲除显著促进淋巴瘤的发生，而无Bcl-2表达失调时, MLL4完全敲除也能导致58%小鼠发生B细胞淋巴瘤。ZHANG J Y等[27]发现，在无Bcl-2表达失调的情况下, MLL4纯合缺失、杂合缺失的小鼠与野生型小鼠相比无显著差异。值得注意的是, SANTOS M A等[28]发现在MLL-AF9融合基因诱导的AML小鼠中, MLL4促进白血病细胞生长，而MLL4缺失导致髓系分化增强，从而保护小鼠免于AML相关死亡。这些看似矛盾的结果很可能与不同的细胞环境和细胞类型有关。
2.3 MLL2、MLL3、SETD1A、SETD1B在恶性血液病中的作用
MLL2在血液病中的作用尚不清楚，迄今为止，仅有少量证据显示其与白血病的关联性。HUANG L等[29]通过靶向测序发现，侵袭性自然杀伤细胞白血病中频繁突变的基因包括MLL2(21%)。CHEN Y F等[30]研究显示, MLL2缺失降低了MLL-AF9融合基因诱导的白血病细胞的存活率，并且MLL1和MLL2共同缺失所致存活率、增殖能力和基因表达的降低比单个基因缺失更严重，表明MLL2可能具有抑制肿瘤作用。
MLL3具有肿瘤抑制作用, AML患者中经常可发现MLL3缺失，但单独MLL3缺失不足以导致白血病发生，而是需与p53缺失协同作用才能抑制HSC分化，导致骨髓增生异常综合征。对MLL3缺失的AML患者体细胞突变数据进行分析发现, Ras通路突变频率增高，推断MLL3缺失可能与AML发生中过度活跃的Ras信号传导有关[31]。
SETD1A对白血病细胞存活和白血病进展有促进作用，将SETD1A敲减的MLL-AF9融合基因阳性的白血病细胞移植到受体小鼠，小鼠外周血中白血病细胞减少，小鼠存活时间延长，骨髓中白血病细胞的生长也受到明显抑制[32]。进一步研究表明, SETD1A的SET结构域及甲基转移酶活性对于白血病的生长不是必需的，相反SETD1A上FLOS结构域至关重要，其通过与细胞周期蛋白K相互作用，调节参与DNA损伤反应基因的表达，保护白血病细胞染色体的完整性，并减少细胞凋亡，促进白血病细胞的生存[32]。
SETD1B相关研究目前尚较少见, BRANFORD S等[33]通过全外显子组和RNA测序，在3名慢性粒细胞白血病患者中发现了SETD1B基因中的移码或无义突变，这种HMTs在癌症体细胞突变目录(COSMIC)癌症基因普查中被归类为肿瘤抑制基因，但相较于其他癌症基因尚缺乏广泛的证据。
3. MLL相关血液病的靶向药物研究
MLL家族蛋白通过与其他亚基(如WDR5、DPY30、Menin等)形成多聚体复合物而发挥作用, MLL1-FPs同样招募其他转录辅因子(如DOT1L)促进MLL1-r白血病发生，如此复杂的蛋白质-蛋白质相互作用网络为开发靶向药物提供了思路，目前已有多种针对MLL酶活性及其相关亚基的小分子抑制剂进入临床试验并表现出可观的疗效。
3.1 DOT1L-MLL相关抑制剂
DOT1L甲基转移酶活性在MLL1-r介导的白血病发生中起重要作用，近年来DOT1L已成为MLL1-r白血病治疗的热门靶点。研究者已设计并开发出一系列小分子DOT1L抑制剂，大多数是通过与甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)竞争结合DOT1L而抑制DOT1L的酶活性，其中EPZ-5676(Epizyme/Pinometostat)能有效地抑制H3K79甲基化，阻止MLL1-r白血病细胞生长，在MLL1-r白血病大鼠移植模型中显示出有效的抗肿瘤效果，目前已进入Ⅱ期临床试验[34]。另外, YUAN Y N等[18]设计合成了一系列DOT1L肽模拟物，其中最有效的模拟物12表现出与EPZ-5676相当的抗癌细胞活性，机制研究表明其不直接抑制DOT1L的酶活性，而是通过阻断DOT1L与MLL1-FPs的蛋白质-蛋白质相互作用来抑制MLL1-FPs靶基因上H3K79的甲基化。一项已完成的临床试验[34]结果显示, EPZ-5676有一定的临床活性，但长期服用可能导致抗药性，因此，作为靶向DOT1L的替代方案, DOT1L降解剂也被提出用于MLL1-r白血病。
3.2 Menin-MLL相关抑制剂
Menin作为一种由多发性内分泌腺瘤1基因(MEN1)编码的蛋白，与MLL的N端CXXC区结合参与形成MLL1/MLL2复合物。研究[19]表明, Menin与MLL1-FPs的相互作用促进了MLL融合蛋白诱导的白血病的发生，在MLL1-FPs介导的白血病细胞模型中, Menin蛋白缺失最终导致HOX基因下调，消除了MLL1-r白血病细胞的分化停滞和致癌性。因此，靶向Menin和MLL1-FPs的蛋白质-蛋白质相互作用是MLL1-r白血病的一种潜在治疗策略。许多不同结构类型的小分子Menin-MLL抑制剂已被开发出来，其中4种抑制剂(KO-539、SNDX-5613、JNJ-75276617、BMF-219)已进入白血病Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，特别是BMF-219的临床适应证还包括弥漫性大B细胞淋巴瘤和骨髓瘤[35]。一项已完成的Ⅰ期临床试验[36]结果表明, SNDX-5613和KO-539在具有MLL1-r的复发难治性AML首次人体研究中，总有效率分别为53%和16.7%, 且16%~27%的患者伴有不同程度分化综合征或长QT间期等不良反应。这些药物在人体内具有靶向活性，但治疗效果不佳，为了进一步提高疗效，靶向药物联用或许是可行的治疗方向。AUBREY B J等[37]在体内外验证了转录调节因子IKAROS和Menin的联合靶向治疗具有协同抗白血病作用。
3.3 其他MLL复合物相关抑制剂
野生型MLL1是MLL1-FPs介导的体内白血病发生所必需的，即使在MLL1-FPs存在的情况下，野生型MLL1等位基因的缺失也会导致MLL1-AF9细胞白血病转化能力的丧失[38]。WDR5-MLL1相互作用对于野生MLL1复合物具有重要作用，迄今已有多种WDR5-MLL1拮抗剂被发现，包括肽模拟物(如MM-401、MM-589)和小分子抑制剂(OICR-9429、DDO-2117、DDO-2213等)，研究[39]表明DDO-2213不仅在体外选择性抑制MLL1甲基转移酶活性，有效降低MLL-FPs依赖性基因表达，抑制携带MLL-FPs的白血病细胞增殖，而且在小鼠体内模型中表现出对MLL-FPs白血病的治疗潜力。近期研究[38]结果显示，WDR5敲除和WDR5抑制剂具有相同的抑制MLL-FPs白血病效果, WDR5降解剂可能也是治疗MLL-FPs白血病的有效策略。DPY30作为ASH2L特异性稳定剂，在MLL甲基化功能和恶性血液病中发挥重要作用[40]。已有研究[41]证明, DPY30抑制肽对体外MLL1-r白血病细胞有一定程度的抑制作用。
CXXC结构域是DNA甲基化的读取器，优先与未甲基化的CpG DNA序列结合。KALMODE H P等[42]发现, CXXC结构域点突变破坏了其与DNA的结合能力，导致HOXA9基因表达降低，并且消除了MLL-AF9引发小鼠白血病的能力，其合成的竞争性抑制MLL1 CXXC结构域活性的化合物可以在体外抑制MLL1-r白血病细胞系的生长。双硫仑也是CXXC结构域的特异性抑制剂，可阻止MLL-FPs与靶基因结合，已被证明可在体外和体内抑制MLL1-r白血病细胞生长，且显著延长小鼠的生存时间[43]。
3.4 信号转导通路相关抑制剂
JAK/STAT信号通路中的JAK1被MLL1-AF10招募，促进肿瘤发生，通过药物抑制JAK/STAT信号，可在MLL1-AF10白血病模型中产生明显的抗癌作用[23]。UCKUN F M等[44]发现，MLL1-r白血病患者中, JAK等酪氨酸激酶的基因表达水平升高，提示酪氨酸激酶抑制剂具有治疗MLL1-r白血病的临床潜力，其中许多抑制剂已经被美国食品药品监督管理局(FDA)/欧洲药品管理局(EMA)批准用于其他适应证。
4. 总结与展望
MLL家族蛋白(MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SETD1A、SETD1B)包含具有HMTs活性的SET结构域，可特异性甲基化H3K4, 与转录活跃状态密切相关，是表观遗传调控因子之一，在胚胎发育和造血中具有重要的作用。MLL发挥其甲基化功能通常需要结合1个核心复合物WRAD(由WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30组成)。MLL突变经常在恶性血液病中被发现，其中MLL1在急性白血病中的易位最为常见。近年来靶向药物在肿瘤领域中的应用越来越广泛，靶向治疗MLL相关癌症的策略也相继出现，目前DOT1L抑制剂和Menin抑制剂已进入白血病治疗的临床试验阶段，其他如WDR5、DPY30、CXXC的小分子抑制剂也在开发研究中。随着未来对恶性血液病中MLL家族的深入研究，研究者将提出新的更具优势的靶向治疗甚至双靶向治疗方案，这在恶性血液病治疗方面具有巨大的潜力。
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1. 周倩，崔丽娟. 急性髓系白血病的靶向治疗进展. 宁夏医学杂志. 2024(04): 360-364 . 
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