Effect of radiotherapy on lymphocytes and their subpopulations in peripheral blood in patients with acquired immune deficiency syndrome complicated with malignant tumors
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摘要:目的
探讨放射治疗对艾滋病(AIDS)合并恶性肿瘤患者放化疗前后外周血淋巴细胞的影响。
方法选取医院2017年6月-2022年6月收治的AIDS合并恶性肿瘤患者18例, 设为观察组; 非AIDS合并恶性肿瘤患者18例, 设为对照组; 健康体检者18例, 设为健康对照组。采用流式细胞术检测各组外周血CD4+、CD8+细胞比例, 计算CD4+与CD8+比值(CD4+/CD8+)。比较治疗6个月后各组肿瘤的消退情况。
结果与健康对照组比较, 对照组和观察组外周血CD4+、CD4+/CD8+降低, CD8+增高, 差异有统计学意义(P < 0.05); 与对照组比较, 观察组外周血CD8+增高, CD4+/CD8+降低, 差异有统计学意义(P < 0.05)。放疗后1个月, 观察组外周血CD8+高于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。放疗后3个月, 观察组外周血CD4+、CD4+/CD8+低于对照组, 但差异无统计学意义(P>0.05); 观察组外周血CD8+略高于对照组, 差异无统计学意义(P>0.05)。对照组组内比较, 放疗后1个月外周血CD4+/CD8+低于放疗前, CD8+高于放疗前, 差异有统计学意义(P < 0.05); 观察组各个时点两两比较, 外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差异均无统计学意义(P>0.05)。6个月后复查CT或磁共振成像, 观察组肿瘤组织缩小或无变化者10例, 肿瘤组织增大或淋巴结转移者5例, 除淋巴结外出现新发转移灶者3例; 对照组肿瘤组织缩小或无变化者13例, 肿瘤组织增大或出现淋巴结转移者4例, 除淋巴结外出现新发转移灶者1例。观察组与对照组肿瘤消退情况比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论放射治疗对于AIDS合并恶性肿瘤患者的淋巴细胞亚群的影响与非AIDS合并恶性肿瘤患者无显著差异, 放射治疗应该更多地应用到AIDS合并恶性肿瘤患者的治疗中。
Abstract:ObjectiveTo explore the effect of radiotherapy on lymphocytes in peripheral blood before and after chemoradiotherapy in patients with acquired immune deficiency syndrome (AIDS) complicated with malignant tumors.
MethodsFrom June 2017 to June 2022, a total of 18 AIDS patients with malignant tumors in authors' hospital were selected as observation group; 18 non-AIDS patients with malignant tumors were selected as control group; 18 healthy people with physical examinations were selected as healthy control group. Flow cytometry was used to detect the cell ratios of CD4+ and CD8+ in peripheral blood in each group, and the ratio of CD4+ to CD8+ (CD4+/CD8+) was calculated. The regression of tumors after 6 months of treatment was compared between groups.
ResultsCompared with the healthy control group, the CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood in the control group and the observation group decreased significantly, while the CD8+ increased significantly (P < 0.05); compared with the control group, the CD8+ increased significantly, while the CD4+/CD8+ decreased significantly in peripheral blood in the observation group (P < 0.05). One month after radiotherapy, the CD8+ in peripheral blood in the observation group was significantly higher than that in the control group (P < 0.05). Three months after radiotherapy, the CD4+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood in the observation group were lower than those in the control group, but there were no significant differences between two groups (P>0.05); the CD8+ in peripheral blood in the observation group was slightly higher than that in the control group, and there was no significant difference between twogroups (P>0.05). In the intragroup comparison in the control group, the CD4+/CD8+ in peripheral blood at one month after radiotherapy was significantly lower than that before radiotherapy, while CD8+ was significantly higher than that before radiotherapy (P < 0.05); there were no significant differences in CD4+, CD8+ and CD4+/CD8+ in the peripheral blood between each time point in the observation group (P>0.05). After 6 months, CT or magnetic resonance imaging was re-examined. In the observation group, there were 10 cases with reduced or no change in tumor tissue, 5 cases with increased tumor tissue or lymph node metastasis, and 3 cases with new metastatic lesions except for lymph nodes; in the control group, there were 13 cases with reduced or no change in tumor tissue, 4 cases with increased tumor tissue or lymph node metastasis, and 1 case with new metastatic lesions except for lymph nodes. There was no significant difference in regression of tumor between the observation group and the control group (P>0.05).
ConclusionThe effect of radiotherapy on the lymphocyte subpopulations in AIDS patients with malignant tumors shows no significant difference compared with those of non-AIDS patients with malignant tumors. Therefore, radiotherapy should be more frequently applied in the treatment of AIDS patients with malignant tumors.
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艾滋病(AIDS)由感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起，主要通过攻击人体免疫系统中的T淋巴细胞导致人体免疫功能丧失，进而引发各类感染(特别是机会致病菌感染)和恶性肿瘤[1-2]。传染性强、预后差、致死率高是AIDS的主要临床特点[3], AIDS合并恶性肿瘤患者生存质量较普通人更低。放射治疗是传统的抗肿瘤治疗手段之一，既是中晚期肿瘤的重要治疗手段，也是肿瘤术后重要的补充手段，能够显著延长患者的生存时间[4]。但放射治疗在杀伤肿瘤细胞的同时也可直接杀伤淋巴细胞，产生骨髓抑制，进而影响机体免疫稳态[5]。考虑到HIV阳性患者同时进行常规放疗对免疫系统可能是一个“双重打击”，其预后存在不确定性，导致临床上很多恶性肿瘤合并HIV感染的患者并未得到合适的放射治疗。T淋巴细胞的数量及动态变化反映了人体免疫功能状态，监测T淋巴细胞的表达能够直观了解机体的免疫状态，对判断疾病的疗效、预后和复发情况均有重要的指导意义[6]。本研究通过比较恶性肿瘤合并HIV感染患者放射治疗前后外周血淋巴细胞及其亚群的变化，观察患者放化疗半年后肿瘤的消退情况，分析放射治疗对此类患者的临床意义，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取南通市第三人民医院2017年6月—2022年6月收治的AIDS合并恶性肿瘤患者18例，设为观察组; 非AIDS合并恶性肿瘤患者18例，设为对照组; 同期医院健康体检者18例，设为健康对照组。观察组男10例，女8例，年龄30~74岁，平均(56.50±12.44)岁; 肺癌3例，宫颈癌4例，食管癌2例，胰腺癌2例，直肠癌1例，直肠癌合并肺癌1例，结肠癌1例，肝癌合并胃癌1例，阴道癌1例，前列腺癌1例，乳腺癌1例; 病程1~5年，平均(2.50±1.34)年。对照组男9例，女9例，年龄33~75岁，平均(55.50±12.81)岁; 肺癌3例，宫颈癌5例，食道管4例，胰腺癌3例，直肠癌3例; 病程1~5年，平均(2.39±1.14)年。健康对照组男11例，女7例，年龄31~77岁，平均(58.27±12.14)岁。36例癌症患者均接受放射治疗，无急性放射反应发生，均按标准剂量完成放疗。
观察组纳入标准: ①年满18周岁，未合并糖尿病、高血压、冠心病，无明显神经及精神功能障碍，神志清、认知可，一般情况较好者; ②南通市疾控中心确认HIV阳性且自愿接受高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗患者; ③体力状况(PS)评分不超过2分者; ④自愿参加本研究，愿意配合相关检验、检查及诊疗者。排除标准: ①孕妇或正在备孕的患者; ②合并肺结核、乙型肝炎等其他传染病且正处于活动期的患者; ③正在戒毒或接受其他强制措施的患者; ④正在接受其他抗癌、抗AIDS病毒治疗的患者; ⑤合并其他严重疾病或呼吸、循环、消化等系统功能严重受损的患者。对照组除HIV阴性外，其他纳入及排除标准同观察组。观察组与对照组性别、年龄、病程、感染途径等一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
表 1 观察组与对照组一般临床资料比较(x±s)组别 性别 年龄/岁 病程/年 体力状况评分 男 女 0分 1分 2分 对照组 9 9 55.50±12.81 2.39±1.14 1 6 11 观察组 10 8 56.50±12.44 2.50±1.34 2 6 10 1.2 研究方法
采用医科达PRECISE加速器，飞利浦PINNACLE计划系统，东芝LX40-A模拟机; 所有患者外照射均采用三维适型调强放射治疗技术(IMRT); 35例为常规放疗(1.8~2.0 Gy/F, Gy为放疗剂量, F为放射次数)，每周5次, 1例为大分割5 Gy×5 F; 9例宫颈癌均序贯7 Gy×4F后装放疗; 总放疗剂量18.0~78.4 Gy; 放疗体积80.8~1 542.7 cm3; 所有AIDS合并肿瘤患者均进行规范的HAART治疗。
入院后，完善各类常规检验、检查，根据患者病情予以抗病毒、抗肿瘤、抗感染、补充营养等对症支持治疗，对合并HIV感染患者联合采用ART治疗。HAART治疗标准: 拉米夫定(300 mg, 1次/d)、替诺福韦(300 mg, 1次/d)联合依非韦伦(600 mg, 1次/d)。
1.3 观察指标
放疗前及放疗后1、3个月时，检测CD4+、CD8+细胞水平。T细胞亚群检测采用Beckman Coulter FC-500流式细胞仪及配套试剂: ①分别标记AIDS&CA管、CA管和健康管; ② AIDS&CA管加CD3/CD4/CD8荧光试剂20 μL, CA管和健康管加IgG-PC5/IgG-PE/IgG-FITC抗体20 μL; ③分别加入对应组别全血100 μL, 充分混匀后室温避光放置20 min; ④加入OptiLyse C溶血素500 μL, 充分混匀后室温避光放置10 min; ⑤加入磷酸缓冲盐溶液(PBS)500 μL, 充分混匀后室温避光放置10 min; ⑥上机分析。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0软件分析数据。计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验。计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 放疗前外周血T淋巴细胞亚群水平比较
与健康对照组比较，对照组和观察组外周血CD4+、CD4+/CD8+降低, CD8+增高，差异有统计学意义(P < 0.05); 与对照组比较，观察组外周血CD8+增高, CD4+/CD8+降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 各组放疗前外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 健康对照组 18 36.38±5.95 23.41±5.30 1.57±0.18 对照组 18 25.02±4.33* 27.86±3.28* 0.93±0.21* 观察组 18 21.23±6.79* 35.14±3.50*# 0.62±0.17*# 与健康对照组比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 放疗后1个月外周血T淋巴细胞亚群水平比较
放疗后1个月，观察组外周血CD4+、CD4+/CD8+低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05); 观察组外周血CD8+高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 2组放疗后1个月外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 18 21.28±5.80 32.85±2.77 0.66±0.18 观察组 18 19.55±5.45 37.63±5.32* 0.53±0.29 与对照组比较, * P < 0.05。 2.3 放疗后3个月外周血T淋巴细胞亚群水平比较
放疗后3个月，观察组外周血CD4+、CD4+/CD8+低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05); 观察组外周血CD8+略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 4。
表 4 2组放疗后3个月外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 18 24.57±6.56 30.35±4.31 0.82±0.25 观察组 18 22.67±4.36 30.72±5.72 0.74±0.21 2.4 组内不同时点外周血T淋巴细胞亚群水平比较
对照组组内比较，放疗后1个月外周血CD4+/CD8+低于放疗前, CD8+高于放疗前，差异有统计学意义(P < 0.05); 观察组各个时点两两比较，外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 5。
表 5 2组不同时点外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)组别 时点 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组(n=18) 放疗前 25.02±4.33 27.86±3.28 0.93±0.21 放疗后1个月 21.28±5.80 32.85±2.77* 0.66±0.18* 放疗后3个月 24.57±6.56 30.35±4.31 0.82±0.25 观察组(n=18) 放疗前 21.23±6.79 35.14±3.50 0.62±0.17 放疗后1个月 19.55±5.45 37.63±5.32 0.53±0.29 放疗后3个月 22.67±4.36 33.72±5.72 0.67±0.21 与放疗前比较, * P < 0.05。 2.5 对照组与观察组预后情况
6个月后复查CT或磁共振成像，观察组肿瘤组织缩小或无变化者10例，肿瘤组织增大或淋巴结转移者5例，除淋巴结外出现新发转移灶者3例; 对照组肿瘤组织缩小或无变化者13例，肿瘤组织增大或出现淋巴结转移者4例，除淋巴结外出现新发转移灶者1例。观察组与对照组肿瘤消退情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
3. 讨论
淋巴细胞主要分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞，根据每种淋巴细胞表面抗原的不同又可细分为不同的亚群，其中CD4+T淋巴细胞是机体中最重要的免疫细胞之一。CD4+T淋巴细胞减少通常提示机体免疫功能受损。CD4+T淋巴细胞是HIV的主要靶细胞, HIV入侵人体后会破坏CD4+T淋巴细胞，导致CD4+T淋巴细胞进行性减少, CD4+/CD8+比例倒置，最终导致机会性感染或恶性肿瘤[7]。本研究结果显示，HIV阳性患者外周血CD4+、CD4+/CD8+低于健康人群, CD8+T高于健康人群，差异有统计学意义(P < 0.05)。HAART又称鸡尾酒疗法，是目前治疗AIDS最有效的抗病毒方法，其联合了3种或3种以上抗逆转录病毒药物，通过多个环节阻断HIV复制。HAART能重建AIDS患者免疫功能，改善患者预后，同时还可以减少HIV引起的相关并发症[8]。
细胞免疫是抵抗肿瘤发生发展的重要机制，当人体免疫功能受损时，肿瘤细胞会逃脱免疫细胞的监控而发生免疫逃逸，最终导致肿瘤的发生。CD4+T淋巴细胞通过辅助B淋巴细胞产生抗体，在机体的免疫应答中发挥重要作用, CD8+T淋巴细胞具有细胞杀伤作用，可直接杀灭肿瘤细胞[9]。正常情况下，体内CD4+、CD8+、CD4+/CD8+保持相对稳定，机体处于免疫稳态。当发生恶性肿瘤时，常存在机体免疫功能低下的情况，其机制可能与肿瘤分泌的大量免疫抑制因子有关[10-11]。本研究结果显示，与健康人群相比, HIV阴性和阳性恶性肿瘤患者外周血CD4+、CD4+/CD8+降低, CD8+T细胞比率增高，差异有统计学意义(P < 0.05), 与既往研究[12]结果相同。
研究[13]表明放射治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也可导致正常的免疫细胞受损，其主要效应机制包括2个方面，一方面是放射线直接杀伤淋巴细胞，另一方面是通过抑制骨髓的功能使淋巴细胞增殖和分化出现障碍。随着放射治疗技术的逐步发展，其治疗精准性更高，对正常组织的影响越来越小。本研究结果显示，观察组放疗1个月后与放疗前相比, CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均无显著变化(P>0.05); 对照组放疗3个月后与放疗前相比, CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均无显著变化(P>0.05)。这表明放疗对患者体内T淋巴细胞的影响是可逆的，可在1~3个月内恢复到放疗前的水平。
AIDS相关恶性肿瘤分为AIDS定义恶性肿瘤和非AIDS定义恶性肿瘤[14], 前者主要包括卡波西肉瘤、侵袭性宫颈癌及弥漫性大B细胞淋巴瘤、中枢神经淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤等特定淋巴瘤，后者主要包括肺癌、肝癌、直肠癌、霍奇金淋巴瘤等。一方面，机体感染HIV后免疫系统受损，为肿瘤的生长创造了良好的条件; 另一方面, HIV感染的细胞会分泌肿瘤坏死因子、干扰素、白细胞介素等细胞因子，这类因子会促进靶细胞的自主生长和恶性转化。抗病毒治疗、规范抗肿瘤治疗及积极随访可显著改善患者预后。本研究结果显示，对照组和观察组放疗后的肿瘤组织出现了消退情况，但外周血T淋巴细胞比较差异无统计学意义(P>0.05), 提示对于HIV阳性AIDS合并恶性肿瘤患者，放射治疗并不会加重其免疫细胞的抑制。
目前国内有关恶性肿瘤合并T淋巴细胞亚群表达情况的研究仍然较少，本研究也存在入组患者数量少、随访时间短且一般资料调查及变量控制不足等问题，还需要进一步扩大样本量、完善治疗流程、细化疗效评估，以便更加深入地讨论放射治疗对AIDS合并恶性肿瘤患者的影响。
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表 1 观察组与对照组一般临床资料比较(x±s)
组别 性别 年龄/岁 病程/年 体力状况评分 男 女 0分 1分 2分 对照组 9 9 55.50±12.81 2.39±1.14 1 6 11 观察组 10 8 56.50±12.44 2.50±1.34 2 6 10 
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表 2 各组放疗前外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)
组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 健康对照组 18 36.38±5.95 23.41±5.30 1.57±0.18 对照组 18 25.02±4.33* 27.86±3.28* 0.93±0.21* 观察组 18 21.23±6.79* 35.14±3.50*# 0.62±0.17*# 与健康对照组比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组放疗后1个月外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)
组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 18 21.28±5.80 32.85±2.77 0.66±0.18 观察组 18 19.55±5.45 37.63±5.32* 0.53±0.29 与对照组比较, * P < 0.05。
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表 4 2组放疗后3个月外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)
组别 n CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 18 24.57±6.56 30.35±4.31 0.82±0.25 观察组 18 22.67±4.36 30.72±5.72 0.74±0.21
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表 5 2组不同时点外周血T淋巴细胞亚群水平比较(x±s)
组别 时点 CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组(n=18) 放疗前 25.02±4.33 27.86±3.28 0.93±0.21 放疗后1个月 21.28±5.80 32.85±2.77* 0.66±0.18* 放疗后3个月 24.57±6.56 30.35±4.31 0.82±0.25 观察组(n=18) 放疗前 21.23±6.79 35.14±3.50 0.62±0.17 放疗后1个月 19.55±5.45 37.63±5.32 0.53±0.29 放疗后3个月 22.67±4.36 33.72±5.72 0.67±0.21 与放疗前比较, * P < 0.05。
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