Expression levels and clinical significance of human aspartic acid β-hydroxylase and CD44V6 in early lung adenocarcinoma tissues
-
摘要:目的
观察早期肺腺癌组织中人天冬氨酸β-羟化酶(ASPH)、CD44V6的表达情况, 并分析其与临床病理特征及预后的关系。
方法选取2016年10月-2022年6月烟台业达医院行手术治疗且完成3年随访的120例早期肺腺癌患者的癌组织标本, 并根据组织分化程度另取配对的30例早期肺腺癌患者癌旁组织标本为对照。采用免疫组织化学法检测癌组织及癌旁组织中ASPH、CD44V6的表达情况。
结果癌组织中ASPH、CD44V6阳性率均高于癌旁组织, 差异有统计学意义(P < 0.05)。临床分期为ⅠB期、分化程度为低分化的早期肺腺癌患者癌组织中ASPH阳性表达率高于临床分期为ⅠA期、分化程度为中高分化的癌组织, 差异有统计学意义(P < 0.05); 年龄≥ 60岁、临床分期为ⅠB期、分化程度为低分化的早期肺腺癌患者癌组织中CD44V6阳性表达率高于年龄 < 60岁、临床分期为ⅠA期、分化程度为中高分化的癌组织, 差异有统计学意义(P < 0.05)。经Somers'd检验结果显示, 临床分期、分化程度与ASPH表达呈正相关(d>0, P < 0.05); 年龄、临床分期、分化程度与CD44V6表达呈正相关(d>0, P < 0.05)。经卡方检验Phi系数显示, ASPH与CD44V6表达在早期肺腺癌中呈正相关(Phi=0.906, P < 0.05)。Logistic回归分析结果显示, ASPH与CD44V6阳性表达是早期肺腺癌患者预后不良的危险因素(OR>1, P < 0.05)。受试者工作特征(ROC)曲线显示, ASPH、CD44V6预测早期肺腺癌患者预后的敏感度分别为0.960、0.920, 特异度分别为0.284、0.242。
结论早期肺腺癌组织中ASPH和CD44V6阳性表达率高; 年龄、临床分期、分化程度与CD44V6阳性表达有关, 临床分期、分化程度与ASPH阳性表达有关; ASPH、CD44V6表达与早期肺腺癌患者预后情况有关。
Abstract:ObjectiveTo observe the expression levels of human aspartic acid β-hydroxylase (ASPH) and CD44V6 in early lung adenocarcinoma tissues, and analyze their relationships with clinicopathological characteristics and prognosis.
MethodsA total of 120 cancer tissue samples from patients with surgical treatment for early lung adenocarcinoma and 3-year follow-up in the Yantai Yeda Hospital from October 2016 to June 2022 were selected, and 30 matched adjacent tissue samples from patients with early lung adenocarcinoma were selected as controls based on the degree of tissue differentiation. Immunohistochemical method was used to detect the expressions of ASPH and CD44V6 in cancer tissues and adjacent tissues.
ResultsThe positive rates of ASPH and CD44V6 in cancer tissues were significantly higher than those in adjacent tissues (P < 0.05). The positive expression rates of ASPH in early lung adenocarcinoma patients with stage ⅠB and low differentiation were significantly higher than those in patients with stage ⅠA and medium to high differentiation (P < 0.05). The positive expression rates of CD44V6 in early lung adenocarcinoma patients with age ≥ 60 years, clinical stage ⅠB and low differentiation were significantly higher than those in patients with age < 60 years, clinical stage Ⅰ A and medium to high differentiation (P < 0.05). The Somers'd test showed that the clinical stage and degree of differentiation were positively correlated with the expression of ASPH (d>0, P < 0.05); age, clinical stage and degree of differentiation were positively correlated with the expression of CD44V6 (d>0, P < 0.05). The Phi coefficient of the Chi square test showed that the expression of ASPH was positively correlated with expression of CD44V6 in early lung adenocarcinoma (Phi=0.906, P < 0.05).The Logistic regression analysis showed that the positive expressions of ASPH and CD44V6 were risk factors for poor prognosis in early lung adenocarcinoma patients (OR>1, P < 0.05). Receiver operator characteristic (ROC) curve showed that the sensitivities of ASPH and CD44V6 in predicting the prognosis of early lung adenocarcinoma patients were 0.960 and 0.920 respectively, and the specificities were 0.284 and 0.242 respectively.
ConclusionThe positive expression rates of ASPH and CD44V6 are high in early lung adenocarcinoma tissues; age, clinical stage and degree of differentiation are related with positive expression of CD44V6, while clinical stage and degree of differentiation are related with positive expression of ASPH; the expressions of ASPH and CD44V6 are related to the prognosis of early lung adenocarcinoma patients.
-
肺腺癌是最常见的肺癌类型，占肺癌总数的40%~50%, 其多数起源于支气管黏膜上皮，少数起源于大支气管的黏液腺[1-2]。肺腺癌早期缺乏特异性表现，部分患者可出现咳嗽、痰中带血、喘鸣、咯血等症状，而部分患者可无明显症状，从而延误诊治，严重影响预后[3]。因此，寻找与早期肺腺癌发生、发展有关的指标，对早期肺腺癌病情及预后判断具有重大意义，或可为临床治疗提供新靶点。人天冬氨酸β-羟化酶(ASPH)是一种广泛表达的Ⅱ型膜蛋白，研究[4]显示ASPH可在肿瘤组织中呈阳性表达。CD44V6是CD44跨膜蛋白分子的变异体，属于细胞黏附分子，可影响癌细胞的黏附能力，从而调控癌细胞的侵袭与转移[5]。本研究观察早期肺腺癌组织中ASPH、CD44V6的表达情况，分析其与患者临床病理特征的关系，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取烟台业达医院2016年10月—2022年6月收治的肺癌患者为研究对象，本研究方案经医院医学伦理委员会批准。纳入标准: ①符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[6]中相关诊断标准者; ②经病理学检查确定病理类型为腺癌者; ③根据第8版美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册pTNM分期为ⅠA期、ⅠB期且具备手术指征的肺腺癌患者(ⅠA期: 肿瘤最大径≤3 cm, 无区域淋巴结及远处转移; ⅠB期: 肿瘤最大径>3~5 cm，无区域淋巴结及远处转移); ④初诊初治者; ⑤患者及家属均知情本研究内容; ⑥有完整临床资料和随访资料者。排除标准: ①合并其他恶性肿瘤者; ②合并血液系统疾病者; ③非原发性肺癌者; ④术前曾行新辅助化疗、放疗或靶向药物治疗者; ⑤合并肝肾功能不全者; ⑥合并严重感染者。本研究共纳入120例早期肺腺癌患者，其中男50例，女70例; 年龄48~80岁，平均(62.11±8.32)岁; 临床分期为ⅠA期59例, ⅠB期61例。根据组织分化程度另配对30例患者，男14例，女16例; 年龄49~75岁，平均(60.53±5.61)岁。
1.2 方法
1.2.1 基线资料收集方法
设计基线资料调查表，对所有早期肺腺癌患者基线资料进行详细调查并统计，包括性别(男、女)，年龄(< 60岁、≥60岁)，临床分期(ⅠA期、ⅠB期)，分化程度(中高分化、低分化)，既往吸烟史(有、无)，肿瘤家族病史(有、无)，体质量指数(< 24 kg/m2、≥24 kg/m2), 肿瘤部位(左叶、右叶)，疾病类型(浸润性、微浸润性、原位)。
1.2.2 ASPH、CD44V6检测方法
所有组织标本均使用全自动免疫组织化学染色系统(Roche Benchmark GX)进行检测，采用Multimer Detection法进行免疫组织化学染色。所有标本均使用福尔马林液进行固定，石蜡包埋，将4 μm厚石蜡切片脱蜡; 使用EDTA进行抗原修复，高温5 min, 低温15 min; 使用阻断剂(Dako公司)孵育10 min; ASPH兔抗人单克隆抗体(工作液浓度1∶ 500, Abcam公司), CD44V6即用型鼠抗人单克隆抗体(Abcam公司)，滴加二抗孵育30 min; 现用现配免疫显色试剂(Dako公司)进行显色; 复染判读结果。
1.2.3 免疫组织化学结果判定
由2名经验超过5年的病理科医师采用双盲法对全部病理切片进行阅片，在显微镜下观察组织染色情况。判定ASPH阳性表达为定位于细胞质，颜色为棕黄色; 判定CD44V6阳性表达为定位于细胞膜，部分在细胞质，颜色为棕黄色。见图 1。
1.2.4 随访
所有患者于出院后完成3年随访，随访方式为电话或门诊复查，每3个月1次。监测并统计随访期间120例早期肺腺癌患者复发、转移及病死情况，出现上述情况为预后不良，未出现则为预后良好。
1.3 统计学分析
采用SPSS25.0统计学软件对所得数据进行分析，所有资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，计数资料以率表示，比较行χ2检验; ASPH、CD44V6与临床病理特征指标的相关性采用Somers′d检验进行分析, ASPH与CD44V6表达的相关性采用卡方检验的Phi系数进行分析; 采用Logistic回归模型分析ASPH、CD44V6表达情况与早期肺腺癌患者预后的关系; 采用受试者工作特征(ROC)曲线分析癌组织中ASPH、CD44V6表达情况对早期肺腺癌患者预后的预测价值。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 癌组织与癌旁组织中ASPH、CD44V6表达情况
癌组织中ASPH、CD44V6阳性率均高于癌旁组织，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 癌组织与癌旁组织中ASPH、CD44V6表达情况[n(%)]组织类型 ASPH表达 CD44V6表达 阳性 阴性 阳性 阴性 癌组织(n=120) 92(76.67)* 28(23.33)* 96(80.00)* 24(20.00)* 癌旁组织(n=30) 2(6.67) 28(93.33) 4(13.33) 26(86.67) 与癌旁组织比较, * P < 0.05。 2.2 癌组织中ASPH表达与临床特征关系
临床分期为ⅠB期、分化程度为低分化的患者的癌组织中ASPH阳性表达率高于临床分期为ⅠA期、分化程度为中高分化的患者的癌组织，差异有统计学意义(P < 0.05); 不同性别、年龄、既往吸烟史、肿瘤家族史、体质量指数、肿瘤部位、疾病类型的患者的癌组织中ASPH阳性表达率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 早期肺腺癌患者癌组织中ASPH表达与临床特征关系[n(%)]临床特征 分类 n ASPH表达 χ2 P 阳性(n=92) 阴性(n=28) 性别 男 50 40(80.00) 10(20.00) 0.532 0.466 女 70 52(74.29) 18(25.71) 年龄 < 60岁 50 36(72.00) 14(28.00) 1.043 0.307 ≥60岁 70 56(80.00) 14(20.00) 临床分期 ⅠA期 59 38(64.41) 21(35.59) 9.752 0.002 ⅠB期 61 54(88.52) 7(11.48) 分化程度 中高分化 94 68(72.34) 26(27.66) 4.539 0.033 低分化 26 24(92.31) 2(7.69) 既往吸烟史 有 69 56(81.16) 13(18.84) 1.832 0.176 无 51 36(70.59) 15(29.41) 肿瘤家族病史 有 50 39(78.00) 11(22.00) 0.085 0.770 无 70 53(75.71) 17(24.29) 体质量指数 < 24 kg/m2 81 64(79.01) 17(20.99) 0.767 0.381 ≥24 kg/m2 39 28(71.79) 11(28.21) 肿瘤部位 左叶 79 61(77.22) 18(22.78) 0.039 0.844 右叶 41 31(75.61) 10(24.39) 疾病类型 浸润性 73 60(82.19) 13(17.81) 3.566 0.175 微浸润性 29 19(65.52) 10(34.48) 原位 18 13(72.22) 5(27.78) 2.3 癌组织中CD44V6表达与临床特征关系
年龄≥60岁、临床分期为ⅠB期、分化程度为低分化的早期肺腺癌患者的癌组织中CD44V6阳性表达率高于年龄 < 60岁、临床分期为ⅠA期、分化程度为中高分化的患者的癌组织，差异有统计学意义(P < 0.05); 不同性别、既往吸烟史、肿瘤家族史、体质量指数、肿瘤部位、疾病类型的患者的组织中CD44V6阳性表达率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。
表 3 早期肺腺癌患者组织中CD44V6表达与临床特征关系[n(%)]临床特征 分类 n CD44V6表达 χ2 P 阳性(n=96) 阴性(n=24) 性别 男 50 44(88.00) 6(12.00) 3.429 0.064 女 70 52(74.29) 18(25.71) 年龄 < 60岁 50 35(70.00) 15(30.00) 5.357 0.021 ≥60岁 70 61(87.14) 9(12.86) 临床分期 ⅠA期 59 42(71.19) 17(28.81) 5.635 0.018 ⅠB期 61 54(88.52) 7(11.48) 分化程度 中高分化 94 70(74.47) 24(25.53) 8.298 0.004 低分化 26 26(100.00) 0 既往吸烟史 有 69 55(79.71) 14(20.29) 0.009 0.926 无 51 41(80.39) 10(19.61) 肿瘤家族病史 有 50 42(84.00) 8(16.00) 0.857 0.355 无 70 54(77.14) 16(22.86) 体质量指数 < 24 kg/m2 81 63(77.78) 18(22.22) 0.769 0.380 ≥24 kg/m2 39 33(84.62) 6(15.38) 肿瘤部位 左叶 79 64(81.01) 15(18.99) 0.148 0.700 右叶 41 32(78.05) 9(21.95) 疾病类型 浸润性 73 63(86.30) 10(13.70) 5.012 0.070 微浸润性 29 21(72.41) 8(27.59) 原位 18 12(66.67) 6(33.33) 2.4 临床分期、分化程度与ASPH表达的相关性
经Somers′d检验结果显示，临床分期、分化程度与ASPH表达呈正相关(d=0.281、0.194, P=0.002、0.037)。
2.5 年龄、临床分期、分化程度与CD44V6表达的相关性
经Somers′d检验结果显示，年龄、临床分期、分化程度与CD44V6表达呈正相关(d=0.207、0.211、0.263, P=0.036、0.022、0.004)。
2.6 ASPH与CD44V6表达在早期肺腺癌中的相关性
经卡方检验Phi系数显示, ASPH与CD44V6表达在早期肺腺癌中呈正相关(Phi=0.906, P < 0.05)。
2.7 癌组织中ASPH、CD44V6表达情况与早期肺腺癌患者预后的关系
120例早期肺腺癌患者3年内预后不良25例，占比20.83%。将ASPH与CD44V6表达情况作为自变量(ASPH表达: 1=阳性, 0=阴性; CD44V6表达: 1=阳性, 0=阴性)，将早期肺腺癌患者预后情况作为因变量(1=预后不良, 0=预后良好)。Logistic回归分析结果显示, ASPH与CD44V6阳性表达是早期肺腺癌患者预后不良的危险因素(OR>1, P < 0.05)。见表 4。
表 4 Logistic回归分析结果影响因素 B SE Wald P OR 95%CI ASPH表达 2.427 1.050 5.341 0.021 11.324 1.446~88.690 CD44V6表达 1.538 0.783 3.860 0.049 4.657 1.004~21.612 常量 -4.744 1.273 13.886 < 0.001 — — 2.8 癌组织中ASPH、CD44V6表达情况对早期肺腺癌患者预后的预测价值
将早期肺腺癌患者预后情况作为状态变量(1=预后不良, 0=预后良好)，将ASPH、CD44V6表达情况作为检验变量; 绘制ROC曲线，结果显示, ASPH、CD44V6表达预测早期肺腺癌患者预后的敏感度分别为0.960、0.920, 特异度分别为0.284、0.242。见图 2。
3. 讨论
近年来，肺腺癌的发病年龄有年轻化的趋势，提高诊疗效果、延长患者生命及提高生活质量一直是临床治疗肺癌的目标[7]。然而，多数患者确诊时已处于中晚期，给临床治疗增加难度，且影响患者预后情况[8-9]。因此，寻找与早期肺腺癌发生、发展有关的指标意义重大。张继宗等[10]研究发现, ASPH的表达与肿瘤组织密切相关，且可影响患者预后情况。CD44V6是机体组织中的一种分化抗原诱导因子，是含变异性外显子v6编码序列的CD44分子。张中超等[11]研究指出，组织中CD44V6的表达与癌症患者临床病理特征有关。由此推测ASPH、CD44V6表达可能与早期肺腺癌有关，或可作为临床评估患者预后及指导治疗方案的有效肿瘤标志物。
本研究结果显示，癌组织中ASPH阳性率高于癌旁组织，且与早期肺腺癌患者临床分期及组织分化程度有关，表明ASPH与早期肺腺癌的发生和发展具有关系。分析原因为: ASPH是一种高度保守的脱氧酶，其依赖于三羧酸循环的产物α-酮戊二酸，可在二价铁存在的条件下羟化多种蛋白质，也可使表皮细胞生长因子上的天冬氨酸或天冬酰胺残基发生羟基化。表皮细胞生长因子与细胞表面的表皮生长因子受体结合，可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖，在肿瘤细胞生长、分化及运动中发挥重要作用。朱良炎等[12]研究结果显示, ASPH在非小细胞肺癌组织中的阳性表达率为68.90%, 癌旁组织阳性表达率为20.00%, 本研究结果与其结果一致，进一步证实了ASPH表达与早期肺腺癌的关系。有研究[13]表明, ASPH表达水平与Notch信号通路的激活密切相关, ⅠB期及低分化肺腺癌患者恶性程度更高，体内Notch受体和配体表达水平更高，高度表达的Notch受体和配体刺激Notch信号传导通路，从而促使ASPH大量表达。
目前已有研究[14-15]报道, CD44与肿瘤浸润转移关系，阳性表达者较易发生脉管浸润和远处转移，且生存率低，预后较差。本研究结果显示，癌组织中CD44V6阳性率均高于癌旁组织，且与早期肺腺癌患者年龄、临床分期及组织分化程度有关，这表明CD44V6的表达与早期肺腺癌的发生有关，且在临床进展及癌细胞增殖分化中起到重要作用。分析原因为: CD44V6是CD44的一种变异体，在多种细胞和组织表面广泛表达，可参与肿瘤细胞与宿主细胞和宿主基质的黏附，可通过与细胞外基质中的透明质酸、胶原蛋白、血管内皮细胞等的黏附作用，赋予肿瘤细胞很强的生长及转移能力，从而促进肿瘤细胞的侵袭与转移[16]。因此, CD44V6可参与早期肺腺癌的发生。此外, CD44V6的上调可增强透明质酸合成酶基因的表达，从而促进透明质酸的合成，与透明质酸结合的CD44V6可促进PI3K/Akt信号通路，增加细胞凋亡，进而调控肿瘤的发生和发展[17]。由此可见, CD44V6对疾病进展及癌细胞的分化能力具有调控作用，且CD44V6的表达情况可能与患者病情有关。老年人群因为体内T淋巴细胞减少，机体免疫力下降，对于癌细胞的清除能力大大降低，更应该密切关注CD44V6表达情况。
本研究通过相关性分析发现, ASPH与CD44V6表达具有相关性，表明ASPH与CD44V6在早期肺腺癌中起到了协同作用。分析原因为: ASPH可对细胞外黏附分子进行羟基化修饰，促使CD44V6的黏附作用增强，从而共同促进肿瘤的发生、发展。本研究还发现ASPH与CD44V6阳性表达是早期肺腺癌患者预后不良的危险因素，具有一定的预测价值，提示早期肺腺癌组织中ASPH与CD44V6阳性表达可能对预后评估具有一定的意义。本研究不足之处为: 研究检测的是癌组织中ASPH和CD44V6的表达情况，并未验证其是否与患者血液中ASPH和CD44V6的表达有关，后续会扩大样本量，增加血液中ASPH和CD44V6的检测以进行深入研究，以验证联合检测对于疾病评估和预后判断的价值。
综上所述，早期肺腺癌组织中ASPH和CD44V6阳性表达率较高，且年龄、临床分期、分化程度与CD44V6阳性表达有关，临床分期、分化程度与ASPH阳性表达有关。ASPH和CD44V6或可作为判断早期肺腺癌病情发展的潜在标志物。
-
表 1 癌组织与癌旁组织中ASPH、CD44V6表达情况[n(%)]
组织类型 ASPH表达 CD44V6表达 阳性 阴性 阳性 阴性 癌组织(n=120) 92(76.67)* 28(23.33)* 96(80.00)* 24(20.00)* 癌旁组织(n=30) 2(6.67) 28(93.33) 4(13.33) 26(86.67) 与癌旁组织比较, * P < 0.05。 
下载: 导出CSV
表 2 早期肺腺癌患者癌组织中ASPH表达与临床特征关系[n(%)]
临床特征 分类 n ASPH表达 χ2 P 阳性(n=92) 阴性(n=28) 性别 男 50 40(80.00) 10(20.00) 0.532 0.466 女 70 52(74.29) 18(25.71) 年龄 < 60岁 50 36(72.00) 14(28.00) 1.043 0.307 ≥60岁 70 56(80.00) 14(20.00) 临床分期 ⅠA期 59 38(64.41) 21(35.59) 9.752 0.002 ⅠB期 61 54(88.52) 7(11.48) 分化程度 中高分化 94 68(72.34) 26(27.66) 4.539 0.033 低分化 26 24(92.31) 2(7.69) 既往吸烟史 有 69 56(81.16) 13(18.84) 1.832 0.176 无 51 36(70.59) 15(29.41) 肿瘤家族病史 有 50 39(78.00) 11(22.00) 0.085 0.770 无 70 53(75.71) 17(24.29) 体质量指数 < 24 kg/m2 81 64(79.01) 17(20.99) 0.767 0.381 ≥24 kg/m2 39 28(71.79) 11(28.21) 肿瘤部位 左叶 79 61(77.22) 18(22.78) 0.039 0.844 右叶 41 31(75.61) 10(24.39) 疾病类型 浸润性 73 60(82.19) 13(17.81) 3.566 0.175 微浸润性 29 19(65.52) 10(34.48) 原位 18 13(72.22) 5(27.78)
下载: 导出CSV
表 3 早期肺腺癌患者组织中CD44V6表达与临床特征关系[n(%)]
临床特征 分类 n CD44V6表达 χ2 P 阳性(n=96) 阴性(n=24) 性别 男 50 44(88.00) 6(12.00) 3.429 0.064 女 70 52(74.29) 18(25.71) 年龄 < 60岁 50 35(70.00) 15(30.00) 5.357 0.021 ≥60岁 70 61(87.14) 9(12.86) 临床分期 ⅠA期 59 42(71.19) 17(28.81) 5.635 0.018 ⅠB期 61 54(88.52) 7(11.48) 分化程度 中高分化 94 70(74.47) 24(25.53) 8.298 0.004 低分化 26 26(100.00) 0 既往吸烟史 有 69 55(79.71) 14(20.29) 0.009 0.926 无 51 41(80.39) 10(19.61) 肿瘤家族病史 有 50 42(84.00) 8(16.00) 0.857 0.355 无 70 54(77.14) 16(22.86) 体质量指数 < 24 kg/m2 81 63(77.78) 18(22.22) 0.769 0.380 ≥24 kg/m2 39 33(84.62) 6(15.38) 肿瘤部位 左叶 79 64(81.01) 15(18.99) 0.148 0.700 右叶 41 32(78.05) 9(21.95) 疾病类型 浸润性 73 63(86.30) 10(13.70) 5.012 0.070 微浸润性 29 21(72.41) 8(27.59) 原位 18 12(66.67) 6(33.33)
下载: 导出CSV
表 4 Logistic回归分析结果
影响因素 B SE Wald P OR 95%CI ASPH表达 2.427 1.050 5.341 0.021 11.324 1.446~88.690 CD44V6表达 1.538 0.783 3.860 0.049 4.657 1.004~21.612 常量 -4.744 1.273 13.886 < 0.001 — —
下载: 导出CSV
-
[1] 吴建辉, 储香玲, 王李强, 等. 中国肺癌患者真实世界免疫检查点抑制剂相关性肺炎的流行病学分析[J]. 中国癌症杂志, 2022, 32(6): 469-477. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZGAZ202206001.htm [2] 刘枫林, 马伟. 肺癌患者临床流行病学及病理学特点分析[J]. 中国病案, 2021, 22(5): 53-55. doi: 10.3969/j.issn.1672-2566.2021.05.020 [3] 靳凯淇, 沈莹冉, 吴易沐, 等. 是否存在实体型或微乳头型成分与ⅠA期肺腺癌患者预后关系的回顾性队列研究[J]. 中华外科杂志, 2022, 60(6): 587-592. doi: 10.3760/cma.j.cn112139-20220225-00084 [4] 陈佳菁, 林慧, 陈燕红, 等. 天冬氨酸β-羟化酶mRNA在乳腺癌中的表达及与临床病理、预后的关系分析[J]. 华南国防医学杂志, 2021, 35(5): 344-347. doi: 10.13730/j.issn.1009-2595.2021.05.006 [5] 狄海红, 冯未萍, 王凤姣. COX-2、CD44V6与卵巢癌恶性生物学指标的关系[J]. 实用癌症杂志, 2021, 36(2): 203-205, 209. doi: 10.3969/j.issn.1001-5930.2021.02.007 [6] 王丽. 中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2016, 37(7): 433-436. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZLZD201702002.htm [7] 罗楠, 钟萍, 张军, 等. 恩度联合同步放化疗治疗非小细胞肺癌疗效及对外周血CTC、VEGF和3年生存期的影响[J]. 西部医学, 2022, 34(1): 84-87, 93. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XIBU202201018.htm [8] 豆亚伟, 陈耀华, 田伟, 等. 癌胚抗原、甲状腺转录因子-1在评价表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗肺腺癌疗效和预后中的价值[J]. 癌症进展, 2022, 20(11): 1116-1120. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-AZJZ202211004.htm [9] 李婵, 李涛. 老年非小细胞肺癌患者预后影响因素分析[J]. 中华肿瘤防治杂志, 2020, 27(22): 1844-1849. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-QLZL202022013.htm [10] 张继宗, 胡亮, 韩建波, 等. 血清天冬氨酸-天冬酰胺β羟化酶表达与肝细胞癌术后患者预后的关系研究[J]. 中国全科医学, 2016, 19(35): 4350-4353. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-QKYX201635013.htm [11] 张中超, 郭德洋, 王耀伟. VGLL4、CD44v6蛋白在胃癌组织中的表达及其与术后生存的相关性[J]. 实用癌症杂志, 2021, 36(7): 1062-1066. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-SYAZ202107005.htm [12] 朱良炎, 温剑峰, 许国安, 等. ASPH和CD44V6在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J]. 南昌大学学报: 医学版, 2021, 61(2): 48-51, 93. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JXYB202102010.htm [13] BARBORO P, BENELLI R, TOSETTI F, et al. Aspartate β-hydroxylase targeting in castration-resistant prostate cancer modulates the NOTCH/HIF1α/GSK3β crosstalk[J]. Carcinogenesis, 2020, 41(9): 1246-1252.
[14] NAGASHIMA T, OSHIMA T, HIROSHIMA Y, et al. Clinical significance of tumour CD44v and MIST1 expression in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Anticancer Res, 2020, 40(11): 6407-6416.
[15] 何兰, 罗晶婧, 周芳亮, 等. 鼻咽癌干细胞的生物学行为特征及CD44对Ras信号通路的调控作用[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(2): 180-187. [16] 张春节, 张志远. 免疫组化法检测非小细胞肺癌组织中CD44v6、Ki-67的表达与患者临床病理特征及转移的关系[J]. 内蒙古师范大学学报: 自然科学汉文版, 2020, 49(1): 72-77. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-NMSB202001014.htm [17] 张曦, 雷光焰, 张新伟. Musashi2基因在肺鳞癌中的表达及其对Notch1信号通路介导的CD44v6(+)肺癌干细胞维持的研究[J]. 广西医科大学学报, 2021, 38(6): 1067-1076. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GXYD202106031.htm -
期刊类型引用(1)
1. 孙雪，胡静. 血清嗜酸性粒细胞趋化因子和Smad泛素调节因子1及分化抗原簇44变异体6水平与甲状腺癌患者病理特征及临床预后的相关性分析. 慢性病学杂志. 2025(01): 107-110 . 
百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数: 115
- HTML全文浏览量: 40
- PDF下载量: 6
- 被引次数: 1
苏公网安备 32100302010246号
